COMBITIMOR - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Combitimor 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione.

Un contenitore monodose contiene:

Principi attivi : tobramicina 0,75 mg, desametasone sodio fosfato 0,329 mg (pari a desametasone 0,25 mg).

Un flacone da 5 ml contiene:

Principi attivi : tobramicina 15 mg, desametasone sodio fosfato 6,58 mg (pari a desametasone 5 mg).

Eccipiente con effetto noto : benzalconio cloruro

1 ml di collirio contiene:

Principi attivi : tobramicina 3 mg, desametasone sodio fosfato 1,316 mg (pari a desametasone 1 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Collirio, soluzione

Combitimor collirio è indicato per il trattamento delle infiammazioni oculari quando è necessario un corticosteroide e quando esista un’infezione oculare o il rischio di infezioni oculari negli adulti e nei bambini dai due anni di età in poi.

Posologia

Instillare 1 o 2 gocce 4–5 volte al giorno secondo prescrizione medica.

Popolazione pediatrica

Combitimor collirio può essere utilizzato nei bambini da due anni di età in poi alle stesse dosi previste per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1. La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a due anni non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso oftalmico.

Per evitare di contaminare la soluzione, è necessario fare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta del flacone o del contenitore monodose.

Si raccomanda l’occlusione nasolacrimale e l’abbassamento della palpebra dopo l’instillazione. Ciò può ridurre l’assorbimento sistemico del medicinale somministrato per via oftalmica e risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici.

Se si sta utilizzando più di un medicinale per uso topico oculare, lasciar passare almeno 5 minuti tra l’instillazione di ogni medicinale.

– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– Cheratite da Herpes Simplex

– Vaiolo vaccino, varicella o altre infezioni virali della cornea e della congiuntiva

– Micosi dell’occhio o infezioni parassitarie dell’occhio non trattate

– Infezioni oculari da micobatteri (tubercolosi dell’occhio)

– ipertensione endoculare

– Oftalmie purulente acute, congiuntiviti purulente e blefariti purulente ed erpetiche che possono essere mascherate o aggravate da corticosteroidi

– Orzaiolo

– In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica. La gravità delle reazioni di ipersensibilità può variare da effetti locali a reazioni generalizzate come eritema, prurito, orticaria, rash cutaneo, anafilassi, reazioni anafilattoidi o reazioni bollose. Se durante l’uso del medicinale si sviluppa ipersensibilità, il trattamento deve essere sospeso.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

– Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica.

– In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando Combitimor collirio è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica.

– Si deve usare cautela nel prescrivere Combitimor collirio a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare.

– L’uso prolungato di corticosteroidi per uso topico oftalmico può causare ipertensione oculare e/o glaucoma con danno al nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, e formazione di cataratta sub-capsulare posteriore. Nei pazienti in terapia oftalmica prolungata con corticosteroidi, la pressione intraoculare deve essere controllata regolarmente e frequentemente. Ciò è particolarmente importante nei pazienti pediatrici trattati con prodotti contenenti desametasone, poiché il rischio di ipertensione oculare indotta da steroidi può essere maggiore nei bambini al di sotto dei sei anni e può manifestarsi prima di quando si manifesta la risposta agli steroidi negli adulti. La frequenza e la durata del trattamento devono essere attentamente valutate, e la pressione intraoculare (IOP) deve essere monitorata dall’inizio del trattamento, considerando che il rischio di un aumento della IOP indotto da corticosteroidi è maggiore e si manifesta più precocemente nei pazienti pediatrici.

Il rischio di innalzamento della pressione intraoculare indotta da corticosteroidi e/o della formazione di cataratta, è aumentato in pazienti predisposti (ad esempio pazienti diabetici).

– Sindrome di Cushing e/o soppressione surrenalica associate con l’assorbimento sistemico di desametasone oculare possono verificarsi dopo terapia intensiva o continuata per lunghi periodi in pazienti predisposti, compresi bambini e pazienti trattati con inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat). In questi casi, il trattamento dovrebbe essere sospeso progressivamente.

– I corticosteroidi possono ridurre la resistenza alle infezioni batteriche, virali, fungine o parassitarie e favorirne lo sviluppo, e possono mascherare i segni clinici di infezione

– In pazienti con ulcera corneale persistente si deve sospettare una micosi. Se si verifica una micosi, la terapia con corticosteroidi deve essere interrotta.

