DEMELORA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Demelora 4,6 mg/24 ore cerotto transdermico

Demelora 9,5 mg/24 ore cerotto transdermico

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni cerotto transdermico rilascia 4,6 mg di rivastigmina in 24 ore. Ogni cerotto transdermico da

4,6 cm contiene 6,9 mg di rivastigmina.

Ogni cerotto transdermico rilascia 9,5 mg di rivastigmina in 24 ore. Ogni cerotto transdermico da 9,2 cm contiene 13,8 mg di rivastigmina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Cerotto transdermico.

Ogni cerotto transdermico è sottile, del tipo a matrice. Il lato esterno del film di copertura è di colore marrone chiaro.

Su ogni cerotto è stampata in arancione la scritta “RIV-TDS 4.6 mg/24 h”.

Su ogni cerotto è stampata in arancione la scritta “RIV-TDS 9.5 mg/24 h”.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer da lieve a moderatamente gra­ve.

4.2

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida. Come per ogni trattamento iniziato in pazienti con demenza, la terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se sono disponibili le persone che assistono abitualmente il paziente che somministrino e controllino regolarmente il trattamento.

Posologia

*Il dosaggio da 13,3 mg/24 ore non è disponibile per questo prodotto. Per le condizioni in cui deve essere usato tale dosaggio, si prega di fare riferimento a altri prodotti contenenti rivastigmina per i quali sono disponibili cerotti transdermici da 13,3 mg/24 h.

Dose iniziale

Si inizia il trattamento con 4,6 mg/24 ore.

Dose di mantenimento

Dopo un minimo di quattro settimane di trattamento se, a giudizio del medico, la dose di 4,6 mg/24 ore risulta ben tollerata, questa deve essere aumentata alla dose giornaliera efficace raccomandata di

9,5 mg/24 ore, che deve essere continuata fino a quando il paziente continua a dimostrare un beneficio terapeutico.

Aumento della dose

9,5 mg/24 ore è la dose giornaliera efficace raccomandata, che deve essere continuata fino a quando il paziente continua a dimostrare un beneficio terapeutico. Se ben tollerata e solo dopo un minimo di sei mesi di trattamento alla dose di 9,5 mg/24 ore, il medico può decidere di aumentare la dose a 13,3 mg/24 ore nei pazienti che hanno dimostrato un significativo deterioramento cognitivo (es. peggioramento alla MMSE) e/o un declino funzionale (in base al giudizio del medico) durante il trattamento con la dose giornaliera efficace raccomandata di 9,5 mg/24 ore (vedere paragrafo 5.1).

Il beneficio clinico di rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente. Si deve anche prendere in considerazione l’interruzione del trattamento qualora non sia più evidente un effetto terapeutico alla dose ottimale.

Se si osservano reazioni avverse gastrointestinali, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino a quando queste reazioni avverse si risolvono. Il trattamento con i cerotti transdermici può essere ripreso alla stessa dose se non è stato sospeso per più di tre giorni. In caso contrario, il trattamento deve essere iniziato di nuovo con 4,6 mg/24 ore.

Passaggio dalle capsule o dalla soluzione orale ai cerotti transdermici

Sulla base dei dati di esposizione comparativa tra rivastigmina orale e transdermica (vedere paragrafo 5.2), i pazienti trattati con rivastigmina capsule o soluzione orale possono passare a Demelora cerotti transdermici nel seguente modo:

Dopo il passaggio ai cerotti transdermici da 4,6 mg/24 ore, se questi risultano ben tollerati dopo un minimo di quattro settimane di trattamento, la dose di 4,6 mg/24 ore può essere aumentata a 9,5 mg/24 ore, che è la dose efficace raccomandata.

Si raccomanda di applicare il primo cerotto transdermico il giorno successivo alla somministrazione dell’ultima dose per via orale.

Popolazioni speciali

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Modo di somministrazione

I cerotti transdermici devono essere applicati una volta al giorno su una parte pulita, asciutta, priva di peli, intatta e sana della cute della schiena (parte superiore o inferiore), della parte superiore del braccio o del torace, in una posizione in cui non sfreghi contro abiti stretti. Non si raccomanda l’applicazione del cerotto transdermico alla coscia o all’addome a causa della ridotta biodisponibilità della rivastigmina osservata quando il cerotto transdermico è applicato a queste aree del corpo.

