1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

CRYSVITA 10 mg soluzione iniettabile

CRYSVITA 20 mg soluzione iniettabile

CRYSVITA 30 mg soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

CRYSVITA 10 mg soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 10 mg di burosumab in 1 mL di soluzione.

CRYSVITA 20 mg soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 20 mg di burosumab in 1 mL di soluzione.

CRYSVITA 30 mg soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 30 mg di burosumab in 1 mL di soluzione.

Burosumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano IgG1 per l’FGF23 ed è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture cellulari di mammifero derivate da ovaio di criceto cinese (CHO).

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 45,91 mg di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile).

Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a marroncino-giallastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

CRYSVITA è indicato per il trattamento dell’ipofosfatemia X-linked (XLH) nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni con evidenza radiografica di malattia ossea, e negli adulti.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con malattie metaboliche dell’osso.

Posologia

L’assunzione di fosfato e analoghi della vitamina D attiva (ad es. calcitriolo) per via orale deve essere interrotta 1 settimana prima dell’inizio del trattamento. La sostituzione o integrazione di vitamina D con forme inattive può essere iniziata o continuata secondo le linee guida locali, con monitoraggio dei livelli sierici di calcio e fosfato. All’inizio, la concentrazione sierica di fosfato a digiuno deve essere al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età (vedere paragrafo 4.3).

Dosaggio nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni

La dose iniziale raccomandata nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni è 0,8 mg/kg di peso corporeo, somministrati ogni due settimane. Le dosi devono essere arrotondate ai 10 mg più vicini. La dose massima è 90 mg.

Dopo l’inizio del trattamento con burosumab, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 2 settimane per il primo mese di trattamento, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato anche 4 settimane dopo un eventuale aggiustamento della dose. Se il fosfato sierico a digiuno rientra nell’intervallo di riferimento per l’età, deve essere mantenuta la stessa dose.

Aumento della dose

Se il fosfato sierico a digiuno è al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose può essere aumentata gradualmente di 0,4 mg/kg fino a una dose massima di 2,0 mg/kg (dose massima di 90 mg).

Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 4 settimane dopo l’aggiustamento della dose. La dose di burosumab non deve essere aggiustata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane.

Riduzione della dose

Se il livello di fosfato sierico a digiuno è al di sopra dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose successiva deve essere sospesa e tale livello deve essere nuovamente valutato entro 4 settimane. Il paziente deve avere un livello di fosfato sierico a digiuno inferiore all’intervallo di riferimento per l’età perché il trattamento con burosumab possa essere ripreso a metà della dose precedente, arrotondando la quantità come descritto in precedenza.

Conversione della dose all’età di 18 anni

Bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni devono essere trattati secondo le istruzioni per il dosaggio di cui sopra. All’età di 18 anni, il paziente deve passare alla dose per adulti e al regime posologico riportati nel seguito.

Dosaggio negli adulti

La dose iniziale raccomandata negli adulti è 1,0 mg/kg di peso corporeo, arrotondata ai 10 mg più vicini fino a una dose massima di 90 mg, somministrati ogni 4 settimane.

Dopo l’inizio del trattamento con burosumab, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 2 settimane per il primo mese di trattamento, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 2 settimane dopo la precedente dose di burosumab. Se il fosfato sierico rientra nell’intervallo di normalità, si deve continuare con la stessa dose.

Riduzione della dose

Se il livello di fosfato sierico è al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità, la dose successiva deve essere sospesa e tale livello deve essere rivalutato entro 2 settimane. Il paziente deve avere un livello di fosfato sierico inferiore all’intervallo di normalità prima di riprendere il trattamento con burosumab. Non appena il livello di fosfato sierico scende al di sotto dell’intervallo di normalità,

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il trattamento può essere ripreso a metà della dose iniziale fino a una dose massima di 40 mg ogni

4 settimane. Il livello di fosfato sierico deve essere nuovamente valutato 2 settimane dopo un cambio di dose.

Tutti i pazienti

Per ridurre il rischio di mineralizzazione ectopica, si raccomanda di perseguire un livello di fosfato sierico a digiuno entro l’estremità inferiore dell’intervallo di riferimento per l’età (vedere paragrafo 4.4).

Dose saltata

Se necessario per ragioni pratiche, i trattamenti possono essere somministrati 3 giorni prima o dopo rispetto alla data di trattamento programmata. Se il paziente salta una dose, il trattamento con burosumab deve essere ripreso non appena possibile alla dose prescritta.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Burosumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Burosumab non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale di grado severo o in fase terminale (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di burosumab nei bambini di età inferiore a un anno non sono state stabilite in studi clinici.

Anziani

I dati disponibili sui pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati.

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

Burosumab deve essere iniettato nella parte superiore del braccio, nell’addome, nei glutei o nella coscia.

