CONTRAMAL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

CONTRAMAL 50 mg capsule rigide

CONTRAMAL 100 mg/ml gocce orali soluzione con contagocce

CONTRAMAL 100 mg compresse a rilascio prolungato

CONTRAMAL 50 mg/ml soluzione iniettabile

CONTRAMAL 100 mg/2 ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

CONTRAMAL 50 mg capsule rigide

Una capsula rigida contiene 50 mg di tramadolo cloridrato

CONTRAMAL 100 mg/ml gocce orali soluzione con contagocce

20 gocce (equivalenti a 0,5 ml) di soluzione con contagocce contengono 50 mg di tramadolo cloridrato.

Eccipienti con effetto noto : 0,5 ml di soluzione contengono 100 mg di saccarosio (vedere paragrafo

4.4) e 0,5 mg di macrogolglicerolo idrossistearato

(il flacone da 10 ml è fornito di contagocce: 1 goccia corrisponde a 2,5 mg di tramadolo)

CONTRAMAL 100 mg compresse a rilascio prolungato

una compressa contiene 100 mg di tramadolo cloridrato

Eccipienti con effetto noto : ciascuna compressa a rilascio prolungato contiene 2,5 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4).

CONTRAMAL 50 mg/ml soluzione iniettabile e 100mg/2ml soluzione iniettabile

1 fiala da 1 ml contiene 50 mg di tramadolo cloridrato

1 fiala da 2 ml contiene 100 mg di tramadolo cloridrato.

Eccipienti con effetto noto: 1 ml di soluzione iniettabile contiene 0,7 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

U so o r a l e : capsule rigide (di colore giallo), gocce orali soluzione (soluzione limpida, leggermente viscosa, da incolore a giallo chiaro), compresse a rilascio prolungato (compresse rotonde, biconvesse con impresso il logo aziendale su un lato e T1 sull’altro).

Uso intramuscolare, endovenoso e sub cutaneo: soluzione iniettabile (soluzione limpida, incolore).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensità, come pur in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Poso l o g i a

La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente.

In generale bisogna selezionare la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, tranne in speciali condizioni cliniche.

Salvo diversa prescrizione, Contramal capsule rigide deve essere somministrato come segue:

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Adu lti ed ad o l e s ce n ti o lt re i 12 an n i :

50–100 mg di tramadolo cloridrato ogni 4–6 ore (vedere paragrafo 5.1).

Popol a z i o n e pe di a t r i c a : in considerazione dell’alto dosaggio le capsule non sono adatte a bambini di età inferiore ai 12 anni.

Paz i e n ti an z i a n i

Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

Paz i e n ti con i n s uf fi c i e n za r ena l e/ di a li s i e compro mi s si one ep a tica

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente.

Modo di s o m m i ni s tr a z i o n e

Le capsule rigide devono essere deglutite intere, non divise o masticate, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti.

D urat a d e ll a t e rap i a

Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Contramal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

Poso l o g i a :

La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente.

In generale bisogna selezionare la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, tranne in speciali condizioni cliniche.

Salvo diversa prescrizione, Contramal gocce orali soluzione con contagocce deve essere somministrato come segue:

Adulti ed ad o l e s ce n ti o lt re i 12 an n i :

50–100 mg di tramadolo cloridrato ogni 4–6 ore (vedere paragrafo 5.1).

Popol a z i o n e pe di a t r i ca c on e t à s upe r i o r e ad 1 ann o :

la dose singola è di 1–2 mg/Kg di peso corporeo.

Non si devono eccedere i dosaggi giornalieri di 8 mg di sostanza attiva per kg di peso corporeo o i 400 mg di sostanza attiva in ogni caso.

Nota sul dosaggio di Contramal 100 mg/ml gocce orali, soluzione con contagocce in bambini oltre 1 anno di età

Tabella del dosaggio in relazione al peso corporeo in bambini oltre 1 anno di età:

Paz i e n ti an z i a n i

Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

Paz i e n ti con i n s uf fi c i e n za r ena l e/ di a li s i e compro mi s si one ep a tica

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente.

Modo di s o m m i ni s tr a z i o n e

Contramal gocce orali soluzione con contagocce, deve essere assunto con un po’ di liquido o di zucchero, indipendentemente dai pasti.

Vedere la tabella sottostante per ulteriori dettagli.

D urat a d e l l a t e rap i a

Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Contramal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

Poso l o g i a :

La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna selezionare la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i

400 mg di tramadolo cloridrato, tranne in speciali condizioni cliniche.

Salvo diversa prescrizione, Contramal compresse a rilascio prolungato deve essere somministrato come segue:

Adul ti ed ad o l e s ce n ti o lt re i 12 an n i :

La dose abituale iniziale è di 100 mg due volte al giorno, mattina e sera: se il sollievo dal dolore è insufficiente la dose può essere aumentata fino a 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica:

in considerazione dell’alto dosaggio, le compresse a rilascio prolungato non sono adatte a bambini di età inferiore ai 12 anni.

Pazienti anziani :

Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del

farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

Paz i e n ti con i n s uf fi c i e n za r ena l e/ di a li s i e compro mi s si one ep a ti c a :

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione

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tenendo conto delle necessità del paziente. Contramal compresse a rilascio prolungato non sono raccomandabili in caso di grave insufficienza renale o epatica

Modo di s o m m i ni s tr a z i o n e

Le compresse a rilascio prolungato devono essere deglutite intere, non divise o masticate, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti.

D urat a d e ll a t e rap i a

Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Contramal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la

terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

Poso l o g i a :

La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna selezionare la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i

400 mg di tramadolo cloridrato, tranne in speciali condizioni cliniche.

Salvo diversa prescrizione, Contramal soluzione iniettabile deve essere somministrato come segue:

Adulti ed ad o l e s ce n ti o lt re i 12 an n i :

50–100 mg di tramadolo cloridrato ogni 4–6 ore (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica con età superiore ad 1 anno:

la dose singola è di 1–2 mg/Kg di peso corporeo.

Non si devono eccedere i dosaggi giornalieri di 8 mg di sostanza attiva per kg di peso corporeo o i 400 mg di sostanza attiva in ogni caso.

Pazienti anziani :

Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

Paz i e n ti con i n s u ffi c i e n za r ena l e/ di a li s i e compro mi s si one ep a ti c a :

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo

conto delle necessità del paziente.

Modo di s o m m i ni s tr a z i o n e

La soluzione iniettabile deve essere iniettata lentamente o infusa diluita nelle soluzioni per infusione. Per le istruzioni sulla diluizione, vedere paragrafo 6.2.