Il cerotto transdermico non deve essere applicato su cute arrossata, irritata o con ferite. Per minimizzare i rischi potenziali di irritazione cutanea, per 14 giorni deve essere evitata la riapplicazione nello stesso punto.

Rimuovere ogni giorno il cerotto del giorno precedente prima di applicarne uno nuovo (vedere paragrafo 4.9). Sostituire il cerotto con uno nuovo ogni 24 ore. Applicare un solo cerotto alla volta (vedere paragrafo 4.9). Premere con decisione il cerotto per almeno 30 secondi con il palmo della mano fino a quando i margini aderiscono bene. Se il cerotto si stacca, applicare un nuovo cerotto per il resto del giorno, poi sostituirlo alla stessa ora. Il cerotto può essere usato nella vita quotidiana, compreso durante il bagno e quando fa caldo. Non esporre il cerotto a fonti di calore esterno (es. forte luce solare, sauna, solarium) per lunghi periodi di tempo. Il cerotto transdermico non deve essere tagliato a pezzi.

4.3 controindicazioni

L’uso di questo medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Precedenti episodi di reazioni al sito di applicazione verificatisi con rivastigmina cerotto, riconducibili a dermatite allergica da contatto (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L'incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta con le dosi più alte, in particolare quando il dosaggio viene variato. Se si interrompe il trattamento per più di tre giorni, si deve riprendere la terapia con 4,6 mg/24 ore.

Errori di utilizzo e di dosaggio del medicinale che hanno determinato sovradosaggio

In seguito ad errori di utilizzo e di dosaggio del medicinale, con rivastigmina cerotto transdermico si sono verificate gravi reazioni avverse; in alcuni casi è stata necessaria l’ospedalizzazione e in rari casi il paziente è deceduto (vedere paragrafo 4.9). Nella maggior parte dei casi in cui si sono verificati errori di utilizzo e di dosaggio, il vecchio cerotto non è stato rimosso quando è stato applicato quello nuovo, oppure sono stati utilizzati più cerotti contemporaneamente. Ai pazienti e alle persone che assistono abitualmente il paziente devono essere date importanti istruzioni per la somministrazione di rivastigmina cerotto transdermico (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi gastrointestinali

Disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea sono dose-dipendenti e si possono verificare all’inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni avverse si verificano più frequentemente nelle donne. I pazienti che mostrano segni o sintomi di disidratazione in seguito a vomito o diarrea prolungati possono essere trattati con fluidi endovena e

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con la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento, se riconosciuti e trattati tempestivamente. La disidratazione può essere associata ad eventi seri.

Perdita di peso

I pazienti con malattia di Alzheimer possono perdere peso con l’assunzione di inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa. Durante la terapia con rivastigmina cerotti transdermici il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.

Bradicardia

Rivastigmina può causare bradicardia che rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza di torsione di punta, principalmente in pazienti con fattori di rischio. Si raccomanda cautela in pazienti a maggior rischio di sviluppare torsione di punta; per esempio quelli con insufficienza cardiaca scompensata, recente infarto del miocardio, bradiaritmia, predisposizione all’ipokaliemia o all’ipomagne­siemia, o che assumono in concomitanza medicinali noti per indurre prolungamento del QT e/o torsione di punta (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Altre reazioni avverse

Si deve prestare attenzione alla prescrizione di Demelora cerotti transdermici:

Reazioni cutanee al sito di applicazione

Con i cerotti transdermici di rivastigmina si possono verificare reazioni cutanee al sito di applicazione, solitamente di intensità da lieve a moderata. I pazienti e le persone che assistono abitualmente il paziente devono essere istruiti in merito.

Queste reazioni non sono necessariamente un segnale di sensibilizzazione. Tuttavia l’uso di cerotti transdermici di rivastigmina può portare allo sviluppo di dermatite allergica da contatto.