Il volume massimo di medicinale per sede di iniezione è 1,5 mL. Se si richiede più di 1,5 mL in un dato giorno di somministrazione, il volume totale di medicinale deve essere diviso e somministrato in due o più diverse sedi di iniezione. Le sedi di iniezione devono essere alternate e attentamente monitorate per rilevare segni di potenziali reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Per istruzioni sulla manipolazione di burosumab prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Per alcuni pazienti può essere idonea l’autosomminis­trazione o la somministrazione da parte della persona che li assiste. Quando non si prevedono immediate modifiche della dose, la somministrazione può essere eseguita da una persona che abbia ricevuto adeguate istruzioni sulle tecniche di iniezione. La prima dose auto-somministrata dopo l’inizio del farmaco o una modifica della dose richiede la supervisione di un operatore sanitario. Il monitoraggio clinico del paziente, incluso il monitoraggio dei livelli di fosfato, deve proseguire come necessario e come indicato di seguito. Una sezione di “Istruzioni per l’Uso” dettagliate destinate al paziente è riportata alla fine del foglio illustrativo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con fosfato, analoghi della vitamina D attiva per via orale (vedere paragrafo 4.5).

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Fosfato sierico a digiuno superiore all’intervallo di normalità per l’età, a causa del rischio di iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in fase terminale.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati nella cartella clinica del paziente.

Mineralizzazione ectopica

Mineralizzazione ectopica, che si manifesta con nefrocalcinosi, è stata osservata in pazienti con XLH trattati con fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale; l’assunzione di questi medicinali deve essere interrotta almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento con burosumab (vedere paragrafo 4.2).

Si raccomanda il monitoraggio dei segni e sintomi di nefrocalcinosi, ad esempio mediante ecografia renale, all'inizio del trattamento e ogni 6 mesi per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente una volta all'anno. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fosfatasi alcaline, calcio, ormone paratiroideo (PTH) e creatinina ogni 6 mesi (ogni 3 mesi per i bambini di 1–2 anni di età), o come indicato.

Viene suggerito il monitoraggio dei livelli urinari di calcio e fosfato ogni 3 mesi.

Iperfosfatemia

I livelli sierici di fosfato a digiuno devono essere monitorati a causa del rischio di iperfosfatemia. Per ridurre il rischio di mineralizzazione ectopica, si raccomanda di perseguire un livello-target di fosfato sierico a digiuno alla parte inferiore dell’intervallo di riferimento normale per l’età. Può essere necessario sospendere il trattamento e/o ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2). È consigliata la misurazione periodica dei livelli di fosfato sierico post-prandiali.

Ormone paratiroideo sierico

Aumenti dei livelli sierici di ormone paratiroideo sono stati osservati in alcuni pazienti affetti da XLH durante il trattamento con burosumab. Si consiglia la misurazione periodica dell’ormone paratiroideo sierico.

Reazioni in sede di iniezione

La somministrazione di burosumab può provocare reazioni locali in sede di iniezione. La somministrazione deve essere interrotta nel caso in cui il paziente manifesti reazioni in sede di iniezione severe (vedere paragrafo 4.8) e deve essere istituita una terapia medica appropriata.

Ipersensibilità

Il trattamento con burosumab deve essere interrotto se si verificano gravi reazioni di ipersensibilità e deve essere istituito un trattamento medico appropriato.

Eccipiente con effetti noti

Questo medicinale contiene 45,91 mg di sorbitolo per flaconcino, equivalenti a 45,91 mg/mL.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La somministrazione concomitante di burosumab con fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale è controindicata, perché può causare un aumento del rischio di iperfosfatemia e ipercalcemia (vedere paragrafo 4.3).

Si deve usare cautela nell’associare burosumab a medicinali calciomimetici (ossia agenti che simulano l'effetto del calcio sui tessuti attivando il recettore del calcio). La somministrazione concomitante di questi medicinali non è stata studiata nelle sperimentazioni cliniche e può esacerbare l’ipocalcemia.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di burosumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Burosumab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se burosumab/meta­boliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con burosumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti di burosumab sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi di fertilità specifici negli animali con burosumab.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Burosumab può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di burosumab può verificarsi capogiro.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate (> 10%) nei pazienti pediatrici trattati per un periodo fino a 64 settimane durante gli studi clinici sono state: reazioni in sede di iniezione (56%), tosse (56%), cefalea (50%), piressia (43%), dolore alle estremità (40%), vomito (39%), ascesso del dente (35%), vitamina D diminuita (32%), diarrea (25%), eruzione cutanea (24%), nausea (15%), stipsi (11%), carie dentaria (11%) e mialgia (11%).

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate nei pazienti adulti durante gli studi clinici sono state: dolore dorsale (23%), cefalea (21%), infezione dentaria (19%), sindrome delle gambe senza riposo (13%), spasmi muscolari (12%), vitamina D diminuita (15%) e capogiro (11%).

(Vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito).