– L’uso prolungato di antibiotici come la tobramicina può indurre una crescita anomala di organismi non sensibili, inclusi i funghi. Se si verifica una sovrainfezione, è necessario instaurare una terapia adeguata.

– È noto che nelle malattie che provocano assottigliamento della cornea o della sclera, con l'uso di corticosteroidi topici si può verificare perforazione.

– I corticosteroidi per uso topico oftalmico possono rallentare la guarigione delle ferite della cornea. È noto che anche i FANS per uso topico rallentano o ritardano la guarigione. L’uso concomitante di FANS per uso topico e corticosteroidi per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.5).

– Si raccomanda di non indossare lenti a contatto durante il trattamento di un’infiammazione o di un’infezione oculare.

– Combitimor collirio soluzione in flacone multidose contiene benzalconio cloruro, che può causare irritazione agli occhi e di cui è nota l’azione decolorante nei confronti delle lenti a contatto morbide.

– Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Nel caso i pazienti siano autorizzati ad indossare lenti a contatto, si deve dare loro istruzione di toglierle prima della somministrazione di Combitimor collirio e di attendere almeno 15 minuti dopo l’instillazione della dose prima di riapplicarle.

Da usare sotto il diretto controllo del medico.

Combitimor collirio, soluzione non va iniettato.

Disturbi visivi

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

5

L’uso concomitante di corticosteroidi per uso topico e di FANS per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite corneali.

Nei pazienti trattati con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di desametasone possono essere aumentate (vedere paragrafo 4.4).

Gli inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat) possono diminuire la clearance del desametasone con conseguente aumento degli effetti e della soppressione surrenalica/sin­drome di Cushing. La combinazione dovrebbe essere evitata a meno che il beneficio non superi il rischio degli effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, in questo caso i pazienti dovrebbero essere monitorati per gli effetti sistemici dei corticosteroidi.

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Fertilità

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare della tobramicina sulla fertilità umana o animale. I dati clinici per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare del desametasone sulla fertilità maschile o femminile sono limitati.

Il desametasone non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità in un modello sperimentale nel ratto (chorionic gonadotropin primed rat model).

Gravidanza

I dati relativi all’uso topico oftalmico di tobramicina e desametasone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. La tobramicina passa nel feto attraverso la placenta dopo somministrazione endovenosa in donne gravide. Non è atteso che la tobramicina possa causare ototossicità a seguito di esposizione nell’utero. L’uso prolungato o ripetuto di corticoidi durante la gravidanza è stato associato con un aumentato rischio di ritardo della crescita intrauterina. I bambini nati da madri che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere attentamente osservati per rilevare eventuali segni di ipoadrenalismo.

Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione sistemica di tobramicina e desametasone. Questi effetti sono stati osservati con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare somministrato alla madre. La tobramicina non ha mostrato di indurre teratogenicità in ratti e conigli. La somministrazione di desametasone allo 0,1% ha provocato anomalie fetali nei conigli (vedi paragrafo 5.3).

Combitimor collirio deve essere usato in gravidanza solamente quando il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto

Allattamento

Non è noto se la tobramicina o il desametasone per uso topico oftalmico siano escreti nel latte materno. La tobramicina è escreta nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Non sono disponibili dati sul passaggio del desametasone nel latte materno umano. Dopo somministrazione topica del medicinale, è improbabile che nel latte materno umano si ritrovino quantità di tobramicina e desametasone misurabili o in grado di produrre effetti negli infanti. Tuttavia il rischio per i lattanti non può essere escluso. Combitimor collirio non deve essere usato durante l’allattamento al seno a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale.

7

Combitimor collirio non altera o altera in maniera transitoria la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, l’offuscamento transitorio della visione o altri disturbi visivi possono influenzare la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente deve attendere che la visione torni chiara prima di guidare veicoli e usare macchinari.

8

Le seguenti reazioni avverse elencate nella tabella sottostante sono state riportate durante gli studi clinici con tobramicina/de­sametasone collirio e unguento oftalmico e sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

La tabella seguente riporta ulteriori reazioni avverse identificate durante l’esperienza post-marketing. La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili.

Descrizione degli eventi avversi evidenziati

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

L’uso prolungato di corticosteroidi per via topica oftalmica può causare l’aumento della pressione intraoculare con danno del nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, formazione di cataratta subcapsulare e ritardo della guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.4).