Si deve sospettare una dermatite allergica da contatto se le reazioni al sito di applicazione si estendono oltre la zona in cui è stato applicato il cerotto, se c’è evidenza di una reazione locale più intensa (per esempio eritema in aumento, edema, papule, vescicole) e se i sintomi non migliorano significativamente nelle 48 ore successive alla rimozione del cerotto. In questi casi il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti in cui si verificano reazioni al sito di applicazione riconducibili a dermatite allergica da contatto dovuta ai cerotti transdermici di rivastigmina e che richiedono ancora il trattamento con rivastigmina devono passare alla somministrazione orale di rivastigmina solo dopo aver verificato la negatività al test allergologico e sotto stretto controllo medico. E’ possibile che alcuni pazienti sensibilizzati a rivastigmina in seguito all’esposizione ai cerotti transdermici di rivastigmina non siano in grado di assumerla in alcuna forma.

Dopo la commercializzazione sono stati segnalate dermatiti allergiche (disseminate) indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, transdermica) di rivastigmina. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

Altre avvertenze e precauzioni

La rivastigmina può peggiorare o indurre sintomi extrapiramidali.

Evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato Demelora cerotti transdermici (vedere paragrafo 5.3). Dopo aver rimosso il cerotto, lavare le mani con acqua e sapone. In caso di contatto con gli occhi o se gli occhi si arrossano dopo aver maneggiato il cerotto, sciacquare immediatamente con abbondante acqua e consultare un medico se i sintomi non regrediscono.

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Popolazioni particolari

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con cerotti transdermici di rivastigmina.

Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l’anestesia. Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici. Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Per i suoi effetti farmacodinamici e possibili effetti additivi, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche; essa può interferire con l’attività di medicinali anticolinergici (ad esempio ossibutinina, tolterodina).

Effetti additivi che conducono a bradicardia (che può portare a una sincope) sono stati riportati con l’uso combinato di diversi beta-bloccanti (incluso l’atenololo) e rivastigmina. Si ritiene che i betabloccanti cardiovascolari siano associati ad un rischio maggiore, ma sono state raccolte anche segnalazioni in pazienti che utilizzano altri beta-bloccanti. Pertanto, è necessario esercitare cautela quando rivastigmina è associata a beta-bloccanti e ad altri agenti bradicardici (ad esempio agenti anti-aritmici di classe III, calcioantagonisti, glicosidi digitalici, pilocarpina).

Poiché la bradicardia costituisce un fattore di rischio nella comparsa di torsioni di punta, l’associazione di rivastigmina con medicinali che inducono torsioni di punta come gli antipsicotici ad esempio fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamidi (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, aloperidolo, droperidolo, cisapride, citalopram, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, metadone, pentamidina e moxifloxacina deve essere attentamente osservata e può essere anche richiesto il monitoraggio clinico (ECG).

In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina somministrata per via orale e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina. L’aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione per via orale di rivastigmina. Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina per via orale non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.

La somministrazione contemporanea di rivastigmina e di medicinali comunemente prescritti, quali antiacidi, antiemetici, antidiabetici, antipertensivi ad azione centrale, calcioantagonisti, agenti inotropi, antianginosi, antiinfiammatori non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine ed antistaminici, non è stata associata ad un’alterazione della cinetica della rivastigmina o ad un aumentato rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri medicinali, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalle butirrilcolines­terasi.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Negli animali in gravidanza, la rivastigmina e/o i metaboliti attraversavano la placenta. Non è noto se questo si verifichi nell’uomo. Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione in gravidanza. In studi peri/postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione. Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte. Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi di rivastigmina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva in ratti (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti di rivastigmina sulla fertilità nell’uomo non sono noti.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere la capacità di usare macchinari. Inoltre la rivastigmina può indurre sincope o delirio. Di conseguenza, rivastigmina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto, nei pazienti con demenza trattati con rivastigmina, la capacità di continuare a guidare o utilizzare macchinari complessi deve essere regolarmente valutata dal medico curante.

