CORTAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

CORTAN 40 mg compresse rivestite con film

CORTAN 80 mg compresse rivestite con film

CORTAN 160 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene: 80 mg di valsartan

Ciascuna compressa rivestita con film contiene: 160 mg di valsartan

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore marrone rossiccio, con la scritta “C 73” impressa su un lato e con linea di incisione sull’altro. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

CORTAN 80 mg compresse rivestite con film:

Oblunghe , biconvesse, rivestite con film, di colore rosa, con la scritta “C 74” impressa su un lato e con linea di incisione sull’altro. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

CORTAN 160 mg compresse rivestite con film:

Oblunghe , biconvesse, rivestite con film, di colore rosa, con la scritta “C 75” impressa su un lato e con linea di incisione sull’altro. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Infarto miocardico recente

Trattamento di pazienti clinicamente stabili con scompenso cardiaco sintomatico o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12 ore – 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Scompenso cardiaco

Trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico quando non è possibile utilizzare gli ACE inibitori (inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina) o come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori laddove non si possono utilizzare i beta-bloccanti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

HU/H/0204/001–003/D

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Infarto miocardico recente

Trattamento di pazienti clinicamente stabili con scompenso cardiaco sintomatico o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12 ore – 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Scompenso cardiaco

Trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico quando non è possibile utilizzare ACE inibitori (inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina) o come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori laddove non si possono utilizzare i beta-bloccanti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Infarto miocardico recente

In pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, valsartan deve essere titolato a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale è ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg.

La dose massima da raggiungere è di 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro due settimane dall’inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro tre mesi, in base alla tollerabilità del paziente. Qualora insorgano ipotensione sintomatica o disfunzione renale, si deve considerare una riduzione del dosaggio.

Valsartan può essere somministrato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Scompenso cardiaco

Il dosaggio iniziale raccomandato per CORTAN è di 40 mg due volte al giorno. La titolazione a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere eseguita ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. E’ opportuno considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg suddivisa in più dosi.

Valsartan può essere somministrato in concomitanza con altre terapie per il trattamento dello scompenso cardiaco. Tuttavia, non è raccomandata la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta bloccante e valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione di pazienti con scompenso cardiaco deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Ipertensione

La dose iniziale raccomandata di CORTAN è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e l’effetto massimo si osserva entro 4 settimane. In alcuni pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata, è possibile aumentare il dosaggio a 160 mg e fino ad un massimo di 320 mg.

CORTAN può anche essere somministrato in concomitanza con altri farmaci antipertensivi. L’aggiunta di un diuretico, come l’idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione arteriosa in questi pazienti.

Infarto miocardico recente

In pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata 12 ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, valsartan deve essere titolato a 40 mg,

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale è ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg.

La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall’inizio del trattamento e la dose massima , 160 mg due volte al giorno, entro tre mesi, in base alla tollerabilità del paziente. Qualora insorgano ipotensione sintomatica o disfunzione renale, si deve considerare una riduzione del dosaggio.

Valsartan può essere somministrato in pazienti sottoposti ad altre terapie per post-infarto quali trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. L’associazione con gli ACE inibitori non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Scompenso cardiaco

La dose iniziale raccomandata di CORTAN è di 40 mg due volte al giorno. La titolazione a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere eseguita ad intervalli di almeno due settimane fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. Si deve considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg suddivisa in più dosi.

Valsartan può essere somministrato in concomitanza con altre terapie per lo scompenso cardiaco. Tuttavia, non è raccomandata la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta bloccante e valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Modo di somministrazione

Altre informazioni su popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Compromissione della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

Compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. CORTAN è controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave e in pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Pazienti pediatrici

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Grave alterazione della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Iperpotassiemia

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Non è raccomandato l’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.).

I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Pazienti sodio e/o volume depleti

Nei pazienti gravemente sodio e/o volume depleti che ricevono elevati dosaggi di diuretici può verificarsi, in rari casi, ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con CORTAN. La deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con CORTAN , ad esempio riducendo la dose di diuretico.

Stenosi dell’arteria renale

Non sono disponibili dati sull’uso sicuro di valsartan in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi di rene unico.

La somministrazione di valsartan a breve termine a dodici pazienti con ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha indotto a variazioni significative dell’emodinamica renale, della creatinina sierica o dell'azotemia (BUN). Tuttavia, poiché altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, durante il trattamento con valsartan si raccomanda il monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con CORTAN in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).