A causa della presenza del corticosteroide, nei disturbi che provocano assottigliamento della cornea o della sclera sussiste un maggiore rischio di perforazione, soprattutto dopo trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.4).

In seguito all’uso di combinazioni contenti corticosteroidi e antimicrobici, si è verificato lo sviluppo di infezioni secondarie. L’applicazione a lungo termine di corticosteroidi può facilitare lo sviluppo di infezioni fungine della cornea (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti trattati con tobramicina per via sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.4).

In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

9

A causa delle caratteristiche di questo medicinale, non sono attesi effetti tossici in seguito ad un sovradosaggio oftalmico o in caso di ingestione accidentale di un intero flacone di collirio.

5 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

1

Categoria farmacoterapeutica: antinfiammatori ed antinfettivi in associazione; corticosteroidi ed antinfettivi in associazione; desametasone e antiinfettivi.

Codice ATC: S01CA01

Meccanismo d'azione

Combitimor 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, contiene tobramicina, un antibiotico, e desametasone, un corticosteroide.

I corticosteroidi topici esercitano azione antinfiammatoria e il loro utilizzo è ben noto. Essi sopprimono alcuni aspetti del processo infiammatorio, quali edema, deposito di fibrina, dilatazione dei capillari, migrazione dei leucociti, proliferazione di capillari, deposito di collagene, formazione di cicatrici e proliferazione dei fibroblasti. I corticosteroidi topici sono efficaci in condizioni infiammatorie acute di congiuntiva, sclera, cornea, palpebra, iride e segmento anteriore del globo oculare, come anche nelle condizioni di allergia oculare

Il desametasone è uno dei più potenti corticosteroidi. Di fondamentale importanza per quanto riguarda la terapia locale è il fatto che il desametasone sia oltre 2000 volte più solubile di idrocortisone e prednisolone. Il meccanismo esatto dell’azione antinfiammatoria del desametasone non è noto. Esso inibisce molteplici citochine infiammatorie e produce numerosi effetti di tipo glucocorticoide e mineralcorticoide.

Il desametasone è un potente corticosteroide. I corticosteroidi sopprimono la risposta infiammatoria a numerosi agenti e possono ritardare o rallentare la guarigione. Poiché i corticosteroidi possono inibire il meccanismo di difesa dell’organismo dalle infezioni, quando questa inibizione è considerata clinicamente significativa, è possibile usare in concomitanza un farmaco antimicrobico.

La tobramicina è un farmaco antibatterico, che inibisce la crescita batterica attraverso l’inibizione della sintesi delle proteine.

Meccanismo di resistenza

La resistenza alla tobramicina si sviluppa attraverso diversi meccanismi che comprendono: 1) alterazioni della subunità ribosomiale nella cellula batterica; 2) interferenza con il trasporto della tobramicina all'interno della cellula; 3) inattivazione della tobramicina tramite un insieme di enzimi adenilanti, fosforilanti e acetilanti.

L'informazione genetica per la produzione di enzimi inattivanti può essere trasportata sui cromosomi batterici o su plasmidi. Può verificarsi resistenza crociata con altri aminoglicosidi.

Breakpoints

I breakpoints e lo spettro in vitro di seguito riportati sono basati sull'uso sistemico.

Questi breakpoints possono non essere applicabili all'uso topico oculare del medicinale perché localmente si ottengono concentrazioni più elevate e le caratteristiche fisico/chimiche possono influenzare l'attività del farmaco nella sede di somministrazione. In accordo a quanto stabilito dal Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) per la tobramicina sono definiti i seguenti breakpoints:

Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Staphylococcus spp.

S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

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Non specie-correlato S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l

Efficacia clinica verso patogeni specifici

Le informazioni elencate sotto forniscono solo una guida approssimativa circa la probabilità che i microorganismi siano suscettibili alla tobramicina presente in Combitimor collirio. Vengono qui riportate le specie batteriche che sono state riscontrate in infezioni dell'occhio esterno come le congiuntiviti.

La prevalenza di resistenza per le specie individuate può variare geograficamente e nel tempo; sono pertanto auspicabili informazioni locali sulla resistenza, specialmente durante il trattamento di gravi infezioni. Secondo le necessita, ricorrere al consiglio di un esperto nel caso in cui la prevalenza di resistenza locale sia tale da rendere discutibile l'utilità della tobramicina in almeno qualche tipo di infezione.