D urat a d e ll a t e rap i a

Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Contramal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

4.3 controindicazioni

Contramal è controindicato

– nell’ipersensi­bilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– nell’intossicazione acuta da alcool, ipnotici, analgesici, oppioidi o psicofarmaci

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– nei pazienti in terapia con MAO–inibitori o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5)

– nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento

– nell’utilizzo come terapia di disassuefazione da droghe.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tramadolo deve essere usato solamente con particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppiacei, in caso di traumi cranici, shock, disturbi della coscienza di origine dubbia, disturbi del centro respiratorio o della funzionalità respiratoria, aumentata pressione intracranica.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei.

Occorre cautela nel trattare pazienti con depressione respiratoria, quando vengono somministrati contemporaneamente farmaci che deprimono il SNC (vedere paragrafo 4.5) o quando i dosaggi raccomandati vengono superati sensibilmente (vedere paragrafo 4.9) in quanto in tali casi l’insorgenza di depressione respiratoria non può essere esclusa.

Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio di convulsioni può aumentare quando le dosi di tramadolo superano la posologia massima giornaliera raccomandata (400 mg). Tramadolo, inoltre, può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in trattamento con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o a rischio di attacchi convulsivi devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono.

Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine.

Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Nei pazienti con tendenza all’abuso di medicamenti o alla farmaco-dipendenza, Contramal può essere somministrato solo per brevi periodi, sotto stretto controllo medico.

Tramadolo non è adatto all’impiego come trattamento sostitutivo nei soggetti tossicodipendenti. Sebbene sia un agonista oppioide, tramadolo non è in grado di sopprimere i sintomi di astinenza da morfina.

Metabolismo del CYP2D6

Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se il paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti.

Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

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Uso post-operatorio nei bambini

Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore postoperatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Contramal gocce orali soluzione con contagocce contiene saccarosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

C on t ram a l com p r e s se a r il as ci o pr o l ung a t o: contiene lattosio. I pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio– galattosio non devono assumere questo farmaco.

C ont r a m al g oc c e o r a li s o l u z i one con co n t a gocce contiene macrogolglicerolo idrossistearato, un derivato dell’olio di ricino che potrebbe causare disturbi di stomaco e diarrea.

C on tr a m al s o l u z i o n e i n i e tt a b i le contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, può essere considerato “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Tramadolo non deve essere associato ad inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO–inibitori e Contramal.

La somministrazione concomitante di Tramadolo con altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale, compresi gli alcolici, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).

I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può diminuire l’effetto analgesico e ridurre la durata di azione del tramadolo.

Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs), degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocanna­binolo) che abbassano la soglia convulsivante.

L’uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina(SNRIs), i MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare tossicità serotoninica. Segni di sindrome da serotonina possono essere: – clono spontaneo

– clono inducibile od oculare con stato di agitazione o diaforesi

– tremore ed iperreflessia

– ipertonia e temperatura corporea superiore a 38°C con clono inducibile od oculare.

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La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento.

Il trattamento dipende da tipo e gravità dei sintomi.

Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (es. warfarin) data la segnalazione di incremento dell’INR con emorragie importanti ed ecchimosi in alcuni pazienti.

Altri farmaci, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O– demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata ancora definitivamente studiata (vedere paragrafo 4.8).

In un numero limitato di studi la somministrazione pre e post-intervento dell’antiemetico ondansetron, antagonista 5-HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post- intervento.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

G ra vi d anza

Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Tramadolo passa la barriera placentare.

Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo durante la gravidanza, pertanto Tramadolo non deve essere usato durante la gravidanza della donna.

Tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può causare delle modifiche della frequenza respiratoria di solito clinicamente non rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può portare ad una sindrome di astinenza neonatale.

Al l a tta m ent o :

Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3% della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo.

L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo.

Fer ti l it à :

Non ci sono sufficienti dati di fertilità nell’uomo. Studi sugli animali non evidenziano un effetto del tramadolo sulla fertilità nel maschio mentre mostrano effetti ad alte dosi nella femmina ( vedere paragrafo 5.3 ).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tramadolo, anche se preso conformemente alle istruzioni, può causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguenza pregiudicare le reazioni di chi guida e aziona macchine. Ciò vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope.

4.8 effetti indesiderati

Gli eventi avversi riportati più frequentemente sono nausea e vertigini, comparse entrambe in oltre il 10% dei pazienti.

La frequenza è definita come segue:

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Raro: ≥ 1/10.000 e < 1/1000

Molto raro: <1/10.000

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Patologie cardiache

Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.

Raro: bradicardia.

Esami diagnostici

Raro: aumento della pressione arteriosa

Patologie vascolari

Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (ipotensione posturale o collasso cardiocircola­torio). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: modifiche dell’appetito.

Frequenza non nota: ipoglicemia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: depressione respiratoria, dispnea. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanze ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depressione respiratoria. È stato osservato peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.

Patologie del sistema

nervoso Molto comune:

capogiri. Comune: cefalea, sonnolenza.

Raro: disturbi del linguaggio, parestesie, tremore, convulsioni epilettiformi, contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, sincope.

Le convulsioni possono presentarsi soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito a terapia concomitante con farmaci che possono abbassare la soglia epilettogena (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Disturbi psichiatrici

Raro: allucinazioni, stato confusionale, disturbi del sonno, delirio, ansia ed incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di tramadolo possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento).

Essi comprendono modifiche dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (generalmente riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione).

Può comparire dipendenza. Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono:

attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (come confusione, allucinazioni, depersonalizza­zione, disturbi della percezione, paranoia).

Patologie dell’occhio

Raro: miosi, midriasi, visione confusa.

Patologie gastrointestinali

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Molto comune: nausea.

Comune: stipsi, secchezza delle fauci, vomito.

Non comune: conati di vomito, irritazione gastrointestinale (senso di tensione gastrica, gonfiore), diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Non comune: reazioni cutanee (per esempio prurito, rash, orticaria).

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Raro: debolezza muscolare.

Patologie epatobiliari

In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l’uso terapeutico di tramadolo.

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche (per esempio dispnea, broncospasmo, sibili, edema angioneurotico) ed anafilassi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: senso di fatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9

Sintomi: sostanzialmente, nelle intossicazioni con il tramadolo è da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppiacei). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio.

Trattamento: valgono le misure generali d’emergenza: mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione), supportare la funzione cardiaca e respiratoria a seconda della sintomatologia. In caso di depressione respiratoria l’antidoto è il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni; in questi casi somministrare diazepam per via endovenosa.