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Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza, definite con la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Per i pazienti pediatrici, una panoramica delle reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, è riportata nella Tabella 1.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate nei pazienti pediatrici > 1 anno di età affetti da XLH

1Ascesso del dente comprende: ascesso del dente, infezione dentaria e mal di denti

2Tosse comprende: tosse e tosse produttiva

3Capogiro comprende: capogiro e capogiro da sforzo

4Eruzione cutanea comprende: eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione maculo-papulare ed esantema pustoloso

5Reazione in sede di iniezione comprende: reazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, lividura in sede di iniezione, alterazione del colore in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, emorragia in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, macula in sede di iniezione e orticaria in sede di iniezione

6Vitamina D diminuita comprende: carenza di vitamina D, 25-idrossicolecal­ciferolo ematico diminuito e vitamina D diminuita 7Fosforo ematico aumentato comprende: fosforo ematico aumentato e iperfosfatemia

La Tabella 2 mostra una panoramica delle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici negli adulti

1Infezione dentaria comprende: ascesso del dente e infezione dentaria

2Cefalea comprende: cefalea e fastidio al capo

3Vitamina D diminuita comprende: carenza di vitamina D, 25-idrossicolecal­ciferolo ematico diminuito e vitamina D diminuita 4Fosforo ematico aumentato comprende: fosforo ematico aumentato e iperfosfatemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni in sede di iniezione

Pazienti pediatrici:

Reazioni locali (ad es. orticaria in sede di iniezione, eritema, eruzione cutanea, tumefazione, ecchimosi, dolore, prurito ed ematoma) si sono verificate nella sede di iniezione. Negli studi pediatrici, circa il 56% dei pazienti ha avuto una reazione nella sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state in genere di severità lieve, si sono verificate entro 1 giorno dalla somministrazione del medicinale, hanno avuto una durata compresa tra 1 e 3 giorni circa, non hanno richiesto trattamento e si sono risolte in quasi tutti i casi.

Pazienti adulti:

La frequenza delle reazioni in sede di iniezione è stata del 12% nel gruppo trattato con burosumab e anche in quello trattato con placebo (reazione in sede di iniezione, eritema, reazione cutanea, ecchimosi, dolore, prurito ed ematoma). Le reazioni in sede di iniezione sono state in genere di severità lieve, si sono verificate entro 1 giorno dall’iniezione del medicinale, hanno avuto una durata compresa tra 1 e 3 giorni, non hanno richiesto trattamento e si sono risolte in quasi tutti i casi.

Ipersensibilità

Pazienti pediatrici:

Reazioni di ipersensibilità (incluse eruzione cutanea in sede di iniezione, eruzione cutanea, orticaria, tumefazione del viso, dermatite) sono state segnalate nel 18% dei pazienti pediatrici. Tutte le reazioni segnalate sono state di lieve o moderata severità.

Pazienti adulti:

L’incidenza delle reazioni di ipersensibilità potenziali è stata simile (6%) negli adulti trattati con burosumab e in quelli trattati con placebo. Gli eventi sono stati di lieve o moderata severità.

Vitamina D diminuita

Pazienti pediatrici:

Una riduzione dei livelli sierici di 25-idrossivitamina D è stata osservata dopo l’inizio del trattamento con burosumab in circa l’8% dei pazienti pediatrici, probabilmente a causa di un aumento della conversione in 1,25 diidrossi­vitamina D. L’integrazione con vitamina D inattiva è riuscita a riportare i livelli plasmatici nella norma.

Iperfosfatemia

Pazienti adulti:

Nel periodo in doppio cieco dello Studio UX023-CL303, 9 soggetti (13,2%) nel gruppo trattato con burosumab nel periodo di trattamento controllato verso placebo hanno avuto elevati livelli di fosfato sierico almeno una volta: 5 di questi hanno richiesto una o più riduzioni della dose sulla base dei criteri specificati nel protocollo. Dopo aver iniziato ad assumere burosumab nel periodo di continuazione del trattamento in aperto, 8 soggetti (12,1%) nel gruppo placebo→burosumab hanno avuto elevati livelli di fosfato sierico. Quattro di questi 8 soggetti hanno richiesto una o più riduzioni della dose sulla base dei criteri specificati nel protocollo. La dose per tutti i pazienti che soddisfacevano i criteri specificati nel protocollo è stata ridotta del 50%. Un singolo paziente (1%) ha richiesto una seconda riduzione della dose per iperfosfatemia continua.

Sindrome delle gambe senza riposo

Pazienti adulti:

Negli adulti, circa il 12% del gruppo trattato con burosumab e l’8% del gruppo trattato con placebo hanno avuto un peggioramento della sindrome delle gambe senza riposo al basale o l’esordio di tale sindrome con severità da lieve a moderata.

Immunogenicità

Pazienti pediatrici e adulti:

Nel complesso, l’incidenza degli anticorpi anti-farmaco (ADA) su burosumab è stata <10% nei soggetti adulti e pediatrici trattati con burosumab. L’incidenza degli ADA neutralizzanti è stata del 3,2% e gli ADA neutralizzanti sono stati riscontrati solo nei soggetti pediatrici. A questi risultati non sono stati associati eventi avversi, perdita di efficacia o variazioni del profilo farmacocinetico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non vi è esperienza di sovradosaggio con burosumab. Burosumab è stato somministrato in sperimentazioni cliniche pediatriche senza tossicità limitante il dosaggio, utilizzando dosi fino a 2,0 mg/kg di peso corporeo, con una dose massima di 90 mg ogni due settimane. Nelle sperimentazioni cliniche condotte negli adulti non è stata osservata tossicità limitante il dosaggio, utilizzando dosi fino a 1,0 mg/kg o una dose massima totale di 128 mg ogni 4 settimane.