4.8

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni cutanee al sito di applicazione (eritema al sito di applicazione generalmente di intensità da lieve a moderata) sono le reazioni avverse più frequentemente osservate con cerotto transdermico di rivastigmina. Seguono le reazioni avverse gastrointestinali compresi nausea e vomito.

Le reazioni avverse in Tabella 1 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per classe di frequenza. Le classi di frequenza sono definite utilizzando i seguenti parametri convenzionali: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1.000), molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La Tabella 1 mostra le reazioni avverse riportate in 1670 pazienti con demenza di Alzheimer trattati con cerotti transdermici di rivastigmina in studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati vs.

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* In uno studio controllato della durata di 24 settimane condotto su pazienti Giapponesi, eritema al sito di applicazione, edema al sito di applicazione e prurito al sito di applicazione sono stati riportati come “molto comune”.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Quando, nello studio controllato vs. placebo sopra menzionato, sono state usate dosi superiori a 13,3 mg/24 ore, si sono osservati insonnia ed insufficienza cardiaca più frequentemente che con 13,3 mg/24 ore o placebo, suggerendo una relazione dose-effetto. Comunque, con i cerotti transdermici di rivastigmina da 13,3 mg/24 ore cerotti transdermici questi eventi non si sono verificati ad una frequenza superiore rispetto al placebo.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate solo con capsule e soluzione orale di rivastigmina e non negli studi clinici con cerotti transdermici di rivastigmina: malessere, confusione, aumento della sudorazione (comune); ulcere duodenali, angina pectoris (raro); emorragia gastrointestinale (molto raro); alcuni casi di vomito grave sono stati associati a rottura esofagea (frequenza non nota).

Irritazione cutanea

In studi clinici controllati in doppio cieco, le reazioni al sito di applicazione sono state principalmente di gravità da lieve a moderata. L’incidenza di reazioni cutanee al sito di applicazione che conducono a discontinuità è stata ≤ 2,3 % nei pazienti trattati con cerotti transdermici di rivastigmina. L’incidenza di reazioni cutanee al sito di applicazione che conducono a discontinuità è stata più elevata nella popolazione Asiatica con il 4,9% e l’8,4% nella popolazione Cinese e Giapponese rispettivamente. In uno studio clinico doppio cieco, controllato vs. placebo, della durata di 24 settimane, ad ogni visita sono state misurate le reazioni cutanee usando una scala di valutazione di irritazione cutanea. Quando osservata in pazienti trattati con cerotti transdermici di rivastigmina, l’irritazione cutanea è stata principalmente di gravità debole o lieve. E’ stata classificata come grave nel 2,2% dei pazienti in questi studi e nel 3,7% dei pazienti trattati con cerotti transdermici di rivastigmina in uno studio Giapponese.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

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4.9 sovradosaggio

Sintomi

La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale con rivastigmina per via orale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina nelle 24 ore successive al sovradosaggio.

E’ stata riportata tossicità colinergica con sintomi muscarinici che si manifestano con avvelenamenti moderati come miosi, arrossamento, disturbi digestivi che includono dolore addominale, nausea, vomito e diarrea, bradicardia, broncospasmo e aumentate secrezioni bronchiali, iperidrosi, minzione e/o defecazione involontarie, lacrimazione ipotensione e ipersecrezione salivare.

Nei casi più gravi possono svilupparsi effetti nicotinici come debolezza muscolare, fascicolazioni, convulsioni e arresto respiratorio con possibile esito fatale.

Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di capogiro, tremore, mal di testa, sonnolenza, stato confusionale, ipertensione, allucinazioni e malessere. Dopo la commercializzazione e raramente in studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio con cerotto transdermico di rivastigmina in seguito ad errori di utilizzo/dosaggio (applicazione di più cerotti contemporanea­mente).

Gestione

Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 3,4 ore e la durata dell’inibizione dell’acetilco­linesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di togliere immediatamente tutti i cerotti transdermici di Demelora e di non applicarne altri nelle successive 24 ore. Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l’uso di antiemetici. In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico.

Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina. Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg per via endovenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica. È sconsigliato l’uso di scopolamina come antidoto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, anticolinesterasici Codice ATC: N06DA03

La rivastigmina è un inibitore dell’acetil- e butirrilcolines­terasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l’inattivazione dell’acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri. La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer.