In caso di intossicazione con formulazioni orali, l’eliminazione con carbone attivo o con lavanda gastrica è raccomandata solo nelle 2 ore successive all’ingestione di tramadolo, successivamente tali procedure possono essere utili solo in caso di ingestione di quantità eccezionalmente elevate di tramadolo o di formulazioni a rilascio prolungato.

Il tramadolo viene eliminato solo in piccola parte con l’emodialisi o l’emofiltrazione, quindi l’emodialisi o l’emofiltrazione da sole non sono i trattamenti adatti per l’intossicazione acuta da tramadolo.

5. proprietá farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamichetramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale. è un agonista puro non selettivo dei recettori µ, δ, e κ degli oppiacei con maggior affinità per i recettori µ. altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e

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l’aumento del rilascio di serotonina.

Il tramadolo ha un effetto antitussivo. Diversamente da morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nell’intervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità.

La potenza di tramadolo è compresa da 1/10 a 1/6 rispetto a quella della morfina.

Popol a z i o ne p e di a tri c a

Gli effetti della somministrazione di tramadolo per via parenterale ed enterale sono stati investigati in studi clinici che hanno coinvolto oltre 2000 pazienti pediatrici, di età compresa da neonati a 17 anni.

In questi studi, le indicazioni terapeutiche per il trattamento del dolore includevano dolore dopo chirurgia (principalmente addominale), estrazione dentaria, fratture, ustioni e traumi, così come altre condizioni dolorose che necessitavano di un trattamento antidolorifico per almeno 7 giorni.

A dosi singole fino a 2 mg/Kg o dopo dosi multiple fino a 8 mg/Kg/die (fino ad un massimo di 400 mg al giorno), l’efficacia di tramadolo è risultata superiore al placebo e superiore o analoga a paracetamolo, nalbufina, petidina o basse dosi di morfina. Gli studi clinici condotti hanno confermato l’efficacia di tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore ad 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione intramuscolare nell’uomo, tramadolo viene assorbito rapidamente e completamente: il picco plasmatico viene raggiunto dopo 45 minuti e la biodispnibilità è di circa il 100%. Nell’uomo circa il 90% del tramadolo viene assorbito dopo somministraizone orale (Contramal capsule rigide); l’emivita di assorbimento è di 0,38 + 0,18 h.

Il confronto fra le aree sotto la curva delle concentrazioni sieriche di tramadolo (AUC) dopo somministrazione orale e endovena, dimostra una biodisponibilità di 68 + 13% di Contramal capsule rigide. In confronto ad altri analgesici oppiacei, la biodisponibilità assoluta di Contramal capsule rigide è molto elevata.

Il picco plasmatico viene raggiunto entro 2 ore, dopo somministrazione di Contramal capsule rigide. Dopo somministrazione di Contramal compresse a rilascio prolungato 100 mg, la concentrazione di picco plasmatico Cmax=141+ 40 ng/ml viene raggiunta dopo 4,9 h; dopo somministrazione di Contramal compresse a rilascio prolungato 200 mg, la Cmax 260+ 62 ng/ml, viene raggiunta dopo 4.8h.

La farmacocinetica di Contramal gocce orali soluzione non differisce significativamente da quella di Contramal capsule rigide per quanto riguarda la biodisponibilità misurata con l’AUC. Il tempo di raggiungimento del Cmax è di 1 ora per Contramal gocce orali soluzione e 2,2 ore per Contramal capsule rigide, riflettendo il rapido assorbimento delle forme orali liquide.

Tramadolo possiede un’elevata affinità per i tessuti (V d,β = 203 ± 40 l.). Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 20%. Tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e quella placentare. Quantità molto piccole della sostanza e del suo O–demetil–derivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata).

L’inibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione di tramadolo può alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metabolita attivo.

L’eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale.

L’escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L’emivita di eliminazione t ½,β è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa può aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4. In caso di funzionalità epatica o renale compromessa, si ha un modesto prolungamento dell’emivita.

Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 ± 4,9 h (tramadolo) e 18,5 ± 9,4 h (O–demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h.

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Nell’uomo il tramadolo è metabolizzato essenzialmente tramite demetilazione in N e in O e coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l’acido glucuronico. Solo l’O– demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differenze interindividuali. Nell’urina sono stati finora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che l’O–demetiltramadolo ha una potenza 2–4 volte superiore a quella della sostanza madre. La sua emivita t ½, β (in 6 volontari sani) è di 7,9 h (da 5,4 h 9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo.

Nell’intervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare.

La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose–dipendente, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Di solito è efficace una concentrazione serica di 100–300 ng/ml. Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici di tramadolo e del O-demetiltramadolo dopo somministrazioni sia singole che ripetute per via orale in soggetti con età compresa fra 1 e 16 anni, erano risultati simili a quelli negli adulti, tenendo in considerazione gli aggiustamenti di dose in base al peso corporeo, ma con una maggiore variabilità fra soggetti, nei bambini di 8 anni d’età al di sotto di tale età.

In bambini di età inferiore ad 1 anno, i parametri farmacocinetici di tramadolo e O-demetiltramadolo sono stati studiati ma non completamente caratterizzati. Le informazioni ottenute da studi che includevano questa fascia d’età, indicano che il tasso di formazione di O-demetiltramadolo attraverso il CYP2D6 aumenta costantemente nei neonati che i livelli di attività del CYP2D6 dell’ adulto vengano raggiunti intorno ad 1 anno d’età. Inoltre l’immaturità dei sistemi di glucuronizzazione e della funzionalità renale, possono portare ad un rallentamento dell’eliminazione e all’accumulo di O-demetiltramadolo nei bambini al di sotto di 1 anno d’età.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6–26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni, imputabili al farmaco, degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell’incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione.

Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un aumento della mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell’ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi non ha subito alcuna alterazione. Nelle femmine, dopo somministrazione di dosi elevate (a partire da 50 mg/Kg/giorno) si è constatata una minor percentuale di gravidanze. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole.

In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena.

Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell’incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un’aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose–dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose–dipendente).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

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C ap s u l e ri g i de : cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (Tipo A), magnesio stearato, silice colloidale, gelatina, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172).

G occe o r a l i s o lu z i o n e con contagocce : saccarosio, glicole propilenico, glicerolo, sodio

ciclamato, sodio saccarinato, potassio sorbato, macrogolglicerolo idrossistearato, essenza menta, aroma anice, acqua depurata.

C o m p r e s se a ri l a s c i o p r o l u n g at o : nucleo: cellulosa microcristallina, ipromellosa 100.000 mPa S, silice colloidale anidra, magnesio stearato;

r i v e s ti m e n t o: ipromellosa 6 mPa s, lattosio monoidrato, macrogol 6000, glicole propilenico, talco, titanio diossido (E171).

Solu z i one i n i e tt a b i le : sodio acetato, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

La soluzione iniettabile è incompatibile (non miscelabile) con soluzioni iniettabili di diclofenac, piroxicam, indometacina, fenilbutazone, diazepam, flunitrazepam, midazolam, nitroglicerina.

6.3 periodo di validità

C ap s u l e ri g i d e , fi a l e, compresse a r i l a s c i o p r o lu n g a to: 5 anni

G occe o r a l i s o l u z i o n e con contagocce: 4 anni. Il medicinale deve essere utilizzato entro 12 mesi

dalla prima apertura del flacone; trascorso tale termine il medicinale residuo deve essere eliminato.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Capsule: Conservare a temperatura non superiore a 30°C

6.5 natura e contenuto del contenitore

Capsule rigide : blister costituiti da PVC bianco/Alluminio

20 capsule rigide da 50 mg

Gocce orali soluzione : flacone di vetro ambrato con contagocce in politene e tappo con chiusura

di sicurezza da 10 ml di soluzione 100 mg/ml

Compresse a rilascio prolungato :

blister costituiti da PVC-PVDC/Alluminio

20 compresse a rilascio prolungato da 100 mg

Soluzione iniettabile : fiale in vetro neutro incolore tipo I con incisa prerottura

5 fiale 50 mg/1 ml

5 fiale 100 mg/2 ml

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’apertura di Contramal gocce orali soluzione con contagocce.

Il flacone ha una chiusura di sicurezza che lo protegge da manipolazioni di bambini. Per aprire: premere sul tappo e girarlo. Per far uscire le gocce bisogna tenere il flacone in posizione verticale con apertura in basso (il flacone da 10 ml è fornito di contagocce: 1 goccia corrisponde a 2,5 mg).

Dopo l'uso chiudere il flacone con il tappo che deve essere girato fino a chiusura ermetica.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GRŰNENTHAL ITALIA S.r.l. – Via Carlo Bo, 11 – 20143 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Contramal 50 mg capsule rigide, 20 capsule rigide – A.I.C. n. 028853012

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Contramal 100 mg/ml gocce orali soluzione, flacone 10 ml con contagocce – A.I.C. n. 028853024

Contramal 100 mg compresse a rilascio prolungato, 20 compresse – A.I.C. n. 028853036

Contramal 50 mg/ml soluzione iniettabile, 5 fiale 1 ml – A.I.C. n. 028853051

Contramal 100 mg/2ml soluzione iniettabile, 5 fiale 2 ml – A.I.C. n. 028853063

9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima registrazione: 29–10–1994

Data dell’ultimo rinnovo: 15–11–2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. denominazione del medicinale

CONTRAMAL 150 mg compresse a rilascio prolungato

CONTRAMAL 200 mg compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Principio attivo: tramadolo cloridrato

1 compressa a rilascio prolungato 150 contiene tramadolo cloridrato 150 mg.

1 compressa a rilascio prolungato 200 contiene tramadolo cloridrato 200 mg.

Eccipienti con effetto noto: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 2,5 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4)

Per la lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse a rilascio prolungato.

Rotonde, biconvesse, film–rivestite con il marchio del fabbricante su un lato.

150 mg compresse color arancio chiaro con impressa la sigla T2 sull’altro lato.

200 mg compresse color arancio scuro con impressa la sigla T3 sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del dolore di media o grave intensità.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna selezionare la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, salvo in speciali condizioni cliniche.

Salvo diversa prescrizione, Contramal deve essere somministrato come segue:

Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni:

La dose iniziale è in genere di 100 mg due volte al giorno, mattina e sera. Se il sollievo dal dolore non è sufficiente, la dose può essere aumentata a 1 compressa da 150 mg o da 200 mg, due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Contramal non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Contramal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la

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terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

Popolazione pediatrica

Contramal compresse a rilascio prolungato non è adatto per bambini di età inferiore a 12 anni.

Anziani

Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni che non presentino insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Negli anziani di età superiore ai 75 anni, l’eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

Pazienti con insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza renale o epatica, l’eliminazione del tramadolo è ritardata. In questi pazienti bisogna valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione, tenendo conto delle necessità del paziente.

Nei pazienti con grave insufficienza renale e/o epatica non è raccomandabile la somministrazione di Contramal compresse a rilascio prolungato.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere deglutite intere, non divise o masticate, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti.

4.3 controindicazioni

Contramal è controindicato

• nell’ipersensi­bilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo

  6.1).

  – nell’intossicazione acuta da alcool, ipnotici, analgesici, oppioidi o altri psicotropi.

  – nei pazienti in terapia con MAO–inibitori o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5).

  – nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento.

  – nell’utilizzo come terapia di disassuefazione da droghe.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Contramal deve essere usato solamente con particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppiacei, in caso di traumi cranici, shock, disturbi della coscienza di origine dubbia, disturbi del centro respiratorio o della funzionalità respiratoria, aumentata pressione intracranica.

Contramal deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei.

Occorre cautela nel trattare pazienti con depressione respiratoria, quando vengono somministrati contemporaneamente farmaci che deprimono il SNC (vedere paragrafo 4.5) o quando i dosaggi raccomandati vengono superati sensibilmente (vedere paragrafo 4.9) in quanto, in tali casi, l’insorgenza di depressione respiratoria non può essere esclusa.

Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio di convulsioni può aumentare quando le dosi di tramadolo cloridrato superano la posologia massima giornaliera raccomandata (400 mg). Tramadolo, inoltre, può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in trattamento con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o a rischio di attacchi convulsivi devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono.

Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine.

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Nei pazienti con tendenza all’abuso di medicamenti o alla farmaco-dipendenza, Contramal deve essere somministrato solo per brevi periodi, sotto stretto controllo medico.

Tramadolo non è adatto all’impiego come trattamento sostitutivo nei soggetti tossicodipendenti. Sebbene sia un agonista oppioide, tramadolo non è in grado di sopprimere i sintomi di astinenza da morfina.

Metabolismo del CYP2D6

Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se il paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti.

Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

Uso post-operatorio nei bambini

Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore postoperatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi.

Contramal compresse a rilascio prolungato contiene lattosio. I pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp–lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo farmaco.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Contramal non deve essere associato ad inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO-inibitori e Contramal.

La somministrazione concomitante di Contramal con altri farmaci depressori del sistema nervoso

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

centrale, compresi gli alcoolici, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).

I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può diminuire l’effetto analgesico e ridurre la durata di azione del tramadolo.

Tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SSRIs), dei farmaci antidepressivi triciclici, antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivante (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocanna­binolo).

L’uso di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), i MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina può causare tossicità serotoninergica. Segni di sindrome da serotonina possono essere: – clono spontaneo

– clono inducibile od oculare con stato di agitazione o diaforesi

– tremore ed iperreflessia

– ipertonia e temperatura corporea superiore a 38°C con clono inducibile od oculare.

La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende da tipo e gravità dei sintomi.

Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (es. warfarin) data la segnalazione di incremento dell’INR con emorragie importanti ed ecchimosi in alcuni pazienti.

Altri farmaci, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N-demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O– demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata ancora definitivamente studiata (vedere paragrafo 4.8).

In un limitato numero di studi la somministrazione pre e post–intervento dell’antiemetico ondansetron, antagonista 5-HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post– intervento.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Tramadolo passa la barriera placentare. Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo durante la gravidanza, pertanto Contramal non deve essere usato in tale situazione.

Tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può causare delle modifiche della frequenza respiratoria di solito clinicamente non rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può portare ad una sindrome di astinenza neonatale.

Allattamento

Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3% della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo.

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Fertilità

I dati di post-marketing non suggeriscono effetti del tramadolo sulla fertilità. Gli studi sugli animali non evidenziano un effetto del tramadolo sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Contramal anche se preso conformemente alle istruzioni, può causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguenza pregiudicare le reazioni di chi guida e aziona macchine. Ciò vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope.

4.8 effetti indesiderati

Gli eventi avversi riportati più frequentemente sono nausea e vertigini, comparse entrambe in oltre il 10% dei pazienti.

La frequenza è definita come segue: Molto comune: > 1/10

Comune: > 1/100 e <1/10

Non comune: > 1/1000 e <1/100

Raro: > 1/10.000 e < 1/1000

Molto raro: <1/10.000

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: reazioni allergiche (per esempio dispnea, broncospasmo, sibili, edema angioneurotico) ed anafilassi.

Patologie cardiache

Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.

Raro: bradicardia

Esami diagnostici

Raro: aumento della pressione arteriosa

Patologie vascolari

Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (ipotensione posturale o collasso cardiocircola­torio). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini. Comune: cefalea, sonnolenza.

Raro: parestesie, tremore contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, sincope, disturbi del linguaggio.

Le convulsioni possono presentarsi soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito a terapia concomitante con farmaci che possono abbassare la soglia convulsivante (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Raro: modifica dell’appetito. Frequenza non nota: ipoglicemia

Disturbi psichiatrici

Raro: allucinazioni, stato confusionale, disturbi del sonno, delirio, ansia ed incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di Contramal possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento).

Essi comprendono modifiche dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (generalmente riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione). Può comparire

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dipendenza. Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (come confusione, allucinazioni, depersonalizza­zione, disturbi della percezione, paranoia).

Patologie dell’occhio

Raro: miosi, visione confusa, midriasi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: depressione respiratoria, dispnea. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanza ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depressione respiratoria. E’ stato osservato peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: stipsi, secchezza delle fauci, vomito.

Non comune: conati di vomito, irritazione gastrointestinale (senso di tensione gastrica, gonfiore), diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Non comune: reazioni cutanee (per esempio prurito, rash, orticaria).

Patologie del sistema muscolo-scheletrico

Raro: debolezza muscolare.

Patologie epatobiliari

In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l’uso terapeutico di tramadolo.

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria).

Patologie sistemiche

Comune: senso di fatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

4.9 sovradosaggio

Sintomi: sostanzialmente, nelle intossicazioni con il tramadolo è da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppiacei). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio.

Terapia: valgono le misure generali d’emergenza: mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione), supportare la funzione cardiaca e respiratoria a seconda della sintomatologia. L’antidoto per la depressione respiratoria è il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni; in questi casi somministrare diazepam per via endovenosa.

In caso di intossicazione con formulazioni orali, l’eliminazione con carbone attivo o con lavanda gastrica è raccomandata solo nelle 2 ore successive all’ingestione di tramadolo. L’eliminazione 18

gastrointestinale in un tempo successivo può essere utile in caso di intossicazione con quantità di formulazioni a rilascio prolungato eccezionalmente elevate.

Il tramadolo viene eliminato solo in piccola parte con l’emodialisi o l’emofiltrazione. Pertanto l’emodialisi o l’emofiltrazione da sole non sono i trattamenti adatti per l’intossicazione acuta da Contramal.

Popolazione pediatrica

Gli effetti della somministrazione di tramadolo per via parenterale ed enterale sono stati investigati in studi clinici che hanno coinvolto oltre 2000 pazienti pediatrici, di età compresa da neonati a 17 anni. In questi studi, le indicazioni terapeutiche per il trattamento del dolore includevano dolore dopo chirurgia (principalmente addominale), estrazione dentaria, fratture, ustioni e traumi, così come altre condizioni dolorose che necessitano di un trattamento antidolorifico per almeno 7 giorni.

A dosi singole fino a 2 mg/Kg o dopo dosi multiple fino a 8 mg/Kg/die (fino ad un massimo di 400 mg al giorno), l’efficacia di tramadolo è risultata superiore al placebo e superiore o analoga a paracetamolo, nalbufina, petidina o basse dosi di morfina. Gli studi clinici condotti hanno confermato l’efficacia di tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore ad 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5. proprietá farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamichetramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale. è un agonista puro non selettivo dei recettori µ, δ, e κ degli oppiacei con maggior affinità per i recettori µ. altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l’aumento del rilascio di serotonina.

Il tramadolo ha un effetto antitussivo. Diversamente da morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nell’intervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza di tramadolo è compresa da 1/10 a 1/6 rispetto a quella della morfina.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, Contramal compresse a rilascio prolungato, viene assorbito in misura superiore al 90%. La biodisponibilità assoluta media è circa del 70%, indipendentemente dall’assunzione concomitante di cibo. La differenza fra tramadolo assorbito e quello non metabolizzato disponibile è probabilmente dovuta al ridotto effetto di primo passaggio. L’effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale è al massimo del 30%.

Tramadolo possiede un’elevata affinità per i tessuti (Vd,β = 203 ± 40 l.). Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 20%.