SPECIE COMUNEMENTE SUSCETTIBILI

Microorganismi Gram-positivi

Bacillus cereus

Bacillus megaterium

Bacillus pumilus

Bacillus thuringiensis

Corynebacterium macginleyi

Corynebacterium pseudodiphthe­riticum

Kocuria kristinae

Staphylococcus aureus (suscettibile alla meticillina – MSSA)

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus (suscettibile alla meticillina – MSSH)

Steptococci, altre specie coagulasi-negative

Acinetobacter baumanii

Acinetobacter calcoaceticus

Acinetobacter junii

Acinetobacter ursingii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Escherichia coli

Haemophilus aegyptius

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Kocuria rhizophila

Morganella morganii

Moraxella catarrhalis

Moraxella lacunata

Moraxella oslonensis

Neisseria perflava

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Pseudomonas aeruginosa

Serratia liquifaciens

Serratia marcescens

ORGANISMI RESISTENTI

Microorganismi Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Propionibacterium acnes

Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina – MRSA)

Staphylococcus haemolyticus (resistente alla meticillina – MRSH)

Streptococcus mitis

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus sanguis

Chryseobacterium indologenes

Haemophilus influenzae

Stenotrophomonas maltophilia

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tobramicina/de­sametasone collirio nei bambini è stata stabilita sulla base dell’estesa esperienza clinica, ma sono disponibili solo dati limitati. In uno studio clinico di un altro prodotto costituito da collirio, sospensione a base di tobramicina 3 mg/ml e desametasone 1 mg/ml nel trattamento della congiuntivite batterica, 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra 1 e 17 anni, sono stati trattati con 1 o 2 gocce di collirio, sospensione ogni 4 o 6 ore per 5 o 7 giorni. In questo studio non sono state osservate differenze tra gli adulti e i pazienti pediatrici nel profilo di sicurezza.

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

Non è stata stabilita una specifica relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica per tobramicina/de­sametasone. Studi pubblicati in vivo e in vitro hanno dimostrato che la tobramicina presenta un prolungato effetto post-antibiotico, con soppressione efficace della crescita batterica anche in presenza di basse concentrazioni sieriche di farmaco.

Studi condotti con somministrazione sistemica di tobramicina, hanno riportato concentrazioni massime più elevate con una singola somministrazione al giorno piuttosto che con un regime di somministrazioni giornaliere ripetute. Tuttavia, le evidenze attuali suggeriscono che la singola somministrazione giornaliera è altrettanto efficace che le somministrazioni multiple giornaliere. La tobramicina presenta una attività battericida concentrazione-dipendente e una maggiore efficacia con l’aumento dei livelli di antibiotico al di sopra della MIC (Minima Concentrazione Inibitoria) o della MBC (Minima Concentrazione Battericida).

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze per quanto riguarda la sicurezza o l’efficacia nei pazienti anziani rispetto alla popolazione adulta.

2

Assorbimento

La tobramicina nell’uomo quando è somministrata per via topica oculare è scarsamente assorbita attraverso la cornea e la congiuntiva. Si raggiunge un picco di concentrazione di 3 μg/ml nell’umore acqueo dopo 2 ore dalla somministrazione topica di tobramicina allo 0,3%, seguito da un rapido declino. Comunque, tobramicina/de­sametasone collirio sospensione 0,3/0,1% rilascia 542±425 μg/ml di tobramicina nelle lacrime umane 2 minuti dopo la somministrazione oculare, una concentrazione che supera generalmente la MIC della maggior parte dei microorganismi resistenti (MICs>64 μg/ml).

Il picco di concentrazione del desametasone nell'umore acqueo nell’uomo si raggiunge generalmente dopo 2 ore dalla somministrazione di tobramicina/de­sametasone collirio sospensione, 0,3/0,1% con un valore medio di 32 ng/ml.

L’assorbimento sistemico della tobramicina dopo la somministrazione di tobramicina/de­sametasone collirio sospensione è scarso, con concentrazioni plasmatiche generalmente al di sotto della soglia di quantificazione.

Dopo somministrazione di tobramicina/de­sametasone collirio sospensione, 0,3/.0,1% sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di desametasone molto basse, con valori inferiori a 1 ng/ml.

La biodisponibilità del desametasone somministrato per via orale è compresa nell’intervallo 70–80%, nei soggetti normali e nei pazienti.

Distribuzione

Per la tobramicina, il volume sistemico di distribuzione è di 0,26 l/kg nell’uomo. Sempre nell’uomo, il legame della tobramicina alle proteine plasmatiche è inferiore al 10%.

Per il desametasone, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 0,58 l/kg dopo somministrazione endovenosa. Il legame alle proteine plasmatiche del desametasone è del 77%.

Biotrasformazione

La tobramicina non viene metabolizzata mentre il desametasone è metabolizzato principalmente a 6β-idrossimetasone e in misura minore a 6β-idrossi-20-diidrodesametasone.

Eliminazione

La tobramicina è escreta nelle urine in modo rapido ed esteso attraverso filtrazione glomerulare, principalmente come farmaco immodificato. La clearance sistemica è di 1,43 ±0,34 ml­/min/kg nei pazienti di peso normale dopo somministrazione endovenosa, e decresce proporzionalmente alla funzione renale. L’emivita plasmatica è approssimativamente di 2 ore.

Dopo somministrazione sistemica di desametasone, la clearance è pari a 0,125 l/ora/kg, con il 2,6% della dose recuperata come farmaco immodificato, mentre il 70% della dose è trasformata in metaboliti. L’emivita è stata valutata intorno alle 3–4 ore, ed è leggermente più prolungata nei maschi. Questa differenza osservata non è stata attribuita a modifiche della clearance sistemica del desametasone ma a differenze del volume di distribuzione e del peso corporeo.

Linearità/non linearità della farmacocinetica

L’esposizione sistemica o oculare a seguito della somministrazione topica oculare di dosi crescenti di tobramicina non è stata valutata. Di conseguenza, la linearità dell’esposizione a dosi topiche oculari non è stata stabilita. La Cmax media per il desametasone alla concentrazione topica oculare dello 0,033% con tobramicina allo 0,3% appare più bassa che con tobramicina/de­sametasone collirio sospensione 0,3+0,1%, con un valore approssimativo di 25 ng/ml, ma questa diminuzione non è proporzionale alla dose.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Uso in pazienti con insufficienza epatica o renale

La farmacocinetica della tobramicina o del desametasone dopo somministrazione di tobramicina/de­sametasone collirio non è stata studiata in queste popolazioni di pazienti.

Effetto dell’età sulla farmacocinetica

Non ci sono variazioni nella farmacocinetica della tobramicina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti. Anche per il desametasone non è stata osservata nessuna correlazione tra età e concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale di desametasone.

I dati preclinici di studi convenzionali di tossicità oculare per dosi ripetute, studi di genotossicità o studi di cancerogenesi, non hanno rilevato rischi particolari per l’uomo dovuti all’esposizione topica oculare alla tobramicina o al desametasone. Gli effetti negli studi preclinici di riproduzione e sviluppo con tobramicina e desametasone sono stati osservati solo con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza di tali risultati nell’uso clinico per terapie di breve termine a basse dosi.

Contenitori monodose:

Tyloxapol, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Flacone da 5 ml:

Tyloxapol, benzalconio cloruro, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina.

Contenitori monodose:

A confezionamento integro: 3 anni.

Il prodotto deve essere usato subito dopo l’apertura del contenitore monodose. L’eventuale residuo andrà buttato.

Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dall’apertura della busta di alluminio.

Flacone multidose:

A confezionamento integro: 3 anni.

Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dalla prima apertura del flacone.

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione esterna e sul contenitore monodose.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Flacone contagocce da 5 ml in polietilene a bassa densità.

Contenitore monodose da 0,25 ml in polietilene a bassa densità.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Fidia Farmaceutici S.p.A., Via Ponte della Fabbrica 3/A, 35031 Abano Terme (PD)

AIC n. 040347015: “3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione” 20 contenitori monodose da 0,250 ml

AIC n. 040347027: “3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione” Flacone da 5 ml

Determinazione AIFA del 19/10/2012

11

Combitimor 3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione

12

Un contenitore monodose contiene:

Principi attivi : tobramicina 0,75 mg, desametasone sodio fosfato 0,329 mg (pari a desametasone 0,25 mg).

Un flacone da 5 ml contiene:

Principi attivi : tobramicina 15 mg, desametasone sodio fosfato 6,58 mg (pari a desametasone 5 mg).

1 ml di gocce auricolari, soluzione contiene:

Principi attivi : tobramicina 3 mg, desametasone sodio fosfato 1,316 mg (pari a desametasone 1 mg).

Un flacone da 5 ml contiene:

Eccipiente con effetti noti : benzalconio cloruro

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

13

Gocce auricolari, soluzione.

14 informazioni cliniche

1

Combitimor 3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione è indicato nel trattamento delle infiammazioni del condotto uditivo esterno quando si ritenga necessario l’impiego di un corticosteroide, in presenza di infezione causata da batteri sensibili alla tobramicina o quando esista il rischio di un’infezione.

2

Posologia

Instillare nel condotto uditivo esterno quattro gocce tre volte al giorno o secondo prescrizione medica.

Durata massima del trattamento: 7 giorni (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Modo di somministrazione Uso auricolare.

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Combitimor 3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione non deve essere usato:

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Ognuno degli effetti indesiderati descritti per i corticosteroidi sistemici, tra cui l’iposurrenalismo, può verificarsi anche con i corticosteroidi topici.

Usare le precauzioni legate all'uso di steroidi, evitare l’uso prolungato del prodotto.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I pazienti dovrebbero essere informati della possibile ototossicità associata all’utilizzo della tobramicina e di informare il medico alla

comparsa di sintomi quali capogiri, vertigini, tinnito e diminuzione dell’udito a seguito dell’istillazione di Combitimor.

Per diminuire eventuali rischi ototossici associati all’uso di gocce otologiche contenenti tobramicina, Combitimor non deve essere usato per più di 7 giorni.

Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti

sensibilizzati alla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via

topica e/o sistemica.

In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando Combitimor è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica.

Nel caso in cui la somministrazione topica di tobramicina si accompagni a trattamento sistemico con antibiotici aminoglicosidici, deve essere attentamente controllata la concentrazione sierica totale.

Si deve usare cautela nel prescrivere Combitimor a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare.

Come per tutti gli antibiotici, l’uso prolungato può favorire la crescita di germi resistenti inclusi i funghi; qualora non si osservi un miglioramento clinico in un ragionevole periodo di tempo, è opportuno sospendere l’uso del prodotto e consultare il medico.

Disturbi visivi

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione

offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi

sistemici e topici.

Un più attento controllo medico è richiesto nei pazienti in età avanzata, nei pazienti già in trattamento con antibiotici aminoglicosidici o con alterata funzionalità renale e soggetti in trattamento concomitante con diuretici a struttura ciclica.

In caso di irritazione o sensibilizzazione correlate con l’impiego del prodotto, sospendere il trattamento.

Il prodotto non deve essere applicato su ferite e ustioni.

Il canale uditivo deve essere pulito prima dell’applicazione delle gocce. Da usare sotto il diretto controllo del medico.

Il prodotto non deve essere iniettato.

La sindrome di Cushing e/o la soppressione surrenalica associate con l’assorbimento sistemico di desametasone cutaneo possono verificarsi dopo terapia intensiva o continuata per lungo periodo in pazienti predisposti, compresi i bambini ed i pazienti trattati con inibitori del CYP3A4 (compreso ritonavir). In questi casi, il trattamento dovrebbe essere progressivamente sospeso.

Combitimor 3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione, flacone multidose contiene benzalconio cloruro Combitimor gocce auricolari in flacone multidose contiene benzalconio cloruro. Benzalconio cloruro può irritare la pelle

Popolazione Pediatrica

Ognuno degli effetti indesiderati descritti per i corticosteroidi sistemici, tra cui l’iposurrenalismo, può verificarsi anche con i corticosteroidi topici, soprattutto in pazienti pediatrici.

I pazienti pediatrici possono dimostrarsi più sensibili degli adulti agli effetti dei corticosteroidi esogeni e in particolare alla depressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene indotta dai cortisonici topici.

In bambini trattati con corticosteroidi topici sono stati descritti depressione dell’asse ipotalamo-ipofisi- surrene, sindrome di Cushing, ritardo della crescita staturale e ponderale ed ipertensione endocranica.

Nei bambini, le manifestazioni di iposurrenalismo secondario includono bassi livelli di cortisolemia e mancata risposta alla stimolazione con ACTH.

Le manifestazioni di ipertensione endocranica includono tensione delle fontanelle, cefalea e parsilledema bilaterale.

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Gli inibitori del CYP3A4 (compreso ritonavir) possono diminuire la clearance del desametasone, determinando un aumento degli effetti e soppressione surrenalica/sin­drome di Cushing. La combinazione dovrebbe essere evitata a meno che il beneficio non superi l’aumento dei rischi di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, in questo caso i pazienti dovrebbero essere monitorati per gli effetti sistemici dei corticosteroidi.

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Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto sulla fertilità umana della somministrazione topica auricolare di Combitimor.

Gravidanza

I dati relativi all’uso topico auricolare di tobramicina o desametasone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Combitimor deve essere utilizzato in gravidanza solo qualora il medico ritenga che il beneficio atteso per la madre giustifichi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se la tobramicina o il desametasone per uso topico auricolare siano escreti nel latte materno. I corticosteroidi e la tobramicina sono escreti nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’uso di Combitimor è controindicato durante l’allattamento.

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Non sono noti effetti di Combitimor gocce auricolari sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari.

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La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati.

*frequenza non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

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Sintomi: l’impiego eccessivo o prolungato di corticosteroidi topici può deprimere la funzione ipofisario-surrenalica, provocando iposurrenalismo secondario e manifestazioni di ipercorticismo tra cui la sindrome di Cushing, in particolare astenia, adinamia, ipertensione arteriosa, turbe del ritmo cardiaco ipopotassiemia, alcalosi metabolica.

15 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

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Categoria farmacoterapeutica: otologici, corticosteroidi e antiinfettivi in associazione, desametasone e anti-infettivi

Codice ATC: S02CA06

Combitimor 3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione contiene come principi attivi tobramicina e desametasone.

La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico attivo su un ampio numero di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi ed in particolare Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, E.coli e Staphylococcus, utilizzato anche per via topica oculare e per via sistemica. Gli studi clinici eseguiti con tobramicina per via topica auricolare, sia da sola che in associazione con desametasone hanno dimostrato la sua efficacia nel trattamento delle otiti esterne ed un’ottima tollerabilità con assenza di effetti ototossici. Il desametasone è un potente antinfiammatorio steroideo, di uso clinico ben noto, utilizzato in campo otologico e oftalmologico sia da solo che in associazione con antibiotici.

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Tobramicina: tutti gli antibiotici aminoglicosidici sono potenzialmente ototossici in seguito a somministrazione parenterale o applicazione topica su ferite e ustioni, in quanto vengono assorbiti attraverso le membrane mucose e le superfici sierose. L’ototossicità è dovuta al fatto che tendono ad accumularsi progressivamente nella perilinfa ed endolinfa, da cui vengono eliminati lentamente. L’accumulo si verifica prevalentemente quando i livelli plasmatici sono elevati e viene ulteriormente ridotto il deflusso nella corrente sanguigna. Come dimostra l’esperienza clinica, l’uso di Tobramicina 1 mg/ml + Desametasone 1 mg/ml gocce auricolari non presenta il rischio di effetti ototossici in quanto somministrato per via topica in terapia a breve durata e a basso dosaggio giornaliero.

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Desametasone: la tossicità del desametasone è ben documentata in letteratura. Tuttavia gli effetti tossici legati all’uso di corticosteroidi si manifestano in seguito a somministrazione per via sistemica a dosi elevate o in seguito ad uso prolungato. Tobramicina 3 mg/ml + Desametasone 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione non

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

provoca effetti secondari dovuti allo steroide in quanto somministrato per via topica, a basso dosaggio e per periodi brevi.

Contenitori monodose:

Tyloxapol, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Flacone da 5 ml:

Tyloxapol, benzalconio cloruro, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina.

Contenitori monodose:

A confezionamento integro: 3 anni.

Il prodotto deve essere usato subito dopo l’apertura del contenitore monodose. L’eventuale residuo andrà buttato.

Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dall’apertura della busta di alluminio.

Flacone multidose:

A confezionamento integro: 3 anni.

Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dalla prima apertura del flacone.

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

Flacone contagocce da 5 ml in polietilene a bassa densità.

Contenitore monodose da 0,25 ml in polietilene a bassa densità.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Fidia Farmaceutici S.p.A., Via Ponte della Fabbrica 3/A, 35031 Abano Terme (PD)

AIC n. 040347039: “3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione” 20 contenitori monodose da 0,25 ml

AIC n. 040347041: “3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione” Flacone da 5 ml

Determinazione AIFA del 19/10/2012