Gestione

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di interrompere il trattamento con burosumab e di monitorare la risposta biochimica.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa, altri farmaci che agiscono su struttura ossea e mineralizzazione, codice ATC: M05BX05.

Meccanismo d’azione

Burosumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano (IgG1) che si lega al fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23), inibendone l'attività. Attraverso l'inibizione dell’FGF23, burosumab

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aumenta il riassorbimento tubulare di fosfato da parte del rene e aumenta la concentrazione sierica di 1,25 diidrossi­vitamina D.

Efficacia clinica nei pazienti pediatrici affetti da XLH

Studio UX023-CL301

Nello studio pediatrico UX023-CL301, 61 pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni (56% femmine; 44% maschi, età alla prima dose, media (DS): 6,3 (3,31) anni) sono stati randomizzati al trattamento con burosumab (n = 29) o controllo attivo (n = 32; fosfato e vitamina D attiva per via orale). All’ingresso nello studio, tutti i pazienti dovevano avere ricevuto almeno 6 mesi di trattamento con fosfato e vitamina D attiva per via orale. Tutti i pazienti presentavano evidenza radiografica di malattia ossea dovuta a XLH (punteggio di severità del rachitismo ≥ 2). Il trattamento con burosumab è stato iniziato a una dose di 0,8 mg/kg ogni 2 settimane, aumentata a 1,2 mg/kg in caso di risposta inadeguata, misurata dai livelli sierici di fosfato a digiuno. I pazienti randomizzati al gruppo trattato con controllo attivo hanno ricevuto dosi giornaliere ripetute di fosfato e vitamina D attiva per via orale.

L’endpoint primario di efficacia era la variazione della severità del rachitismo alla Settimana 40, valutata mediante il punteggio RGI-C (Radiographic Global Impression of Change), confrontata tra il gruppo trattato con burosumab e il gruppo trattato con controllo attivo.

L’RGI-C è una scala di valutazione relativa che confronta il rachitismo di un paziente, prima e dopo il trattamento, utilizzando una scala ordinale a 7 punti per determinare la variazione nelle stesse anomalie classificate nell’RSS (come descritto di seguito). I punteggi variano da – 3 (indicante un severo peggioramento del rachitismo) a + 3 (indicante la completa guarigione del rachitismo).

La severità del rachitismo pediatrico è stata misurata utilizzando l’RSS, un metodo di punteggio radiografico basato su grado di sfilacciamento metafisario, concavità e percentuale di cartilagine di accrescimento interessata. Nello Studio UX023-CL301, il punteggio all’RSS è stato determinato utilizzando una scala predefinita che analizza anomalie aspecifiche nei polsi e nelle ginocchia.

Tutti i pazienti hanno completato almeno 64 settimane di trattamento randomizzato; in nessun paziente è stata ridotta la dose e in 8 (28%) pazienti trattati con burosumab la dose è stata aumentata a 1,2 mg/kg.

Risultati primari di efficacia

Una maggiore guarigione del rachitismo alla Settimana 40 è stata osservata con il trattamento con burosumab rispetto al controllo attivo, e questo effetto risultava mantenuto alla settimana 64, come evidenziato nella Figura 1.

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Risultati secondari di efficacia

I risultati degli endpoint secondari di efficacia chiave sono riportati nella Tabella 3.

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Tabella 3: Risultati degli endpoint secondari di efficacia

a: variazione dal basale alla Settimana 40 derivata dal modello ANCOVA.

b: variazione dal basale alla Settimana 64 derivata dal modello GEE.

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Fosfato sierico

In ogni visita dello studio in cui è stato valutato il livello sierico di fosfato in entrambi i gruppi, le variazioni del fosfato sierico rispetto al basale sono risultate maggiori nel gruppo trattato con burosumab rispetto al gruppo trattato con controllo attivo (p < 0,0001; modello GEE) (Figura 2).

Nota: la linea tratteggiata nella figura indica il limite inferiore dell’intervallo di riferimento del fosfato sierico, 3,2 mg/dL (1,03 mmol/L)

Studio UX023-CL201

Nello Studio pediatrico UX023-CL201, 52 pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 12 anni (media 8,5 anni; DS 1,87) affetti da XLH sono stati trattati per 64 settimane. Quasi tutti i pazienti avevano evidenza radiografica di rachitismo al basale e avevano ricevuto in precedenza fosfato e analoghi della vitamina D per via orale, per una durata media (DS) di 7 (2,4) anni. Questa terapia convenzionale è stata interrotta 2–4 settimane prima dell’inizio del trattamento con burosumab. La dose di burosumab è stata aggiustata al fine di raggiungere una concentrazione sierica di fosfato a digiuno compresa tra 3,50 e 5,02 mg/dL (tra 1,13 e 1,62 mmol/L). Ventisei dei 52 pazienti hanno ricevuto burosumab ogni 4 settimane. Ventisei dei 52 pazienti hanno ricevuto burosumab ogni due settimane a una dose media (min, max) di 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) e 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg rispettivamente alle settimane 16, 40 e 60 e fino a una dose massima di 2,0 mg/kg.