Con Contramal compresse a rilascio prolungato 100 mg, la concentrazione plasmatica massima C max di 141 ± 40 ng/ml si raggiunge 4,9 ore dopo la somministrazione; con Contramal compresse a rilascio prolungato 200 mg la C max di 260 ± 62 ng/ml si raggiunge dopo 4,8 ore.

Il tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e quella placentare. Quantità molto piccole della sostanza e del suo O–demetil–derivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata).

L’emivita di eliminazione t ½,β è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa può aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4.

Nell’uomo il tramadolo è metabolizzato essenzialmente tramite demetilazione in N e in O coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l’acido glucuronico. Solo l’O– 19

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differenze interindividuali. Nell’urina sono stati finora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che l’O–demetiltramadolo ha una potenza 2–4 volte superiore a quella della sostanza madre. La sua emivita t ½, β (in 6 volontari sani) è di 7,9 h (da 5,4 a 9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo.

L’inibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione di tramadolo può alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metabolita attivo.

L’eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L’escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. In caso di funzionalità epatica e o renale compromessa, l’emivita può aumentare leggermente. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 ± 4,9 h (tramadolo) e 18,5 ± 9,4 h (O–demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h.

Nell’intervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare.

La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose–dipendente, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Di solito è efficace una concentrazione sierica di 100–300 ng/ml.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici di tramadolo e del O-demetiltramadolo dopo somministrazioni sia singole che ripetute per via orale in soggetti con età compresa fra 1 e 16 anni, erano risultati simili a quelli negli adulti, tenendo in considerazione gli aggiustamenti di dose in base al peso corporeo, ma con una maggiore variabilità fra soggetti, nei bambini di 8 anni d’età al di sotto di tale età.

In bambini di età inferiore ad 1 anno, i parametri farmacocinetici di tramadolo e O-demetiltramadolo sono stati studiati ma non completamente caratterizzati. Le informazioni ottenute da studi che includevano questa fascia d’età, indicano che il tasso di formazione di O-demetiltramadolo attraverso il CYP2D6 aumenta costantemente nei neonati che i livelli di attività del CYP2D6 dell’ adulto vengano raggiunti intorno ad 1 anno d’età. Inoltre l’immaturità dei sistemi di glucuronizzazione e della funzionalità renale, possono portare ad un rallentamento dell’eliminazione e all’accumulo di O-demetiltramadolo nei bambini al di sotto di 1 anno d’età.

5.3 Dati preclinci di sicurezza

Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6–26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni imputabili al farmaco degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell’incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione.

Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un aumento della mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell’ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi e delle femmine non ha subito alcuna alterazione. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole.

In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena.

Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo

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studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell’incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un’aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose–dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose–dipendente).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contramal compresse a rilascio prolungato 150 mg: Nucleo : cellulosa microcristallina, ipromellosa 100 000 mPa s, magnesio stearato, silice colloidale anidra, Rivestimento: ipromellosa 6 mPa s lattosio monoidrato, macrogol 6000, glicole propilenico, talco, titanio diossido (E171), giallo di chinolina (E104), ferro ossido rosso (E172);

Contramal compresse a rilascio prolungato 200 mg : Nucleo: cellulosa microcristallina, ipromellosa 100 000 mPa s,, magnesio stearato, silice colloidale anidra, Rivestimento: ipromellosa 6 mPa s, lattosio monoidrato, macrogol 6000, glicole propilenico, talco, titanio diossido (E171), giallo di chinolina (E104), ferro ossido rosso (E172), ferro ossido bruno (E172).

6.2 incompatibilità

Non note.

6.3 periodo di validità

5 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna precauzione speciale.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PP/Alluminio o PVC/PVDC/Allu­minio.

Contramal 150: confezione di 10 compresse 150 mg a rilascio prolungato

Contramal 200: confezione di 10 compresse 200 mg a rilascio prolungato

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GRŰNENTHAL ITALIA S.r.l. – Via Carlo Bo, 11 – 20143 Milano

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Contramal 150 – A.I.C. n. 028853075

Contramal 200 – A.I.C. n. 028853087

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima registrazione: 30.07.1998

Data dell’ultimo rinnovo: 25.10.2006

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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CONTRAMAL 100 mg/ml soluzione orale con erogatore.

2. composizione qualitativa e quantitativa

4 erogazioni (equivalenti a 0,5 ml) di soluzione con erogatore contengono 50 mg mg di tramadolo cloridrato

Eccipienti con effetto noto: 0,5 ml di soluzione contengono 100 mg di saccarosio (vedere paragrafo 4.4) e 0,5 mg di macrogolglicerolo idrossistearato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Uso orale: soluzione orale con erogatore (soluzione limpida, leggermente viscosa, da incolore a giallo chiaro).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensità, come pure in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente.

In generale bisogna scegliere la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, tranne in speciali condizioni cliniche.

Salvo diversa prescrizione, Contramal soluzione orale con erogatore deve essere somministrato come segue:

Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni:

4–8 erogazioni (equivalenti a 50 – 100 mg di tramadolo cloridrato) ogni 4–6 ore (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica con età superiore ad 1 anno

La dose singola è di 1–2 mg/kg di peso corporeo. Non si devono eccedere dosaggi giornalieri di 8 mg di sostanza attiva per Kg di peso corporeo o i 400 mg di sostanza attiva in ogni caso.

Per permettere un più corretto dosaggio in base al peso corporeo del bambino, si consiglia l’uso della confezione di Contramal 100 mg/ml gocce orali soluzione con contagocce in flacone da 10 m l .

Pazienti anziani

Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

Pazienti con insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente.

Contramal soluzione orale con erogatore deve essere assunto con un po’ di liquido o di zucchero, indipendentemente dai pasti.

Contramal è disponibile sia in flacone da 30 ml con erogatore che in flacone da 10 ml con

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contagocce:

1 pressione sull’erogatore (flacone da 30 ml con erogatore) non corrisponde a una goccia somministrata con contagocce (flacone da 10 ml con contagocce). Vedere la tabella sotto riportata per ulteriori dettagli.

L’erogazione della soluzione di Contramal si ottiene premendo la parte superiore dell’erogatore.

Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Contramal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

4.3 controindicazioni

Contramal è controindicato

– nell’ipersensi­bilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– nell’intossicazione acuta da alcool, ipnotici, analgesici, oppioidi o psicofarmaci.

– nei pazienti in terapia con MAO–inibitori o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni.

– nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento.