La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. Nei giovani volontari sani, una dose orale di 3 mg riduce l’attività dell’acetilco­linesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione. L’attività dell’enzima ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell’effetto inibitorio massimo. Nei pazienti con malattia di Alzheimer, l’inibizione dell’AChE nel liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina somministrata per via orale è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrati due volte al giorno, corrispondenti alla massima dose testata. In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina per via orale l’inibizione dell’attività della butirrilcolines­terasi nel liquido cerebrospinale è risultata simile all’inibizione dell’attività dell’AChE.

L’efficacia di rivastigmina cerotti transdermici nei pazienti con demenza di Alzheimer è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane controllato vs. placebo, nella sua fase di estensione in aperto e in uno studio comparativo in doppio cieco della durata di 48 settimane. Studio controllato vs. placebo della durata di 24 settimane

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I pazienti coinvolti nello studio controllato vs. placebo avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 20. L’efficacia è stata valutata mediante l’uso di strumenti di valutazione indipendenti e dominio-specifici, utilizzati ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento di 24 settimane. Questi strumenti sono la ADAS-Cog (Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale, una valutazione della capacità cognitiva), la valutazione generale ADCS-CGIC (Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, una scala di valutazione globale del paziente da parte del medico, comprensiva anche di quanto riferito dalla persona che assiste abitualmente il paziente), e la ADCS-ADL (Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Activities of Daily Living, una valutazione effettuata dalla persona che assiste abitualmente il paziente delle normali attività quotidiane quali l’igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di eseguire faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell’ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro). I risultati delle 24 settimane per i tre strumenti di valutazione sono riassunti nella Tabella 2

Tabella 2

* p≤0,05 verso placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

1 In base all’ANCOVA con il trattamento e il Paese come fattori e la valutazione basale come covariata. Un cambiamento negativo dell’ADAS-Cog indica miglioramento. Un cambiamento positivo dell’ADCS-ADL indica miglioramento.

2 In base al test CMH (test di van Elteren) suddiviso per Paese. Un punteggio ADCS-CGIC <4 indica miglioramento.

I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa ricavati dallo studio controllato vs. placebo della durata di 24 settimane sono indicati nella Tabella 3. Un miglioramento clinicamente

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significativo era stato definito a priori come un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, nessun peggioramento della ADCS-CGIC e nessun peggioramento della ADCS-ADL.

Come suggerito da modelli a compartimenti, i cerotti transdermici da 9,5 mg/24 ore hanno mostrato un’esposizione simile a quella fornita da una dose orale di 12 mg/die.

Studio controllato vs. farmaco attivo della durata di 48 settimane

I pazienti coinvolti nello studio controllato vs. farmaco attivo avevano al basale un punteggio iniziale al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24. Lo studio è stato disegnato per confrontare l’efficacia del cerotto transdermico da 13,3 mg/24 ore con il cerotto transdermico da 9,5 mg/24 ore durante la fase in doppio cieco di 48 settimane in pazienti con malattia di Alzheimer che hanno dimostrato un declino funzionale e cognitivo dopo una fase iniziale di 24–48 settimane di trattamento in aperto alla dose di mantenimento di 9,5 mg/24 ore cerotto transdermico. Il declino funzionale è stato valutato dallo sperimentatore e il declino cognitivo è stato definito come diminuzione del punteggio al MMSE di più di 2 punti rispetto alla visita precedente o come diminuzione di più di 3 punti rispetto la basale. L’efficacia è stata valutata mediante l’uso della ADAS-Cog (Alzheimer’s Di­sease Assessment Scale – Cognitive subscale, una valutazione della capacità cognitiva) e della ADCS-IADL (Alzheimer’s Di­sease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) che valutano le attività strumentali che comprendono: la gestione del denaro, la preparazione dei pasti, la capacità di fare acquisti, di orientarsi nell’ambiente circostante e di essere lasciato solo. I risultati delle 48 settimane per i due strumenti di valutazione sono riassunti nella Tabella 4.