Compromissione della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro del farmaco in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi. Pertanto, valsartan deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Deve essere prestata particolare cautela nella somministrazione di CORTAN in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Infarto miocardico recente

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

L’associazione di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di eventi avversi è aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafo 4.2 e 5.1). L’associazione di valsartan con un ACE inibitore non è pertanto raccomandata.

Si deve procedere con cautela quando si inizia la terapia in pazienti post-infartuati. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di CORTAN in pazienti con infarto miocardico recente generalmente induce una certa riduzione della pressione arteriosa, ma solitamente non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzione sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Scompenso cardiaco

In pazienti affetti da scompenso cardiaco, l’associazione tripla di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e pertanto non è raccomandata.

Deve essere prestata particolare cautela quando si inizia la terapia in pazienti affetti da scompenso cardiaco. La valutazione dei pazienti affetti da scompenso cardiaco deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di CORTAN in pazienti affetti da scompenso cardiaco generalmente causa l’abbassamento dei livelli pressori, ma solitamente non è necessario interrompere la terapia a causa dell'ipotensione sintomatica continua, purché vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2)

In pazienti la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad es. con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e (raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché valsartan è un antagonista dell’angiotensina II, non è escluso che l’uso di CORTAN possa essere associato alla compromissione della funzionalità renale.

Infarto miocardico recente

L’associazione di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di eventi avversi è aumentato rispetto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafo 4.2 e 5.1). L'associazione di valsartan con altri farmaci ACE inibitori non è pertanto raccomandata.

Deve essere prestata particolare cautela quando si inizia la terapia in pazienti post-infartuati. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di CORTAN in pazienti post-infartuati generalmente produce una riduzione della pressione arteriosa, ma solitamente non è necessario interrompere la terapia a causa di un'ipotensione sintomatica persistente, purché vengano utilizzati i dosaggi raccomandati (vedere paragrafo 4.2)

Scompenso cardiaco

In pazienti affetti da scompenso cardiaco, l’associazione tripla di un ACE inibitore, un beta-bloccante e CORTAN non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione non è consigliata in quanto aumenta visibilmente il rischio di eventi avversi.

Deve essere prestata particolare cautela quando si inizia la terapia in pazienti affetti da scompenso cardiaco. La valutazione dei pazienti affetti da scompenso cardiaco deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di CORTAN in pazienti affetti da scompenso cardiaco generalmente causa una riduzione dei livelli pressori, ma solitamente non è necessario interrompere la terapia a causa dell'ipotensione sintomatica persistente, purché ci si attenga scrupolosamente ai dosaggi raccomandati (vedere paragrafo 4.2)

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina

In pazienti la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad es. con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e (raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché valsartan è un antagonista dell’angiotensina II, non è escluso che l’uso di CORTAN possa essere associato alla compromissione della funzionalità renale.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d'interazione

Uso concomitante non raccomandato

Litio

In caso di uso concomitante con ACE inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. A seguito della scarsa esperienza sull’uso contemporaneo di litio e valsartan, questa associazione non è raccomandata. Qualora fosse necessaria la somministrazione contemporanea, si raccomanda di controllare regolarmente i livelli sierici di litio.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se sono prescritti in associazione con valsartan medicinali che modificano i livelli di potassio, si raccomanda di controllare i livelli ematici di potassio.

Richiedono cautela se usati contemporaneamente

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi COX-2, l'acido acetilsalicilico (>3g/die) e i FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS, può verificarsi una diminuizione dell'effetto antiipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e di FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale ed i livelli sierici di potassio. Si raccomanda quindi il controllo della funzionalità renale all’inizio del trattamento, insieme ad un’adeguata idratazione del paziente.

Altri

In studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso degli Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3. e 4.4.).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento, CORTAN non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.

4.8 effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati in pazienti ipertesi, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse era sovrapponibile a quella riscontrata con il placebo ed è consistente con la farmacologia di valsartan. L’incidenza delle reazioni avverse non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata individuata alcuna associazione con sesso, età o etnia.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici, durante la fase di commercializzazione e nei risultati degli esami di laboratorio sono elencate nella tabella che segue secondo la classificazione per sistemi e organi.

Le reazioni avverse sono state classificate in termini di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1000, <1/100); raro (≥ 1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000), compresi casi isolati. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Non è possibile classificare la frequenza delle reazioni avverse riportate durante la fase di commercializzazione e negli studi di laboratorio e pertanto tale frequenza sarà definita con il termine “non nota”.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Il profilo di sicurezza riscontrato negli studi clinici controllati in pazienti con infarto miocardico e/o affetti da scompenso cardiaco varia rispetto al profilo di sicurezza globale riscontrato in pazienti con ipertensione. Ciò può essere correlato ai pazienti con patologia sottostante. Le reazioni avverse riscontrate in pazienti con infarto miocardico e/o affetti da scompenso cardiaco sono elencate di seguito:

Pazienti con infarto miocardico recente e/o scompenso cardiaco

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il principale sintomo di sovradosaggio con CORTAN può essere una marcata ipotensione che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.