– nell’utilizzo come terapia di disassuefazione da droghe.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tramadolo deve essere usato solamente con particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppiacei, in caso di traumi cranici, shock, disturbi della coscienza di origine dubbia, disturbi del centro respiratorio o della funzionalità respiratoria, aumentata pressione intracranica.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei.

Occorre cautela nel trattare pazienti con depressione respiratoria, quando vengono somministrati contemporaneamente farmaci che deprimono il SNC (vedere paragrafo 4.5) o quando i dosaggi raccomandati vengono superati sensibilmente (vedere paragrafo 4.9) in quanto, in tali casi, l’insorgenza di depressione respiratoria non può essere esclusa.

Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio di convulsioni può aumentare quando le dosi di tramadolo superano la posologia massima giornaliera raccomandata (400 mg). Tramadolo, inoltre, può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in trattamento con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o a rischio di attacchi convulsivi devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono.

Tramadolo ha un basso potenziale di dipendenza. In caso di terapie a lungo termine, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica. Nei pazienti con tendenza all’abuso di medicamenti o alla farmaco-dipendenza, Contramal può essere somministrato solo per brevi periodi, sotto stretto controllo medico.

Tramadolo non è adatto all’impiego come trattamento sostitutivo nei soggetti tossicodipendenti. Sebbene sia un agonista oppioide, tramadolo non è in grado di sopprimere i sintomi di astinenza da morfina.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

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Contramal soluzione orale con erogatore contiene saccarosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Contramal soluzione orale con erogatore contiene macrogolglicerolo idrossistearato, un derivato dell’olio di ricino che potrebbe causare disturbi di stomaco e diarrea.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Tramadolo non deve essere associato ad inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO–inibitori e Contramal.

La somministrazione concomitante di Tramadolo con altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale, compresi gli alcoolici, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).

I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può diminuire l’effetto analgesico e ridurre la durata di azione del tramadolo.

Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs), degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, antipsicotici e di altri farmaci (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocanna­binolo) che abbassano la soglia convulsivante.

L’uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), i MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare tossicità serotoninica.. Segni di sindrome da serotonina possono essere:

– clono spontaneo

– clono inducibile od oculare con stato di agitazione e diaforesi

– tremore ed iperreflessia

– ipertonia e temperatura corporea superiore a 38°C con clono inducibile od oculare.

La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende da tipo e gravità dei sintomi.

Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (es. warfarin) data la segnalazione di incremento dell’INR con emorragie importanti ed ecchimosi in alcuni pazienti.

Altri farmaci, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O– demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata ancora definitivamente studiata (vedere paragrafo 4.8).

In un numero limitato di studi la somministrazione pre e post-intervento dell’antiemetico ondansetron, antagonista 5-HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore postintervento.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza:

Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Tramadolo passa la barriera placentare. Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo durante la gravidanza, pertanto Tramadolo non deve essere usato durante la gravidanza della donna.

Tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

può causare delle modifiche della frequenza respiratoria di solito clinicamente non rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può portare ad una sindrome di astinenza neonatale.

Allattamento:

Durante l’allattamento circa lo 0,1% della dose somministrata alla madre passa nel latte. Pertanto Contramal non è raccomandato nelle donne che allattano. Di solito, se la terapia consiste nella somministrazione di una sola dose di tramadolo, non è necessario interrompere l’allattamento al seno.

Fertilità:

Non ci sono sufficienti dati di fertilità nell’uomo. Studi sugli animali non evidenziano un effetto del tramadolo sulla fertilità nel maschio, mentre mostrano effetti ad alte dosi nella femmina ( vedere paragrafo 5.3 ).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tramadolo, anche se preso conformemente alle istruzioni, può causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguenza pregiudicare le reazioni di chi guida e aziona macchine. Ciò vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope.

4.8 effetti indesiderati

Gli eventi avversi riportati più frequentemente sono nausea e vertigini, comparse entrambe in oltre il 10% dei pazienti.

La frequenza è definita come segue:

Molto comune: > 1/10

Comune: > 1/100 e <1/10

Non comune: > 1/1000 e <1/100

Raro: > 1/10.000 e < 1/1000

Molto raro: <1/10.000

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Patologie cardiache

Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.

Raro: bradicardia.

Esami diagnostici

Raro: aumento della pressione arteriosa

Patologie vascolari

Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (ipotensione posturale o collasso cardiocircola­torio). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: Modifiche dell’appetito

Frequenza non nota: ipoglicemia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: depressione respiratoria, dispnea. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanza ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depressione respiratoria È stato osservato peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiri.

Comune: cefalea, sonnolenza.

Raro: disturbi del linguaggio, parestesie, tremore, depressione respiratoria, convulsioni epilettiformi,

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contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, sincope.

Le convulsioni possono presentarsi soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito a terapia concomitante con farmaci che possono abbassare la soglia epilettogena (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Disturbi psichiatrici

Raro: allucinazioni, stato confusionale, disturbi del sonno, delirio, ansia ed incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di tramadolo possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento). Essi comprendono modifiche dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (generalmente riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione).

Può comparire dipendenza. Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (come confusione, allucinazioni, depersonalizza­zione, disturbi della percezione, paranoia).

Patologie dell’occhio

Raro: miosi, midriasi, visione confusa.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: stipsi, secchezza delle fauci, vomito.

Non comune: conati di vomito, irritazione gastrointestinale (senso di tensione gastrica, gonfiore), diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Non comune: reazioni cutanee (per esempio prurito, rash, orticaria).

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Raro: debolezza muscolare.

Patologie epatobiliari

In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l’uso terapeutico di tramadolo.

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche (per esempio dispnea, broncospasmo, sibili, edema angioneurotico) ed anafilassi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: senso di fatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi: sostanzialmente, nelle intossicazioni con il tramadolo è da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppiacei). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, 27

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convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio.

Trattamento: valgono le misure generali d’emergenza: mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione), supportare la funzione cardiaca e respiratoria a seconda della sintomatologia. In caso di depressione respiratoria l’antidoto è il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni; in questi casi somministrare diazepam per via endovenosa.

In caso di intossicazione con formulazioni orali, l’eliminazione con carbone attivo o con lavanda gastrica è raccomandata solo nelle 2 ore successive all’ingestione di tramadolo, successivamente tali procedure possono essere utili solo in caso di ingestione di quantità eccezionalmente elevate di tramadolo o di formulazioni a rilascio prolungato.

Il tramadolo viene eliminato solo in piccola parte con l’emodialisi o l’emofiltrazione, quindi l’emodialisi o l’emofiltrazione da sole non sono i trattamenti adatti per l’intossicazione acuta da tramadolo.