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ne

IC – intervallo di confidenza.

DLSM – difference in least square means.

LOCF – Last Observation Carried Forward.

Punteggi ADAS-cog: Una differenza negativa nella DLSM indica un miglioramento maggiore per rivastigmina 15 cm2 rispetto a rivastigmina 10 cm2.

Punteggi ADCS-IADL: Una differenza positiva nella DLSM indica un miglioramento maggiore per rivastigmina 15 cm2 rispetto a rivastigmina 10 cm2.

N è il numero dei pazienti con una valutazione al basale (ultima valutazione nella fase iniziale in aperto) e con almeno una valutazione successiva al basale(per LOCF).

I valori di DLSM, 95% IC, e p si basano sul modello ANCOVA (analisi della covarianza) aggiustato per il paese e il punteggio basale dell’ADAS-cog.

* p<0,05

Fonte: Studio D2340-Tabella 11–6 e Tabella 11–7

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivastigmina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della demenza di Alzheimer (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento della rivastigmina rilasciata dai cerotti transdermici di rivastigmina è lento. Dopo la prima applicazione, si osservano concentrazioni plasmatiche rilevabili dopo un arco di tempo di 0,5–1 ora. Dopo 10–16 ore si raggiunge la Cmax. Dopo il picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono lentamente per il rimanente periodo di applicazione di 24 ore. Con applicazioni multiple (come avviene allo steady state ), dopo che il precedente cerotto transdermico è stato sostituito da uno nuovo, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono dapprima lentamente per circa 40 minuti in media, fino a quando l’assorbimento dal cerotto transdermico appena applicato diventa più veloce dell’eliminazione ed i livelli plasmatici iniziano nuovamente ad aumentare fino a raggiungere un nuovo picco all’8 a ora circa. Allo steady state , i livelli di valle sono il 50% circa dei livelli di picco, contrariamente a quanto avviene con la somministrazione orale, a seguito della quale le concentrazioni scendono praticamente a zero nell’intervallo tra le dosi. Sebbene in modo meno pronunciato che con la formulazione orale, l’esposizione alla rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta in maniera sovraproporzionale (di un fattore di 2,6 e 4,9) passando da 4,6 mg/24 ore a 9,5 mg/24 ore e a 13,3 mg/24 ore rispettivamente. L’indice di fluttuazione (IF), una misura della differenza relativa tra le concentrazioni al picco e a valle ((Cmax- Cmin)/Cavg), è risultata di 0,58 per i cerotti transdermici di rivastigmina 4,6 mg/24 ore, 0,77 per transdermico di rivastigmina da 9,5 mg/24 ore e 0,72 per transdermico di rivastigmina da 13,3 mg/24 ore, dimostrando così una fluttuazione molto minore tra le concentrazioni al picco e a valle rispetto a quella ottenuta con la formulazione orale (IF = 3,96 (6 mg/die) e 4,15 (12 mg/die)).

La dose di rivastigmina rilasciata dai cerotti transdermici nelle 24 ore (mg/24 ore) non può essere direttamente equiparata alla quantità (mg) di rivastigmina contenuta in una capsula per quanto riguarda le concentrazioni plasmatiche prodotte nelle 24 ore.

La variabilità tra soggetti per i parametri farmacocinetici della rivastigmina in dose singola (normalizzata per dose/kg di peso corporeo) è risultata del 43% (Cmax) e del 49% (AUC0–24h) in seguito alla somministrazione transdermica, in confronto rispettivamente al 74% e al 103% della forma orale. La variabilità tra-pazienti in uno studio allo steady-state nella demenza di Alzheimer è stata al massimo del 45% (Cmax) e del 43% (AUC0–24h) in seguito all’applicazione del cerotto transdermico, e del 71% e 73%, rispettivamente in seguito a somministrazi­one orale.