Trattamento

Il trattamento dipenderà dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi; la stabilizzazione delle condizioni circolatorie è di primaria importanza.

Se sopraggiunge ipotensione, il paziente deve essere posto supino e prontamente reintegrato con sali e liquidi.

Valsartan è difficilmente eliminabile mediante dialisi.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati, Codice ATC: C09C A03.

Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell'angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, conseguente al blocco dei recettori AT 1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 e ciò sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un'affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

Il valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chinasi II, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull’ACE e non c’è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati a tosse. Nelle sperimentazioni cliniche in cui valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05).

Infarto miocardico recente

Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco, condotto su 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra (FE = 40% alla ventricolografia con radionuclide o = 35% all’ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). La randomizzazione è stata effettuata in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all’insorgenza dei sintomi di un

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

infarto miocardico con valsartan, captopril o i due farmaci in associazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo di insorgenza della mortalità per tutte le cause.

L’efficacia di valsartan e captopril è risultata la medesima nel ridurre la mortalità per tutte le cause in seguito a infarto miocardico. Si è registrata una mortalità per tutte le cause simili, pari al 19,9% nei pazienti trattati con valsartan, del 19,5% nei pazienti trattati con captopril e del 19,3% in quelli che assumevano l’associazione tra i due farmaci. L’associazione di valsartan con captopril non ha dato ulteriori benefici rispetto al trattamento con captopril in monoterapia. Non è stata riscontrata alcuna differenza tra valsartan e captopril in relazione alla mortalità per tutte le cause in base a età, sesso, etnia, terapie o patologia di base. Valsartan si è dimostrato efficace anche nell’aumentare la sopravvivenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, infarto miocardico ricorrente, arresto cardiaco rianimato e ictus non fatale (endpoint secondari combinati).

Il profilo di sicurezza di valsartan è risultato in linea con il decorso clinico dei pazienti trattati nel postinfarto. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato riscontrato un aumento raddoppiato della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, del 4,8% nel gruppo trattato con valsartan+captopril e del 3,4% in quello trattato solo con captopril. Il trattamento è stato interrotto per disfunzioni renali di tipo diverso nell'1,1% dei pazienti trattati con valsartan, nell’1,3% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nello 0,8% dei pazienti trattati con captopril. La valutazione dei pazienti post-infartuati deve comprendere un esame della funzionalità renale.

Non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare in caso di somministrazione di beta-bloccanti in associazione con valsartan+cap­topril, valsartan da solo o captopril da solo. Indipendentemente dal trattamento proposto, la mortalità è stata inferiore nel gruppo che assumeva un beta-bloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei beta-bloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.

Scompenso cardiaco

Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato e multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla mortalità e morbilità in 5.010 pazienti con scompenso cardiaco di classe II (62%), III (36%) e IV (2%) secondo NYHA e sottoposti a terapia abituale con frazione di eiezione <40% e dilatazione ventricolare sinistra (LVIDD) >2.9 cm/m2. La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media di follow-up è stata di circa due anni. La dose media giornaliera CORTAN nel quadro dello studio è stata di 254 mg. Lo studio aveva due endpoint primari: mortalità per tutte le cause (tempo al decesso) e mortalità e morbilità da scompenso cardiaco (tempo al primo evento patologico) definite come morte, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per scompenso cardiaco, o somministrazione endovenosa di medicinali inotropi o vasodilatatori per quattro ore o più senza ospedalizzazione.

La percentuale di mortalità per tutte le cause è risultata simile (p=NS) fra i due gruppi: 19,7% di decessi nel gruppo trattato con valsartan e 19,4% nel gruppo trattato con placebo. Il beneficio primario è stata la riduzione del 27,5% (95% IC: 17 – 37%) del rischio per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco (13,9% vs. 18,5%). I risultati sono a favore del placebo (endpoint composito mortalità e morbilità pari al 21,9% nel gruppo placebo contro il 25,4% del gruppo valsartan) nei pazienti trattati con valsartan in associazione a un ACE inibitore e a un beta-bloccante.

In un sottogruppo di pazienti non trattato con un ACE inibitore (n=366), i benefici correlati alla morbilità sono stati maggiori. In tale sottogruppo, la mortalità per tutte le cause si è significativamente ridotta del 33% nel gruppo trattato con valsartan rispetto a quello trattato con placebo (95% IC: –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e la mortalità e morbilità composita si è ridotta significativamente del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

La mortalità per tutte le cause è stata quasi identica nei pazienti trattati con ACE inibitore senza un beta-bloccante (p=NS) dei due gruppi (21,8% valsartan e 22,5% placebo). Si è riscontrata una riduzione del rischio di mortalità e morbilità composita pari al 18,3% (95% IC: 8% a 28%) nel gruppo trattato con valsartan rispetto al gruppo trattato con placebo (31,0% vs. 36,3%).

Nella popolazione complessiva dello studio, rispetto al gruppo trattato con placebo, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato significativi miglioramenti della classe NYHA e dei segni e sintomi dello scompenso cardiaco, inclusa dispnea, stanchezza, edema e rantoli. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all’endpoint (come dimostrato dalla variazione del

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punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) rispetto al basale. Rispetto a placebo, all’endpoint la frazione di eiezione è migliorata significativamente nel gruppo trattato con valsartan mentre si è ridotta la dilatazione ventricolare sinistra dal basale.

Ipertensione

La somministrazione di CORTAN a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell'attività antiipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 46 ore. L’effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2–4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. L’aggiunta di idroclorotiazide determina un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

La brusca sospensione di CORTAN non è stata associata ad ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Nei pazienti con ipertensione affetti da diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha ridotto le escrezioni di albumina nelle urine. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione dell’escrezione urinaria di albumina (UAE) con l’uso di valsartan (80–160 mg/die) rispetto all’amlodipina (5–10 mg/die), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; di cui 265 di sesso maschile) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), valori di pressione arteriosa normali o aumentati e con funzionalità renale integra (creatinina nel sangue <120 μmol/l). A 24 settimane è stata osservata una riduzione dell’UAE (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% IC: –40,4 / –19,1) nei pazienti trattati con valsartan e di circa il 3% (–1,7 μg/min; 95% IC: –5,6 / 14,9) in quelli trattati con amlodipina nonostante la percentuale di riduzione della pressione arteriosa è stata simile nei due gruppi.

Lo studio CORTAN Reduction of Proteinuria (DROP) ha analizzato ulteriormente l’efficacia di valsartan nel ridurre l’escrezione urinaria di albumina (UAE) in 391 pazienti ipertesi (PA = 150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media = 102 μg/min; 20–700 μg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/die) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l’UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell’UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% IC: 22 a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% IC: 31 a 54%). E’ risultato che 160–320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell’UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

Infarto miocardico recente

Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto in 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione = 40% mediante ventricolografia con radionuclide o = 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all’insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo d’insorgenza della mortalità per tutte le cause.

L’efficacia di valsartan e captopril è risultata la medesima nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo un infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%), e valsartan + captopril (19,3%). L’associazione di valsartan a captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia. Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base a età, sesso, etnia, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo d’insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (endpoint secondario composito).

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Il profilo di sicurezza di valsartan è risultato consistente con il decorso clinico di pazienti trattati dopo un infarto miocardico. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato osservato un raddoppio della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, del 4,8% nel gruppo trattato con valsartan + captopril e del 3,4% in quello trattato solo con captopril. Le interruzioni della terapia dovute a vari tipi di disfunzione renale sono state del 1,1% nei pazienti trattati con valsartan, del 1,3% nei pazienti trattati con valsartan+captopril e dello 0,8% nei pazienti trattati con captopril. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico deve comprendere un esame della funzionalità renale.

Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare in caso di somministrazione di beta-bloccanti in associazione con valsartan+cap­topril, valsartan da solo o captopril da solo. Indipendentemente dal medicinale somministrato, la mortalità è risultata inferiore nel gruppo trattato con un beta-bloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei beta-bloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.

Scompenso cardiaco

Val-HeFT è uno studio clinico, randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbilità e mortalità in 5.010 pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%) trattati con le terapie usuali e con frazione di eiezione <40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) >2.9 cm/m2. La terapia di base includeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di due anni circa. La dose media giornaliera di CORTAN nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva due endpoint primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause, mortalità e morbilità da scompenso cardiaco (tempo al primo evento patologico) definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per scompenso cardiaco, o somministrazione endovenosa di medicinali inotropi o vasodilatatori per quattro ore o più, senza ospedalizzazione.

La percentuale di mortalità per tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione di rischio del 27,5% (95% IC: 17 a 37%) per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco (13,9% contro 18,5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (endpoint composito mortalità e morbilità pari al 21,9% nel gruppo placebo contro il 25,4% del gruppo valsartan) sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan.

In un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore (n=366), i benefici relativi alla morbilità sono stati superiori. In tale sottogruppo, la mortalità per tutte le cause si è significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95% IC: –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) ed il rischio composito mortalità morbilità si è significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Nei pazienti trattati con un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) dei due gruppi (21,8% valsartan e 22,5% placebo). Il rischio composito mortalità e morbilità si è significativamente ridotto del 18,3% (95% IC: 8% a 28%) con valsartan rispetto a placebo (31,0% vs. 36,3%).

Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA, e dei segni e sintomi dello scompenso cardiaco, compresa la dispnea, l’affaticamento, l’edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all’endpoint (come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) rispetto al basale. Rispetto a placebo, all’endpoint la frazione di eiezione nel gruppo trattato con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento:

Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (C max) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione

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dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo.

Distribuzione:

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94–97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazi­one:

Il valsartan non viene estesamente metabolizzato, in quanto solo il 20% della dose viene ritrovata sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Escrezione:

Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t1/2α <1 ora e t1/2β di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente per eliminazione biliare nelle feci (circa l’83% della dose) e attraverso i reni nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale). L’emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.

Pazienti con scompenso cardiaco:

I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l’emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con scompenso cardiaco sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e C max di valsartan sono quasi proporzionali con l'aumento della dose nell'intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è di circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. Nei pazienti con scompenso cardiaco l’età non influenza la clearance apparente.

Gruppi speciali di pazienti

Anziani

In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un’esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.

Compromissione della funzionalità renale

Come ci si attende da un composto per cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione fra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina>10 ml/min). Ad oggi non sono disponibili dati sull’uso sicuro del medicinale in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min ed in quelli sottoposti a dialisi, di conseguenza deve essere utilizzato co cautela in tali pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è improbabile che possa essere rimosso mediante emodialisi.

Compromissione della funzionalità epatica

Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente nella forma immodificata. Valsartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve-moderato è stata osservata un’esposizione (AUC) praticamente doppia di quella osservata in soggetti sani. Non è stata tuttavia osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di valsartan ed il grado della disfunzione epatica. Valsartan non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno.

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Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l’allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana su base mg/m2 (i calcoli presumono un dosaggio di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell’emodinamica renale (lieve aumento dell’urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima umana su base mg/ m2 (i calcoli presumono un dosaggio di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L’ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Elementi interni:

Cellulosa microcristallina (tipo 102)

Crospovidone (tipo A)

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento:

CORTAN 40 mg compresse rivestite con film:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Ferro ossido giallo (E172)

Talco

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido nero (E172)

CORTAN 80 mg compresse rivestite con film:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Talco

CORTAN 160 mg compresse rivestite con film:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Talco

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6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

4 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Il medicinale è disponibile in confezioni contenenti 14, 28, 30, 56, 98 compresse. Confezionamento in blister di OPA/Al/PVC//Al. Blister in confezione di cartone con foglietto illustrativo all’interno.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gedeon Richter PLC

Gyomroi UT 19–21

1103 Budapest

Ungheria

8. NUMERO/I DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. n.: 040685012 – „40mg compresse rivestite con film“ – 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

A.I.C. n.: 040685024 – „40mg compresse rivestite con film“ – 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

A.I.C. n.: 040685036 – „40mg compresse rivestite con film“ – 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

A.I.C. n.: 040685048 – „40mg compresse rivestite con film“ – 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

A.I.C. n.: 040685051 – „40mg compresse rivestite con film“ – 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

A.I.C. n.: 040685063 – „80 mg compresse rivestite con film“ – 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL A.I.C. n.: 040685075 – „80 mg compresse rivestite con film“ – 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL A.I.C. n.: 040685087 – „80 mg compresse rivestite con film“ – 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL A.I.C. n.: 040685099 – „80 mg compresse rivestite con film“ – 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL A.I.C. n.: 040685101 – „80 mg compresse rivestite con film“ – 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL A.I.C. n.: 040685113 – „160 mg compresse rivestite con film“ – 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

A.I.C. n.: 040685125 – „160 mg compresse rivestite con film“ – 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL A.I.C. n.: 040685137 – „160 mg compresse rivestite con film“ – 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL A.I.C. n.: 040685149 – „160 mg compresse rivestite con film“ – 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

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A.I.C. n.: 040685152 – „160 mg compresse rivestite con film“ – 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Ottobre 2011