5. proprietá farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamichetramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale. è un agonista puro non selettivo dei recettori µ, δ, e κ degli oppiacei con maggior affinità per i recettori µ. altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l’aumento del rilascio di serotonina.

Il tramadolo ha un effetto antitussivo. Diversamente da morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nell’intervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza di tramadolo è compresa da 1/10 a 1/6 rispetto a quella della morfina.

Popolazione pediatrica

Gli effetti della somministrazione di tramadolo per via parenterale ed enterale sono stati investigati in studi clinici che hanno coinvolto oltre 2000 pazienti pediatrici, di età compresa da neonati a 17 anni. In questi studi, le indicazioni terapeutiche per il trattamento del dolore includevano dolore dopo chirurgia (principalmente addominale), estrazione dentaria, fratture, ustioni e traumi, così come altre condizioni dolorose che necessitavano di un trattamento antidolorifico per almeno 7 giorni.

A dosi singole fino a 2 mg/Kg o dopo dosi multiple fino a 8 mg/Kg/die (fino ad un massimo di 400 mg al giorno), l’efficacia di tramadolo è risultata superiore al placebo e superiore o analoga a paracetamolo, nalbufina, petidina o basse dosi di morfina. Gli studi clinici condotti hanno confermato l’efficacia di tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore ad 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione intramuscolare nell’uomo, tramadolo viene assorbito rapidamente e completamente: il picco plasmatico viene raggiunto dopo 45 minuti e la biodispnibilità è di circa il 100%. Nell’uomo circa il 90% del tramadolo viene assorbito dopo somministrazione orale (Contramal capsule); l’emivita di assorbimento è di 0,38 ± 0,18 h.

Il confronto fra le aree sotto la curva delle concentrazioni sieriche di tramadolo (AUC) dopo somministrazione orale e intravena, dimostra una biodisponibilità di 68 ± 13% di Contramal capsule rigide. In confronto ad altri analgesici oppiacei, la biodisponibilità assoluta di Contramal capsule rigide è molto elevata.

Il picco plasmatico viene raggiunto entro 2 ore, dopo somministrazione di Contramal capsule rigide. Dopo somministrazione di Contramal compresse a rilascio prolungato 100 mg, la concentrazione di picco plasmatico Cmax = 141 ± 40 ng/ml viene raggiunta dopo 4,9 h; dopo somministrazione di Contramal compresse a rilascio prolungato 200 mg, la Cmax 260 ± 62 ng/ml, viene raggiunta dopo 4.8 h.

La farmacocinetica di Contramal gocce orali soluzione non differisce significativamente da quella di Contramal capsule per quanto riguarda la biodisponibilità misurata con l’AUC. Il tempo di raggiungimento del Cmax è di 1 ora per Contramal gocce orali soluzione e 2,2 ore per Contramal capsule rigide, riflettendo il rapido assorbimento delle forme orali liquide.

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La biodisponibilità assoluta di Contramal supposte è di 78 + 10%.

Tramadolo possiede un’elevata affinità per i tessuti (V d,β = 203 ± 40 l.). Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 20%. Tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e quella placentare. Quantità molto piccole della sostanza e del suo O–demetil–derivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata).

L’inibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione di tramadolo può alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metabolita attivo. Finora, non sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti.

L’eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L’escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L’emivita di eliminazione t ½,β è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa può aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4. In caso di funzionalità epatica o renale compromessa, si ha un modesto prolungamento dell’emivita.

Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 ± 4,9 h (tramadolo) e 18,5 ± 9,4 h (O–demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h.

Nell’uomo il tramadolo è metabolizzato essenzialmente tramite demetilazione in N e in O e coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l’acido glucuronico. Solo l’O– demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differenze interindividuali. Nell’urina sono stati finora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che l’O–demetiltramadolo ha una potenza 2–4 volte superiore a quella della sostanza madre. La sua emivita t ½, β (in 6 volontari sani) è di 7,9 h (da 5,4 a 9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo.

Nell’intervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare.

La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose–dipendente, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Di solito è efficace una concentrazione serica di 100–300 ng/ml.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici di tramadolo e del O-demetiltramadolo dopo somministrazioni sia singole che ripetute per via orale in soggetti con età compresa fra 1 e 16 anni, erano risultati simili a quelli negli adulti, tenendo in considerazione gli aggiustamenti di dose in base al peso corporeo, ma con una maggiore variabilità fra soggetti, nei bambini di 8 anni d’età e al di sotto di tale età.

In bambini di età inferioread 1 anno, i parametri farmacocinetici di tramadolo e O-demetiltramadolo sono stati studiati ma non completamente caratterizzati. Le informazioni ottenute da studi che includevano questa fascia d’età, indicano che il tasso di formazione di O-demetiltramadolo attraverso il CYP2D6 aumenta costantemente nei neonati e che i livelli di attività del CYP2D6 dell’ adulto vengano raggiunti intorno ad 1’anno d’età. Inoltre l’immaturità dei sistemi di glucuronizzazione e della funzionalità renale, possono portare ad un rallentamento dell’eliminazione e all’accumulo di O-demetiltramadolo nei bambini al di sotto di 1anno d’età.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6–26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni imputabili al farmaco degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell’incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione.

Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un aumento della mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell’ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi non ha subito alcuna alterazione. Nelle femmine, dopo somministrazione di dosi elevate (a partire da 50 mg/Kg/giorno) si è constatata una minor percentuale di gravidanze. Nei conigli, a partire

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da 125 mg/Kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole.

In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena.

Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell’incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un’aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose–dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose–dipendente).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

saccarosio , glicole propilenico, glicerolo, sodio ciclamato, sodio saccarinato, potassio sorbato, macrogolglicerolo idrossistearato, essenza menta, aroma anice, acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Nulla da segnalare.

6.3 periodo di validità

4 anni. Il medicinale deve essere utilizzato entro 12 mesi dalla prima apertura del flacone; trascorso tale termine il medicinale residuo deve essere eliminato.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato con erogatore in polipropilene da 30 ml di soluzione 100 mg/ml.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazionequando si utilizza il flacone la prima volta, premere l’erogatore un paio di volte a vuoto, per avviare una regolare erogazione. posizionare sotto il beccuccio un cucchiaio o un bicchiere: ogni pressione corrisponde ad una erogazione.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOContramal 100 mg/ml soluzione orale, flacone 30 ml con erogatore – A.I.C. n. 028853101

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima registrazione: 19 Marzo 2001

Data dell’ultimo rinnovo: 15 Novembre 2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO