DELAPRIDE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.1

Trattamento dell’ipertensione essenziale. Delapride è indicato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dal Delapril o dall’Indapamide da soli.

4.2

È raccomandato un progressivo aggiustamento individuale della dose con i componenti. Se clinicamente appropriato, si può prendere in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia a DELAPRIDE.

La posologia usuale è di una compressa di DELAPRIDE 30 mg + 1,25 mg al giorno da somministrarsi preferibilmente al mattino; poiché l’assorbimento dei componenti non è influenzato dal cibo, l’associazione fissa può essere assunta prima, durante e dopo i pasti.

La maggioranza dei pazienti con ipertensione arteriosa da lieve a moderata ottiene un adeguato controllo pressorio con tale posologia.

Qualora dopo 2–4 settimane l'effetto antiipertensivo fosse insufficiente, è consigliabile incrementare la posologia somministrando una compressa di DELAPRIDE 30 mg + 2,5 mg al giorno.

Una compressa di DELAPRIDE 30 mg + 2,5 mg può essere indicata anche all'inizio della terapia nei pazienti con ipertensione moderata (PAD >105 mmHg).

Una volta stabilizzati i valori pressori, un soddisfacente controllo pressorio può essere mantenuto con la posologia standard.

In pazienti con ipertensione „borderline“ (PAD=90–95 mmHg), può essere proposta l'assunzione di mezza compressa di DELAPRIDE 30 mg + 2,5 mg.

In pazienti già in trattamento con diuretici, è importante sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare DELAPRIDE.

Insufficienza renale: poichè in presenza di insufficienza renale si verifica ridotta escrezione di delapril, sono necessari aggiustamenti

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posologici nei pazienti con livelli serici di creatinina > 3 mg/dl; si consiglia di raggiungere il dosaggio appropriato partendo da dosi adeguatamente ridotte, ad es. mezza compressa di DELAPRIDE 30 mg + 2,5 mg.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, in considerazione della fisiologica compromissione della funzionalità renale, è consigliabile non superare la posologia standard di 1 compressa di DELAPRIDE 30 mg + 1,25 mg.

4.3

Ipersensibilità al delapril, all’indapamide, ad altri ACE-inibitori, ad altri derivati sulfamidici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave insufficienza epatica e renale, anuria, encefalopatia epatica. Stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi unilaterale dell’arteria renale in pazienti con rene singolo. Accidenti cerebro-vascolari recenti. Feocromocitoma e sindrome di Conn. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Precedenti di edema angioneurotico associato a trattamento con ACE-inibitori. Angioedema ereditario/idiopatico. Ipokaliemia e iposodiemia refrattaria. L'uso concomitante di DELAPRIDE con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Cilazapril non devoe essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubi-tril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4

4.5

Associazioni sconsigliate

– Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: il trattamento con delapril può ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici.

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con Cilazapril si può sviluppare iperkaliemia.

I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare Cilazapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di cilazapril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Ciclosporina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Associazioni che richiedono precauzioni d’uso

– Diuretici: nei pazienti in trattamento con diuretici e specialmente in quelli con deplezione salina e/o ipovolemia, si può verificare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con ACE-inibitori. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con la sospensione della terapia diuretica, aumentando l’assunzione di liquidi o di sali ed iniziando la terapia a dosi più basse di ACE-inibitore. Effettuare gli ulteriori aumenti posologici con cautela.

– Litio: nei pazienti in trattamento contemporaneo con ACE-inibitori e litio sono stati descritti aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di litio

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controllati frequentemente. La contemporanea somministrazione di un diuretico può accrescere la tossicità del litio.

– Anestetici: gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.

– Narcotici/Antipsicotici: si può verificare una ipotensione ortostatica

– Agenti antiipertensivi: l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori può essere incrementato.

– Allopurinolo, citostatici o farmaci immuno soppressivi, corticosteroidi sistemici o procainamide: si può avere un aumento del rischio di leucopenia nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.

Associazioni da tenere in considerazione

- Co-somministrazione con FANS : quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.

– L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.

– Antiacidi: riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.

– Simpaticomimetici: possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Occorre effettuare attenti controlli per verificare che siano ottenuti gli effetti desiderati.

– Alcool: potenzia l’effetto ipotensivo.

La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.

ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren : I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema : l’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

- Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

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INDAPAMIDE

Associazioni sconsigliate

– Litio: In corso di terapia diuretica, come con una dieta iposodica, si riscontra un aumento del litio plasmatico. Se l’uso di diuretici si rende comunque necessario, è richiesto un attento monitoraggio del litio del plasma ed un adattamento della dose.

Associazioni che richiedono precauzioni d’uso

– Farmaci che causano “torsioni di punta”: antiaritmici del gruppo Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici del gruppo III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide); antipsicotici: fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levopromazina, tioridazina, trifluoperazina); benzamidi (amisulpride, sulpride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (dropelidolo, aloperidolo); altri: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina i.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina i.v.: aumento del rischio di aritmia ventricolare, in particolare “torsioni di punta” (l’ipokaliemia è un fattore predisponente).

È richiesto il controllo della kaliemia ed una eventuale ipokaliemia richiede la correzione della stessa prima di introdurre la terapia concomitante. Occorre monitorare segni e sintomi, ECG ed elettroliti plasmatici. In presenza di ipokaliemia non impiegare farmaci che presentino il rischio di provocare “torsioni di punta”.

– FANS sistemici (incluso COX-2 inibitori), salicilati ad alte dosi (> 3g/die): è possibile la riduzione dell’effetto antiipertensivo dell’indapamide. Esiste il rischio di insufficienza renale acuta nel paziente disidratato (diminuzione della filtrazione glomerulare). Si raccomanda pertanto di idratare il paziente e di controllare la funzionalità renale all’inizio della terapia.

– Inibitori dell’enzima di conversione (ACE-inibitori) – Esiste rischio di improvvisa ipotensione e/o di insufficienza renale acuta quando il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di una preesistente deplezione di sodio (in particolare nei soggetti con stenosi dell’arteria renale). Nell’ipertensione arteriosa, quando un precedente trattamento diuretico può aver causato una deplezione di sodio è necessario:

– o interrompere il diuretico 3 giorni prima dell’inizio della terapia con l’ACE-inibitore e se necessario reintrodurre un diuretico ipokaliemizzante

– o somministrare dosi iniziali ridotte di ACE-inibitore aumentandole soltanto gradualmente.

Nell’insufficienza cardiaca congestizia, iniziare con una dose di ACE-inibitore molto bassa, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico ipokaliemizzante associato.

In tutti i casi, monitorare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore.

– Metformina: in presenza di insufficienza renale funzionale correlata ai diuretici e più particolarmente ai diuretici dell’ansa, esiste un aumentato rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina.

Non usare metformina quando la creatinina plasmatica oltrepassa 15 mg/litro (135 micromoli/litro) nell’uomo e 12 mg/litro (110 micromoli/litro) nella donna.

– Mezzi di contrasto iodati: in presenza di disidratazione provocata da diuretici, vi è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in

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particolare quando vengono usate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.

Reidratare il paziente prima della somministrazione del composto iodato.

– Antidepressivi tipo imipramina (triciclici), neurolettici: questo tipo di associazione può causare un effetto antiipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

– Sali di calcio: rischio di ipercalcemia da ridotta eliminazione urinaria di calcio.

– Ciclosporina – Tacrolimus: questo tipo di associazione determina rischio di aumentata creatininemia senza alcuna modificazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in assenza di deplezione idrosodica.

– Corticosteroidi, tetracosactide (sistemici): diminuito effetto antiipertensivo (ritenzione idrosodica dovuta ai corticosteroidi).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

- Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

4.6

Gravidanza

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

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I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di DELAPRIDE durante l’allattamento, DELAPRIDE non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

4.7

Nella guida di autoveicoli e nell’uso di macchinari è da tenere presente che possono verificarsi occasionalmente vertigini o stanchezza o altre reazioni alla riduzione della pressione arteriosa, che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8

4.9

Sintomi di sovradosaggio da ACE-inibitore sono grave ipotensione, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici ed insufficienza renale. Sovradosaggi di indapamide fino a 40 mg non hanno mostrato tossicità.

I segni dell’intossicazione acuta da indapamide si manifestano soprattutto con turbe idroelettrolitiche (iponatremia, ipokaliemia). Manifestazioni cliniche includono nausea, vomito, ipotensione, crampi, capogiri, sonnolenza, stati confusionali, poliuria od oliguria fino ad una possibile anuria (per ipovolemia).

In caso di assunzione di una dose eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione, preferibilmente in un reparto di terapia intensiva. Elettroliti e creatinina devono essere monitorati frequentemente. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e gravità dei sintomi. Squilibri elettrolitici richiedono correzione appropriata. Contromisure per prevenire l’assorbimento (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato) devono essere poste entro 30 minuti dall’introduzione e si deve accelerare l’eliminazione se l’ingestione è recente. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione antideclive e deve essere somministrata rapidamente soluzione fisiologica salina. Eventualmente occorre prendere in considerazione il trattamento con angiotensina II. Bradicardia o eccessive reazioni vagali devono essere trattate con atropina. Se necessario ricorrere all’uso di un pace-maker. Gli ACE-inibitori possono essere rimossi dalla circolazione attraverso emodialisi. Evitare l’uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso.

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina – ACE-inibitori e diuretici. Codice ATC : C09BA12 DELAPRIDE è una nuova associazione di delapril, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), e di indapamide, un antiipertensivo a lunga durata dotato anche di attività diuretica.

L'effetto antiipertensivo di delapril avviene per inibizione dell'enzima di conversione da angiotensina I ad angiotensina II; per effetto della lipofilia del composto l'inibizione avviene principalmente a livello della parete vasale.

Delapril diminuisce le resistenze periferiche ed aumenta l'eliminazione di sodio e acqua per blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone. La diminuzione della pressione arteriosa non è associata ad incremento compensatorio della frequenza cardiaca.

L'indapamide svolge la propria attività antiipertensiva attraverso un duplice meccanismo d'azione: riduzione delle resistenze periferiche per azione diretta sulla parete vasale ed effetto diuretico per inibizione del riassorbimento del sodio a livello dell'epitelio tubulare periferico. Rispetto ai diuretici tiazidici il rischio di deplezione potassica è ridotto, ne' si sono osservati effetti negativi sul metabolismo lipidico e glucidico, anche nelle terapie a lungo termine. L'indapamide riduce l'iperreattività vasale dei pazienti ipertesi agendo direttamente sulle fibrocellule muscolari lisce mediante modificazione degli scambi ionici di transmembrana; riduce anche l'iperreattività vasale alla noradrenalina e all'angiotensina II.

Il sinergismo d'azione osservato con l'associazione delapril-indapamide si basa sulla complementarietà degli effetti farmacologici.

L'effetto antiipertensivo dell'indapamide può essere contrastato dall'incremento dell'attività reninica plasmatica che aumenta la secrezione di angiotensina e aldosterone.

L'azione antiipertensiva dell'ACE-inibitore è invece strettamente correlata con l'attività reninica plasmatica. L'associazione di delapril con indapamide crea le condizioni ottimali perchè l'ACE-inibitore possa inibire efficacemente il sistema renina-angiotensina-aldosterone e l'indapamide conservi interamente la propria attività antiipertensiva.

Un ulteriore sinergismo d'azione si riscontra nei confronti dell'angiotensina II, per inibizione della sintesi (delapril) e riduzione degli effetti vasocostrittori (indapamide).

Negli studi clinici con una sola somministrazione giornaliera dell'associazione a dosi dimezzate di ciascun componente si sono osservati effetti antiipertensivi rilevanti anche nei confronti di dosi standard dei singoli componenti, a riconferma del sinergismo delapril-indapamide.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia), ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2

Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che delapril, dopo rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale è metabolizzato nelle forme attive delapril-diacido (MI), e 5-idrossi- delapril-diacido (MIII).

Il principale metabolita serico è MI, seguito da MIII, mentre i livelli serici di MII, un metabolita ciclizzato inattivo, e di delapril immodificato sono ridotti. Il metabolita MI presenta, rispetto alle altre specie circolanti, i più elevati valori di concentrazione sanguigna con un tempo di picco pari a 1,3–1,6 hr.

L'assorbimento di delapril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

Delapril e MI si legano alle proteine seriche umane in misura superiore al 95%.

Il prodotto è eliminato per circa il 60% nelle urine delle 24 hr, prevalentemente sotto forma dei metaboliti MI e MIII e in minime quantità come delapril immodificato e MII. L'escrezione fecale appare complementare a quella urinaria.

La somministrazione ripetuta non dà luogo a fenomeni di accumulo di delapril e dei metaboliti.

L' indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto gastrointestinale: il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo entro la 2ª ora dopo somministrazione di una dose singola orale.

La percentuale di legame alle proteine plasmatiche è del 76%; l'indapamide risulta ampiamente legata agli eritrociti.

L'indapamide e' estesamente metabolizzata; l'escrezione avviene prevalentemente per via urinaria (circa 70%) e in minor misura per via fecale.

La presenza di cibo non modifica la biodisponibilità dell'indapamide.

La somministrazione concomitante di delapril e indapamide non ha evidenziato interferenze reciproche per quanto riguarda le caratteristiche farmacocinetiche dei singoli componenti.

La somministrazione ripetuta dei due principi attivi in associazione non ha dato luogo a fenomeni di accumulo dei singoli componenti.

5.3

DL50 (ratto e topo, os) >2500 mg/kg

DL50 (ratto, i.p.): 919 mg/kg

DL50 (topo, i.p.): 172 mg/kg

6.1

Lattosio monoidrato, Idrossipropilcellulosa basso sostituita, Idrossipropilcellulosa, Magnesio stearato, giallo tramonto (E 110) lacca di alluminio.

6.2

Non pertinente.

6.3

3 anni.

Il periodo di validitá dopo prima apertura del flacone è 2 mesi.

Il periodo di validità indicato si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

6.4

Il prodotto va conservato alle normali condizioni ambientali.

Richiudere accuratamente il flacone dopo l'uso.

6.5

Contenitore primario: flacone di vetro giallo, chiuso con capsula per chiusura di difficile apertura. Nella capsula e' incluso gel di silice come essiccante.

Confezione finale: astuccio in cartoncino stampato.

Astuccio di 28 compresse dosate a 30 mg di delapril e 1,25 mg di indapamide.

6.6

Per evitare l'uso improprio da parte dei bambini che casualmente venissero a contatto con il prodotto, il confezionamento e' stato munito di una capsula ad apertura razionale e non istintiva. E' necessario quindi:

A) per aprire: premere e contemporaneamente girare

B) per chiudere: avvitare a fondo premendo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.