Burosumab ha aumentato la concentrazione sierica di fosfato e il rapporto tra riassorbimento tubulare massimo di fosfato e velocità di filtrazione glomerulare (TmP/GFR). Nel gruppo trattato con burosumab ogni 2 settimane, la concentrazione sierica di fosfato media (DS) è aumentata da 2,38 (0,405) mg/dL (0,77 (0,131) mmol/L) al basale a 3,3 (0,396) mg/dL (1,07 (0,128) mmol/L) alla Settimana 40 ed è stata mantenuta fino alla Settimana 64 a 3,35 (0,445) mg/dL (1,08 (0,144) mmol/L).

Attività della fosfatasi alcalina

L’attività della fosfatasi alcalina sierica totale media (DS) era pari a 459 (105) U/L al basale e si è ridotta a 369 (76) U/L alla Settimana 64 (- 19,6%, p < 0,0001).

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Il contenuto di fosfatasi alcalina sierica di derivazione ossea era pari a 165 (52) µg/L [media (DS)] al basale e a 115 (31) µg/L alla Settimana 64 (variazione media: – 28,5%).

La severità del rachitismo pediatrico nello Studio UX023-CL201 è stata misurata utilizzando l’RSS, come descritto in precedenza. Nello Studio UX023-CL201, il punteggio all’RSS è stato determinato utilizzando una scala predefinita che analizza anomalie specifiche nei polsi e nelle ginocchia. A completamento della valutazione all’RSS, è stata utilizzata la scala di valutazione RGI-C. I risultati sono riepilogati nella Tabella 4.

a) Le stime delle medie secondo il metodo dei minimi quadrati e dei valori p derivano dal modello di equazioni

di stima generalizzate, tenendo conto di RSS al basale, visite e regime e relativa interazione.

Studio UX023 CL205

Nello Studio pediatrico UX023-CL205, burosumab è stato valutato in 13 pazienti con XLH di età compresa tra 1 e 4 anni (media 2,9 anni; DS 1,1) per 40 settimane. Tutti i pazienti avevano evidenza radiografica di rachitismo al basale e dodici pazienti avevano ricevuto fosfato e analoghi della vitamina D per via orale, per una durata media (DS) di 16,7 (14,4) mesi. Questa terapia convenzionale è stata interrotta 2–6 settimane prima dell'inizio del trattamento con burosumab. I pazienti hanno ricevuto burosumab a una dose di 0,8 mg/kg ogni due settimane.

Nello Studio UX023-CL205, la concentrazione sierica di fosfato media a digiuno (DS) è aumentata da 2,51 (0,284) mg/dL (0,81 (0,092) mmol/L) al basale a 3,47 (0,485) mg/dL (1,12 (0,158) mmol/L) alla Settimana 40.

Attività della fosfatasi alcalina sierica

L’attività della fosfatasi alcalina sierica totale media (DS) era pari a 549 (193,8) U/L al basale e si è ridotta a 335 (87,6) U/L alla Settimana 40 (variazione media: – 36,3%).

Punteggio di severità del rachitismo (RSS)

Dopo 40 settimane di trattamento con burosumab, l’RSS totale medio è migliorato da 2,92 (1,367) al basale a 1,19 (0,522), corrispondente a una modifica rispetto al basale nella variazione media secondo il metodo dei minimi quadrati (SE) di – 1,73 (0,132) (p < 0,0001).

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Impressione globale radiografica del cambiamento (RGI-C)

Dopo 40 settimane di trattamento con burosumab, il punteggio globale RGI-C medio secondo il metodo dei minimi quadrati (SE) era + 2,33 (0,08) in tutti i 13 pazienti (p < 0,0001), dimostrando la guarigione del rachitismo. Tutti i 13 pazienti sono stati considerati responder all’RGI-C, come definito da un punteggio globale RGI-C ≥ + 2,0.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con burosumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipofosfatemia X-linked (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

Efficacia clinica negli adulti affetti da XLH

Studio UX023-CL303

Lo studio UX023-CL303 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 134 pazienti adulti affetti da XLH. Comprendeva una fase di trattamento controllato con placebo di 24 settimane seguita da un periodo in aperto di 24 settimane in cui tutti i pazienti ricevevano burosumab. Durante lo studio, l’assunzione di fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale non era consentita. Burosumab era somministrato a una dose di 1 mg/kg ogni 4 settimane. L’endpoint primario dello studio era la normalizzazione dei livelli di fosfato sierico nel periodo di 24 settimane in doppio cieco. I principali endpoint secondari comprendevano il peggior dolore misurato dalla scala BPI (Brief Pain Inventory ) e la rigidità e la funzione fisica misurate in base all’Indice WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis ). Gli endpoint esplorativi comprendevano guarigione delle fratture e pseudofratture, entesopatia, i punteggi relativi a test del cammino in

6 minuti, interferenza del dolore in base al BPI, astenia globale e astenia peggiore in base al BFI (Brief Fatigue Inventory ).

All’ingresso nello studio, l’età media dei pazienti era di 40 anni (in un range 19–66) e il 35% era di sesso maschile. Sono stati randomizzati 66 pazienti al trattamento con placebo e 68 al trattamento con burosumab; al basale, nel gruppo trattato con placebo e in quello trattato con burosumab il fosfato sierico medio (DS) era rispettivamente di 0,62 (0,10) mmol/L [1,92 (0,32) mg/dL] e 0,66 (0,1 mmol/L) [2,03 (0,30) mg/dL].

Per l’endpoint primario di efficacia, una percentuale maggiore di pazienti trattati con burosumab ha raggiunto un livello medio di fosfato sierico al di sopra del limite inferiore di normalità (LLN) rispetto al gruppo trattato con placebo fino alla Settimana 24 (Tabella 5 e Figura 3).

Tabella 5: Percentuale di pazienti adulti che raggiungono livelli medi di fosfato sierico al di sopra del LLN alla metà dell’intervallo di dose nello Studio UX023-CL303 (periodo in doppio cieco)

Gli IC al 95% sono calcolati secondo il metodo del punteggio di Wilson.

a Il valore p deriva dal test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) per l’associazione tra il raggiungimento dell’endpoint primario e il gruppo di trattamento, adeguandosi alle stratificazioni di randomizzazione.

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Dolore, funzione fisica e rigidità segnalati dal paziente

La variazione dal basale alla Settimana 24 mostrava una differenza maggiore per burosumab rispetto al placebo nel dolore (BPI), nella funzione fisica (Indice WOMAC) e nella rigidità (Indice WOMAC) segnalati dal paziente. La differenza media (SE) tra i gruppi di trattamento (burosumab-placebo) raggiunge significatività statistica per la rigidità WOMAC alla Settimana 24. I dettagli sono forniti nella Tabella 6.

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Test del cammino dei 6 minuti

Questo test fisico è stato condotto in tutti i pazienti al Basale, alla Settimana 12, 24, 36 e 48 (differenza media dei minimi quadrati nella variazione dal basale, burosumab → placebo; Tabella 7). I miglioramenti sono continuati fino alla Settimana 48, in cui la distanza percorsa a piedi aumentava da 357 m al basale a 393 m alla Settimana 48. I pazienti passati dal placebo a burosumab hanno raggiunto miglioramenti simili dopo 24 settimane di trattamento.

Valutazione radiografica di fratture e pseudofratture

Nello Studio UX023-CL303, è stata condotta un’indagine scheletrica al basale per individuare fratture e pseudofratture correlate all’osteomalacia. È emerso che il 52% (70/134) dei pazienti aveva fratture attive (12%, 16/134) o pseudofratture attive (47%, 63/134) al basale. In seguito al trattamento con burosumab più pazienti hanno mostrato una guarigione delle fratture e pseudofratture rispetto al gruppo trattato con placebo (Figura 4). Nel periodo di trattamento controllato con placebo fino alla settimana 24, sono comparse in tutto 6 nuove fratture o pseudofratture in 68 pazienti che ricevevano burosumab rispetto alle 8 nuove anomalie in 66 pazienti trattati con placebo. Del numero di nuove

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fratture sviluppate prima della settimana 48, la maggior parte (10/18) era guarita, in toto o in parte, alla fine dello studio.

Figura 4: Percentuale di fratture e pseudofratture attive guarite nello Studio UX023-CL303

Al Basale, il carico totale medio (DS) dell’entesopatia calcaneare (la somma della spina calcaneare superiore e di quella inferiore) era pari a 5,64 (3,12) cm nel gruppo trattato con burosumab e a 5,54 (3,1) cm nel gruppo trattato con placebo. Alla Settimana 24, tale valore era di 5,90 (3,56) cm nel gruppo burosumab→burosumab e di 4,07 (2,38) cm nel gruppo placebo→burosumab.

Per gli endpoint esplorativi relativi al punteggio dell’interferenza del dolore in base al BPI, dell’astenia globale e dell’astenia peggiore in base al BFI, non sono state osservate differenze significative tra i bracci del trattamento.

Istomorfometria ossea negli adulti

Studio UX023-CL304

Lo Studio UX023-CL304 è uno studio di 48 settimane, in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti adulti affetti da XLH per valutare gli effetti di burosumab sul miglioramento dell’osteomalacia come determinato dalla valutazione istologica e istomorfometrica delle biopsie ossee della cresta iliaca. I pazienti hanno ricevuto 1,0 mg/kg di burosumab ogni 4 settimane. Durante lo studio, non è stata consentita l’assunzione di fosfato e analoghi della vitamina D attiva per via orale.

Sono stati arruolati 14 pazienti, la cui età media all’ingresso nello studio era di 40 anni (intervallo da 25 a 52), ed il 43% dei quali era di sesso maschile. Dopo 48 settimane di trattamento nello Studio UX023-CL304, erano disponibili le biopsie appaiate di 11 pazienti; è stata osservata una guarigione della osteomalacia in tutti e dieci i pazienti valutabili come dimostrato dalla diminuzione del volume

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osteoide/volume osseo (OV/BV), il cui punteggio medio (DS) è passato dal 26,1% (12,4) al basale all’11,9% (6,6). Lo spessore osteoide (O.Th) è diminuito in 11 pazienti valutabili da una media (DS) di 17,2 (4,1) micrometri a 11,6 (3,1) micrometri.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L'assorbimento di burosumab dalle sedi di iniezione sottocutanea alla circolazione sanguigna è quasi completo. Dopo la somministrazione sottocutanea, il tempo mediano al raggiungimento delle concentrazioni sieriche massime (Tmax) di burosumab è circa 7–13 giorni. Il picco di concentrazione sierica (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione/tem­po (AUC) di burosumab sierico sono proporzionali alla dose nel range di dosaggio da 0,1 a 2,0 mg/kg.

Distribuzione

Nei pazienti con XLH, il volume di distribuzione di burosumab osservato si avvicina al volume del plasma, indicando una limitata distribuzione extravascolare.

Biotrasformazione

Burosumab è costituito esclusivamente da aminoacidi e carboidrati come immunoglobulina nativa ed è improbabile una sua eliminazione attraverso i meccanismi del metabolismo epatico. Il metabolismo e l'eliminazione seguono prevedibilmente le vie di clearance delle immunoglobuline, che comportano la degradazione in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.

Eliminazione

A causa delle dimensioni molecolari, non si prevede un’escrezione diretta di burosumab. La clearance di burosumab dipende dal peso corporeo ed è stimata in 0,290 L/die e 0,136 L/die rispettivamente in un tipico paziente affetto da XLH adulto (70 kg) e pediatrico (30 kg), con corrispondente emivita di eliminazione (t1/2) nel siero variabile tra circa 16 e 19 giorni. Considerate le stime relative alla t1/2, il tempo stimato per raggiungere il plateau delle esposizioni è di circa 67 giorni. Dopo la somministrazione di dosi ripetute a soggetti pediatrici, le concentrazioni sieriche minime osservate raggiungono un plateau entro 8 settimane dall’inizio del trattamento.

Linearità/Non linearità

Burosumab presenta una farmacocinetica invariante nel tempo, dose-lineare, nell'intervallo di dosi sottocutanee da 0,1 a 2,0 mg/kg.

Relazione(i) farmacocineti­ca(che)/farma­codinamica(che)

Con la via di somministrazione sottocutanea si osserva una relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica diretta tra concentrazioni sieriche di burosumab e aumenti della concentrazione sierica di fosfato, ben descritta da un modello Emax/EC50. Le concentrazioni sieriche di burosumab e fosfato, così come il TmP/GFR, sono aumentati e diminuiti in parallelo e hanno raggiunto i livelli massimi circa allo stesso punto temporale dopo ogni dose, corroborando una relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica diretta. L’AUC per la variazione rispetto al basale di fosfato sierico, TmP/GFR e 1,25(OH)2D è aumentata in modo lineare con l'aumento dell’AUC di burosumab.

Farmacocineti­ca/farmacodina­mica (PK/PD) pediatrica

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica o nella farmacodinamica dei pazienti pediatrici rispetto alla popolazione adulta. La clearance e il volume di distribuzione di burosumab dipendono dal peso corporeo.

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Popolazioni speciali

Le analisi farmacocinetiche di popolazione sui dati derivati dai soggetti pediatrici e adulti affetti da XLH hanno indicato che età, sesso, razza, etnia, albumina sierica basale, fosfato alcalino sierico basale, alanina aminotransferasi sierica basale e clearance di creatinina basale ≥ 49,9 mL/min, non erano fattori predittivi significativi della farmacocinetica di burosumab.

Effetto post-prandiale sul fosfato e sul calcio sierico

L’effetto di burosumab sui livelli di fosfato e calcio sierico dopo il pasto è stato indagato in due sottostudi (UX023-CL301 e UX023-CL303), svolti su 13 pazienti pediatrici (di età > 3 anni) e 26 pazienti adulti (di età compresa tra 24 e 65 anni). Il fosfato e il calcio sierico sono stati misurati al termine dell’intervallo di trattamento nei pazienti pediatrici e a metà intervallo negli adulti. Sono stati prelevati campioni di sangue dopo un periodo di digiuno, e nuovamente 1–2 ore dopo un pasto standardizzato.