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Nei pazienti con malattia di Alzheimer è stata osservata una relazione tra l’esposizione al principio attivo allo steady state (rivastigmina e metabolita NAP226–90) ed il peso corporeo. Le concentrazioni di rivastigmina allo steady state in un paziente con peso corporeo di 35 kg sarebbero circa doppie se confrontate con quelle di un paziente con peso corporeo di 65 kg, mentre per un paziente con peso corporeo di 100 kg le concentrazioni sarebbero pressappoco dimezzate. L’effetto del peso corporeo sull’esposizione al principio attivo suggerisce, nella fase di titolazione, una speciale attenzione per i pazienti con peso corporeo molto basso (vedere paragrafo 4.4).

L’esposizione (AUC∞) alla rivastigmina (e al metabolita NAP266–90) è risultata superiore quando il cerotto transdermico veniva applicato alla parte superiore della schiena, del torace o del braccio e del 20–30% circa inferiore quando veniva applicato all’addome o alla coscia.

Nei pazienti con malattia di Alzheimer non è stato osservato un rilevante accumulo di rivastigmina o del metabolita NAP266–90 nel plasma, ad eccezione del fatto che i livelli plasmatici del secondo giorno di trattamento con i cerotti transdermici sono risultati superiori a quelli del primo.

Distribuzione

La rivastigmina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (circa il 40%). Essa attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.

Biotrasformazione

La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso con un’apparente emivita di eliminazione plasmatica di circa 3,4 ore dopo la rimozione del cerotto transdermico. L’eliminazione è risultata limitata dalla velocità di assorbimento (cinetica flip-flop), fatto che spiega un t½ più lungo (3,4 ore) in seguito alla somministrazione per via transdermica rispetto a quella orale o intravenosa (da 1,4 a 1,7 ore). Il metabolismo porta al metabolita NAP226–90, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi. In vitro , questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell’acetilco­linesterasi (<10%).

In base agli studi in vitro , non è prevista interazione farmacocinetica con medicinali metabolizzati dai seguenti isoenzimi del citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, o CYP2B6. In base agli studi sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina. Dopo somministrazione endovenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione endovenosa di 2,7 mg, coerentemente alla farmacocinetica non lineare, sovraproporzionale della rivastigmina, causata dalla saturazione della sua eliminazione.

Il rapporto delle AUC∞ metabolita-farmaco è risultato circa 0,7 dopo somministrazione del cerotto transdermico, rispetto a 3,5 dopo somministrazione orale, rivelando che la quota di metabolizzazione è molto minore in seguito a somministrazione transdermica, rispetto a quella orale. In seguito all’applicazione di un cerotto transdermico si forma meno NAP226–90, probabilmente a causa della mancanza di metabolismo presistemico (primo passaggio epatico), contrariamente a quanto avviene con la somministrazi­one orale.

Eliminazione

Tracce di rivastigmina immodificata sono state rilevate nell’urina; l’escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione dopo somministrazione transdermica. Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l’eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore. Meno dell’1% della dose somministrata viene escreto con le feci.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l’uso di nicotina incrementa la clearance orale di rivastigmina del 23% in pazienti con malattia di Alzheimer (n=75 fumatori e 549 non fumatori) a seguito di dosi orali di capsule di rivastigmina fino ad un massimo di 12 mg/die.

Persone anziane

L’età non influenza l’esposizione alla rivastigmina nei pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina cerotti transdermici.

Compromissione della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi con rivastigmina cerotti transdermici in soggetti con compromissione della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax della rivastigmina sono risultati del 60% circa più elevati e i valori di AUC più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

A seguito di una singola dose orale di 3 mg o 6 mg, la clearance media orale di rivastigmina è stata approssimativamente del 46–63% inferiore in pazienti con una compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (n=10, punteggio Child-Pugh 5–12, biopsia-provata) rispetto a soggetti sani (n=10).

Compromissione della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi con cerotti transdermici di rivastigmina in soggetti con compromissione della funzionalità renale. In base all’analisi di popolazione, la clearance della creatininia non ha mostrato un chiaro effetto sulle concentrazioni allo stato stazionario di rivastigmina o dei suoi metaboliti. Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute per via orale e topica condotti su ratti, topi, conigli, cani e cavie hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’eccessiva azione farmacologica. Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio. A causa della sensibilità dei modelli animali usati, la somministrazione orale e topica negli studi sugli animali è stata limitata.

La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo , ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani ad una dose superiore di 104 volte la dose prevista per la somministrazione in clinica. Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo. Anche il principale metabolita NAP226–90 non ha mostrato un potenziale genotossico.

Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi per via orale e topica nei topi e negli studi per via orale nei ratti alla dose massima tollerata. L’esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti è stata approssimativamente equivalente all’esposizione nell’uomo con le massime dosi di capsule e cerotti transdermici di rivastigmina.

Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte. Studi per via orale in femmine di ratto e coniglio gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina. Negli studi orali con ratti maschi e femmine, non sono stati osservati effetti avversi di rivastigmina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva né della generazione dei genitori né dei figli dei genitori. Non sono stati eseguiti specifici studi dermatologici in animali gravidi.

I cerotti transdermici di rivastigmina non sono risultati fototossici e sono considerati essere non-radiosensibiliz­zanti. In alcuni altri studi di tossicità dermica è stato osservato un lieve effetto irritante sulla cute degli animali da laboratorio, compresi i controlli. Ciò può indicare una potenziale induzione di lieve eritema nei pazienti, causata dai cerotti transdermici di rivastigmina. In uno studio sul coniglio è stata identificata una potenziale lieve irritazione oculare/mucosale di rivastigmina. Pertanto, il paziente/assistente deve evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato il cerotto (vedere paragrafo 4.4).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Matrice:

– poli [(2-etilesil)acrilato, vinilacetato]

– poliisobutene a intermedio peso molecolare

– poliisobutene ad alto peso molecolare

– silice anidra colloidale

– paraffina liquida leggera

Lamina di copertura:

– film di poliestere rivestito da polietilene/resina termoplastica/a­lluminio

Lamina di rilascio:

– film di poliestere, rivestito da fluoropolimero.

Inchiostro di stampa arancione

6.2 incompatibilità

Per prevenire interferenze con le proprietà adesive del cerotto transdermico, non applicare creme, lozioni o polveri sull’area cutanea dove sarà applicato il medicinale.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Tenere il cerotto transdermico nella bustina fino al momento dell’utilizzo.

6.5

Ogni bustina a prova di bambino è costituita da un materiale multilaminato composto da carta/polietilene tereftalato/a­lluminio/poli­acrilonitrile. Una bustina contiene un cerotto transdermico.

Ogni cerotto transdermico è coperto da una pellicola protettiva in polietilene tereftalato siliconizzato.

Sono disponibili confezioni contenenti 7, 30 o 42 bustine e confezioni multiple contenenti 60, 84 o 90 bustine.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Dopo essere stati usati, i cerotti transdermici devono essere piegati a metà con le parti adesive all’interno, messi nella bustina originale ed eliminati in modo sicuro e fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Tutti i cerotti transdermici usati o inutilizzati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente o riportati in farmacia.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Neuraxpharm Italy S.p.A.

Via Piceno Aprutina, 47

63100 – Ascoli Piceno (AP)

Italia

8. NUMERO DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

4,6 mg/24h cerotto transdermico – 7 cerotti – AIC n. 041261013

4,6 mg/24h cerotto transdermico – 30 cerotti – AIC n. 041261025

4,6 mg/24h cerotto transdermico – 42 cerotti – AIC n. 041261090

4,6 mg/24h cerotto transdermico – 60 cerotti – AIC n. 041261037

4,6 mg/24h cerotto transdermico – 84 cerotti – AIC n. 041261102

4,6 mg/24h cerotto transdermico – 90 cerotti – AIC n. 041261049

9,5 mg/24h cerotto transdermico – 7 cerotti – AIC n. 041261052

9,5 mg/24h cerotto transdermico – 30 cerotti – AIC n. 041261064

9,5 mg/24h cerotto transdermico – 42 cerotti – AIC n. 041261114

9,5 mg/24h cerotto transdermico – 60 cerotti – AIC n. 041261076

15

9,5 mg/24h cerotto transdermico – 84 cerotti – AIC n. 041261126

9,5 mg/24h cerotto transdermico – 90 cerotti – AIC n. 041261088

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

30 ottobre 2013