Il trattamento con burosumab non ha causato escursioni post-prandiali al di sopra dei limiti superiori di normalità aggiustati per l’età nei livelli di fosfato sierico o calcio sierico di nessun soggetto pediatrico o adulto coinvolto nei sottostudi.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Reazioni avverse negli studi preclinici con animali normali sono state osservate a esposizioni che hanno prodotto una concentrazione sierica di fosfato superiore ai limiti della norma. Tali effetti erano coerenti con una risposta accentuata all'inibizione dei livelli di FGF23 normali, con conseguente aumento sovrafisiologico del fosfato sierico oltre il limite superiore di normalità.

Gli studi nel coniglio e nella scimmia cynomolgus adulta e giovane hanno dimostrato aumenti dose-dipendenti dei livelli sierici di fosfato e 1,25 (OH)2D, a conferma delle azioni farmacologiche di burosumab in queste specie. Mineralizzazione ectopica di diversi tessuti e organi (ad es. rene, cuore, polmone e aorta) e conseguenze secondarie associate (ad es. nefrocalcinosi) in alcuni casi, dovute a iperfosfatemia, sono state osservate in animali normali a dosi di burosumab che hanno prodotto concentrazioni sieriche di fosfato negli animali superiori a circa 8 mg/dL (2,6 mmol/L). In un modello murino di XLH, una riduzione significativa dell'incidenza di mineralizzazione ectopica è stata osservata a livelli equivalenti di fosfato sierico, indicando un rischio di mineralizzazione minore in presenza di un eccesso di FGF23.

Gli effetti ossei osservati in scimmie adulte e giovani hanno incluso variazioni dei marcatori del metabolismo osseo, aumenti dello spessore e della densità dell’osso corticale, aumento della densità delle ossa totali e ispessimento delle ossa lunghe. Queste variazioni sono state una conseguenza dei livelli sierici di fosfato superiori alla norma, che hanno accelerato il turnover osseo e hanno determinato inoltre iperostosi periostale e riduzione della forza dell’osso negli animali adulti, ma non negli animali giovani alle dosi testate. Burosumab non ha favorito uno sviluppo osseo anomalo, poiché non sono state osservate alterazioni nella lunghezza del femore o nella forza dell'osso negli animali giovani. Le alterazioni ossee erano coerenti con la farmacologia di burosumab e il ruolo del fosfato nella mineralizzazione, nel metabolismo e nel turnover ossei.

In studi di tossicità a dosi ripetute di durata fino a 40 settimane in scimmie cynomolgus, mineralizzazione della rete testicolare/dei tubuli seminiferi è stata osservata nelle scimmie maschio; tuttavia, non sono state osservate variazioni nell'analisi dello sperma. In questi studi non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi femminili.

Nello studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo condotto in scimmie cynomolgus gravide, una moderata mineralizzazione della placenta è stata osservata nelle scimmie gravide trattate con 30 mg/kg di burosumab e si è verificata negli animali con picco di concentrazione sierica di fosfato superiore a circa 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Una riduzione del periodo di gestazione e un associato aumento

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dell'incidenza di parti prematuri sono stati osservati in scimmie gravide a dosi di ≥ 0,3 mg/kg, che corrispondevano a esposizioni di burosumab da ≥ 0,875 a 1,39 volte i livelli clinici previsti.

Burosumab è stato rilevato nel siero del feto, indicando il trasporto di tale principio attraverso la placenta al feto. Non è stata riscontrata evidenza di effetti teratogeni. Mineralizzazione ectopica non è stata osservata nei feti o nella prole e burosumab non ha influito sulla crescita prenatale e post-natale, inclusa la sopravvivenza della prole.

Negli studi preclinici, la mineralizzazione ectopica è stata osservata in animali normali, più frequentemente nel rene, trattati con burosumab a dosi che hanno prodotto concentrazioni sieriche di fosfato superiori a 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Non sono stati osservati nuova insorgenza o peggioramento clinicamente significativo di nefrocalcinosi né mineralizzazione ectopica negli studi clinici condotti in pazienti affetti da XLH, trattati con burosumab per il raggiungimento di livelli sierici di fosfato normali.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

L-istidina

D-sorbitolo E420

Polisorbato 80

L-metionina

Acido cloridrico, 10% (per l’aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente, con tappo in gomma butilica e sigillo in alluminio.

Confezione da un flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni flaconcino è solo monouso.

Non agitare il flaconcino prima dell’uso.

Burosumab deve essere somministrato utilizzando una tecnica asettica, con siringhe e aghi per iniezione monouso sterili.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Kyowa Kirin Holdings B.V.

Bloemlaan 2

2132NP Hoofddorp

Paesi Bassi

+31 (0) 237200822

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/17/1262/001

EU/1/17/1262/002

EU/1/17/1262/003

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 febbraio 2018

Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-

AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Kyowa Kirin Co., Ltd.

Takasaki Plant

100–1 Hagiwara-machi

Takasaki

370–0013 Gunma

GIAPPONE

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Piramal Healthcare UK Limited

Whalton Road

Northumberland

Morpeth

NE61 3YA

REGNO UNITO

allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH

Hildebrandstr. 10–12

37081 Göttingen

GERMANIA

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE