CO EFFERALGAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film

Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse effervescenti

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene paracetamolo 500 mg e codeina fosfato 30 mg.

Eccipienti con effetti noti:

Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film

Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse effervescenti:

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film

Compresse effervescenti

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Co-Efferalgan è indicato in pazienti di età superiore a 12 anni per il trattamento del dolore moderato acuto che non è adeguatamente controllato da altri analgesici come il paracetamolo o l'ibuprofene utilizzati da soli.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Per evitare il rischio di sovradosaggio, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano paracetamolo o codeina.

Un sovradosaggio accidentale di paracetamolo può provocare danno epatico grave e morte (vedere paragrafo 4.9).

Posologia

Adulti

1 o 2 compresse ogni somministrazione, a seconda dell'entità del dolore, da assumere da 1 a 3 volte al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore.

Popolazione pediatrica

Il dosaggio deve essere determinato in base al peso.

Adolescenti dai 12 anni di età e con peso superiore a 60 kg

La posologia raccomandata è di 1 o 2 compresse ogni somministrazione, a seconda dell’intensità del dolore, da assumere da 1 a 3 volte al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore.

Adolescenti dai 12 anni di età e con peso inferiore a 60 kg

La posologia raccomandata è di 1 compressa per ogni somministrazione, fino ad un massimo di 4 compresse al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore.

Bambini di età inferiore ai 12 anni

Documento reso disponibile da AIFA il 27/05/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi, in ragione del variabile e imprevedibile metabolismo della codeina in morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Compromissione renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) l'intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno 8 ore.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, la dose deve essere ridotta o l'intervallo tra due somministrazioni prolungato.

La dose massima giornaliera di paracetamolo non deve superare i 2 g nei seguenti casi:

– adulti di peso inferiore a 50 kg

– epatopatia attiva cronica o compensata, in particolare quelli con insufficienza epatica da lieve a moderata

– sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia familiare)

– alcolismo cronico

– malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico)

– disidratazione.

Nei pazienti con compromissione epatica deve essere considerata una riduzione della dose di codeina.

Anziani

La dose iniziale deve essere dimezzata in funzione del dosaggio raccomandato per gli adulti e può essere successivamente aumentata in funzione della tolleranza e dei requisiti.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere limitata a 3 giorni. Se non si ottiene un efficace sollievo dal dolore il paziente/chi si prende cura del paziente deve essere consigliato a sentire il parere di un medico.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Compresse effervescenti

Le compresse effervescenti devono essere sciolte in un bicchiere d’acqua, secondo le indicazioni. Non deglutire o masticare.

Compresse rivestite con film

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua. Non rompere o masticare.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Bambini di età inferiore a 12 anni.

Codeina:

Pazienti pediatrici (fino a 18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome delle apnee ostruttive del sonno, a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4).

Casi di insufficienza respiratoria, indipendentemente dal grado, in quanto la codeina ha un effetto depressivo sui centri respiratori.

Donne durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Uso di altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi

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Durante il trattamento con paracetamolo, prima di assumere qualsiasi altro farmaco (con o senza prescrizione medica) controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse.

Co-Efferalgan contiene codeina, un analgesico oppioide. Al fine di evitare il rischio di sovradosaggio o di effetti indesiderati gravi, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano oppioidi o altri depressori del sistema nervoso centrale.

Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche paragrafo 4.5.

Rischio da uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati:

L’uso concomitante di Co-Efferalgan e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati possono causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, prescrizioni concomitanti con questi medicinali sedativi dovrebbero essere limitate a pazienti per i quali non è possibile usare trattamenti alternativi. Se si decide di prescrivere Co-Efferalgan in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere più breve possibile.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Per tale motivo, è fortemente raccomandato informare i pazienti e coloro che li assistono di tener ben presente questi sintomi. (vedere paragrafo 4.5)

Uso di dosi elevate e/o per periodi prolungati

Dosi elevate o prolungate di paracetamolo possono provocare una epatopatia ad alto rischio e alterazioni, anche gravi, a carico del rene e del sangue. Nelle persone anziane l’uso prolungato degli alcaloidi dell’oppio può aggravare una preesistente patologia (cerebrale, vescicale, ecc).

La somministrazione prolungata di codeina o a dosaggi superiori a quelli terapeutici può portare a dipendenza fisica e psicologica e sindrome da astinenza a seguito di un’improvvisa interruzione della somministrazione che può essere osservata sia nei pazienti sia nei neonati nati da madri codeinadipendenti. Co-Efferalgan deve essere usato con cautela nei pazienti con dipendenza o con storia di dipendenza da oppioidi, e devono essere prese in considerazione terapie antalgiche alternative.

Avvertenze correlate al paracetamolo

Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela nei seguenti casi (vedere paragrafo 4.2):

– pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave (Child-Pugh > 9), epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, anemia emolitica;

– pazienti con insufficienza renale;

– alcolismo cronico, eccessiva assunzione di alcol (3 o più bevande alcoliche al giorno), anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia.

Il paracetamolo può causare reazioni cutanee gravi come pustolosi esantematosa acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, che possono essere fatali. I pazienti devono essere informati circa i segni di reazioni cutanee gravi, e l'uso del farmaco deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

In caso di trattamento cronico con farmaci che possono determinare l'induzione delle monoossigenasi epatiche o di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto, vedere paragrafo 4.5.

Avvertenze correlate alla codeina

Metabolismo CYP2D6

La codeina viene metabolizzata dall'enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo.

Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima, non si otterrà un sufficiente effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza.

Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore esteso o ultrarapido, vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi

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pazienti convertono codeina in morfina rapidamente, con conseguente incremento dei livelli sierici attesi di morfina.

Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

Il rischio di intossicazione è più alto nei soggetti metabolizzatori ultrarapidi con ridotta funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2).

È stato riportato un caso di intossicazione da morfina a dosi terapeutiche di codeina in un metabolizzatore ultrarapido.

È stato inoltre riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una metabolizzatrice ultrarapida trattata con codeina a dosi terapeutiche (vedere anche paragrafo 4.6).

In assenza di tipizzazione del CYP2D6 è necessario uno stretto monitoraggio per segni di tossicità da oppioidi.

Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi, questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale.

Nei metabolizzatori ultrarapidi noti del CYP2D6 è raccomandata la terapia analgesica alternativa poichè Co-Efferalgan è controindicato in questa popolazione.

Effetti di classe degli oppioidi

Effetti sul sistema nervoso centrale

Gli effetti degli oppioidi sul sistema nervoso centrale possono causare depressione respiratoria grave e potenzialmente fatale.

Gli effetti depressivi degli oppioidi sul sistema nervoso centrale, tra cui la depressione respiratoria e la sedazione, devono essere considerati in caso di accertata o sospetta patologia intracranica, come trauma cranico o altre lesioni intracraniche. Questi effetti sul sistema nervoso centrale possono anche complicare la valutazione neurologica.

Gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con epilessia, a causa della loro capacità di abbassare la soglia convulsiva.

L'uso prolungato di analgesici, inclusi gli oppioidi, aumenta il rischio di cefalea da abuso di farmaci. La terapia con oppioidi, in particolare l'uso cronico, può indurre iperalgesia in alcuni individui.

L'uso concomitante di alcol e codeina può potenziare la depressione del sistema nervoso centrale: l'assunzione di alcol durante il trattamento con Co-Efferalgan non è raccomandato.

Effetti gastrointestinali

La costipazione è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi e richiede un monitoraggio della funzione intestinale.

Nausea e vomito sono inoltre effetti indesiderati della terapia con oppioidi, difficilmente i pazienti possono sviluppare tolleranza. La somministrazione di oppioidi può nascondere i sintomi di condizioni addominali acute. Si ritiene che alcuni oppioidi, tra cui la morfina, aumentino la pressione dello sfintere di Oddi, sebbene questo effetto non sia stato stabilito in modo definito. Per tale motivo, occorre cautela in caso di malattia delle vie biliari, come la pancreatite e la colelitiasi.

Effetti respiratori

Gli oppioidi provocano depressione respiratoria a causa dei loro effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. Il rischio di depressione respiratoria può essere aumentato dall'uso concomitante di farmaci e da fattori farmacogenetici.

Co-Efferalgan deve essere usato con cautela nei pazienti con asma. Gli oppioidi, in particolare la morfina e i suoi derivati, possono provocare il rilascio di istamina.

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In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedirne l’espettorazione.

Effetti dermatologici

Il prurito è un effetto indesiderato della terapia con oppioidi.

Effetti ormonali

Gli oppioidi possono causare una riduzione dei livelli di ormoni e devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi ormonali.

Effetti immunologici

Alcuni oppioidi, tra cui la morfina, possono avere un effetto inibitorio sulla funzione immunologica. Il significato clinico di questo effetto non è definito.

Effetti muscoloscheletrici

Durante la terapia con oppioidi possono verificarsi rigidità muscolare e mioclono.

Effetti urogenitali

Gli oppioidi possono causare ritenzione urinaria riducendo il tono della muscolatura liscia della vescica e la consapevolezza della distensione della vescica, ed inibendo il riflesso della minzione. Pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi uretrale o ipertrofia prostatica.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Pazienti con ipovolemia o ipotensione che ricevono oppioidi devono essere monitorati per i potenziali effetti emodinamici.

Tolleranza

Con l'uso prolungato di oppioidi può verificarsi riduzione dell’efficacia analgesica, o tolleranza. La tolleranza crociata tra gli oppioidi non è completa e la tolleranza può svilupparsi a gradi diversi per oppioidi diversi.

Anziani

I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di effetti indesiderati associati all’uso di oppioidi, come depressione respiratoria e costipazione. Per i pazienti anziani è raccomandata una dose iniziale inferiore alla dose abituale per gli adulti. I pazienti anziani hanno anche una maggiore probabilità di uso di farmaci concomitanti, e ciò aumenta il rischio di interazioni farmacologiche.

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici devono essere monitorati attentamente per la progressione di segni di depressione del sistema nervoso centrale associati alla codeina, come sonnolenza estrema e riduzione della frequenza respiratoria. In alcuni pazienti, differenze farmacogenetiche nel metabolismo della codeina possono aumentare il rischio di effetti indesiderati o ridurre la risposta alla terapia.

Uso post-operatorio nei bambini

In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post-intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l'apnea ostruttiva del sonno, ha indotto rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3).

Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all'interno dell’intervallo di dose appropriato; tuttavia vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultrarapidi o estesi nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

La codeina non è raccomandata per l'uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, il che include disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina.

Eccipienti

Co-Efferalgan compresse effervescenti contiene:

– 30 mg di aspartame (E951), una fonte di fenilalanina, per compressa: può essere dannoso nei

pazienti affetti da fenilchetonuria;

– 300 mg di sorbitolo (E420) per compressa. Sorbitolo è una fonte di fruttosio i pazienti affetti da

rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale;

– 384,64 mg di sodio per compressa, equivalente a circa il 19% dell’assunzione massima

giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo

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medicinale è quindi considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio;

– 58,5 mg di sodio benzoato (E211) per compressa;

– Aroma pompelmo, a sua volta contenente 5 mg di fruttosio, 5 mg di glucosio e 4 mg di saccarosio per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale;

– L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti fruttosio (o sorbitolo) e l'assunzione di fruttosio (o sorbitolo) con la dieta deve essere considerato;

– Aroma pompelmo, a sua volta contenente solfiti. Raramente può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Co-Efferalgan compresse rivestite con film contiene:

– meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente „senza sodio“.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni correlate al paracetamolo

Il paracetamolo può aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci.

Esami diagnostici

La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell'acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi).

Anticoagulanti

L'uso concomitante di paracetamolo con cumarinici, incluso warfarin, può portare a variazioni dei valori di INR. In tali casi, deve essere effettuato un monitoraggio più rigido dei valori di INR durante l’uso concomitante e dopo l’interruzione del trattamento con paracetamolo.

Farmaci induttori delle monoossigenasi

Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monoossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina).

Fenitoina

La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità.

Probenecid

Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l’inibizione della sua coniugazione con acido glucuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid.

Salicilamide

La salicilamide può prolungare l’emivita di eliminazione (t1/2) del paracetamolo.

Flucloxacillina

E’ necessaria cautela quando il paracetamolo è somministrato in concomitanza con flucloxacillina, a causa dell’aumento del rischio di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA), in particolare nei pazienti a rischio più elevato come ad esempio quelli con compromissione renale grave, sepsi, malnutrizione, dediti ad abuso cronico di alcol specialmente se trattati con la dose giornaliera massima di paracetamolo. In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio per rilevare l'insorgenza di disturbi dell’equilibrio acido-base, in particolare l'HAGMA, compresa la ricerca di 5-oxoprolina urinaria.

La somministrazione concomitante con cloramfenicolo può indurre un aumento dell’emivita del paracetamolo, con il rischio di elevarne la tossicità.

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I farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico (p.e. gli anticolinergici) possono determinare stasi antrale ritardando l’assorbimento del paracetamolo e quindi l’insorgenza dell’effetto analgesico.

Usare con estrema cautela nei pazienti trattati con zidovudina.

Interazioni correlate alla codeina

Agonisti/anta­gonisti ed agonisti parziali degli oppioidi

L'uso con agonisti/anta­gonisti ed agonisti parziali degli oppioidi (buprenorfina, butorfanolo, nalbufina, nalorfina, pentazocina) può provocare un ridotto effetto analgesico e sintomi di astinenza da oppioidi. Altri farmaci che vengono metabolizzati dal CYP2D6 o che inibiscono il CYP2D6

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (paroxetina, fluoxetina, bupropione e sertralina), neurolettici (clorpromazina, aloperidolo, levomepromazina, tioridazina), antidepressivi triciclici (imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina), celecoxib, chinidina, desametasone e rifampicina possono ridurre l'effetto analgesico della codeina.

Naltrexone

Naltrexone, essendo un antagonista oppioide, blocca l’effetto analgesico della codeina.

Alcol

La somministrazione concomitante di alcol con analgesici oppioidi aumenta l’effetto sedativo.

Altri oppioidi

L'uso concomitante di codeina con altri farmaci contenenti oppioidi, come agonisti oppioidi (alfentanil, destromoramide, destropropossifene, fentanyl, diidrocodeina, idromorfone, morfina, ossicodone, petidina, fenoperidina, remifentanil, sufentanil, tramadolo, metadone) e farmaci antitussivi morfino-simili (destrometorfano, noscapina, folcodina, codeina, etimorfina) può intensificare gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale, tra cui sedazione e depressione respiratoria, aumentando il rischio di un sovradosaggio fatale.

Altri depressori del sistema nervoso centrale

Barbiturici, ipnotici, ansiolitici e antidepressivi, compresi antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della monoamino-ossidasi e benzodiazepine, possono potenziare gli effetti depressivi della codeina sul sistema nervoso centrale.

Altri farmaci che causano sonnolenza

Derivati della morfina (analgesici, soppressori della tosse e trattamenti di sostituzione), neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine (meprobramato), ipnotici, antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mirtazapina mianserina, trimipramina), antistaminici H1 ad azione sedativa, farmaci antipertensivi ad azione centrale, baclofen e talidomide possono avere un effetto sedativo additivo con codeina.

Interazione con altri medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati

L’uso concomitante di oppioidi e medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa di un aumentato effetto depressivo sul sistema nervoso centrale.

La dose e la durata del trattamento concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). Anticolinergici

La somministrazione concomitante di anticolinergici con oppioidi, tra cui la codeina, può aumentare l'inibizione della funzione intestinale e aumentare il rischio di stasi intestinale.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Paracetamolo

L’esperienza clinica con l’uso di paracetamolo durante la gravidanza è limitata.

Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato

durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile.

Codeina

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Non ci sono adeguati e studi riproduttivi controllati con codeina durante la gravidanza. Sebbene non vi è alcuna evidenza definitiva di malformazioni congenite nell'uomo dovute all'uso di codeina durante la gravidanza, un’associazione non può essere esclusa.

L'uso materno di codeina in qualsiasi fase della gravidanza può essere associato a parto cesareo programmato e l'uso nel terzo trimestre può essere associato ad un aumentato rischio di parto cesareo urgente ed emorragia post-partum.

L'uso materno di codeina nel terzo trimestre è stato associato con sindrome neonatale caratterizzata da sintomi da astinenza da oppioidi che includono irrequietezza, pianto eccessivo, tremori, ipertonia, tachipnea, piressia, vomito e diarrea.

Esiste il rischio di depressione respiratoria nei neonati in caso di assunzione di alte dosi prima della nascita e rischio di sindrome di astinenza in caso di somministrazione cronica al termine della gravidanza.

Allattamento

Paracetamolo

Dopo somministrazione orale, il paracetamolo è escreto nel latte materno. È stata riportata eruzione cutanea nei lattanti.

Codeina

La codeina non deve essere usata durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Alle normali dosi terapeutiche, la codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse, ed è improbabile che possa influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultrarapido del CYP2D6, livelli più elevati del metabolita attivo morfina possono essere presenti nel latte materno, e in rarissimi casi possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali.

È stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultrarapida trattata con codeina a dosi terapeutiche.

Co-Efferalgan è controindicato durante l'allattamento con latte materno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Co-Efferalgan può causare sonnolenza o disturbi cognitivi associati alla codeina e influenzare la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di paracetamolo, derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializza­zione. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota.

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La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di Co-Efferalgan, derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializza­zione. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Paracetamolo

Esiste il rischio di intossicazione, specialmente nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica, e nei pazienti che ricevano induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale.

I sintomi generalmente appaiono entro le prime 24 ore e comprendono: nausea, vomito, anoressia, pallore, malessere e diaforesi. Il sovradosaggio con ingestione acuta di 7,5 g o più di paracetamolo negli adulti e 140 mg/kg di peso corporeo nei bambini causa citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma ed alla morte. Contemporaneamente, si osservano aumentati livelli delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattico deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina, che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo 1 o 2 giorni, e raggiungono il massimo dopo 3 o 4 giorni.

Misure di emergenza

– Ospedalizzazione immediata.

– Prima di iniziare il trattamento prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo, il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo il sovradosaggio.

– Eliminazione rapida del paracetamolo tramite lavanda gastrica.

– Il trattamento in seguito ad un sovradosaggio include la somministrazione dell'antidoto, N-acetilcisteina (NAC), per via endovenosa od orale, se possibile, entro 8 ore dall’ingestione. La NAC può tuttavia dare un certo grado di protezione anche dopo 16 ore.

– Trattamento sintomatico

Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento, che saranno ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con una piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico.

Codeina

La dose massima di oppioidi è soggetta a variabilità individuale.

I sintomi primari di sovradosaggio con codeina o altri oppioidi sono depressione respiratoria che va dalla diminuzione della frequenza respiratoria all’apnea, sedazione estrema che va dal torpore al coma,

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e miosi. Possono verificarsi anche altri sintomi legati agli effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui mal di testa, vomito, ritenzione urinaria, riduzione della peristalsi intestinale, bradicardia ed ipotensione.

Misure di emergenza

– Ventilazione assistita e ad altri trattamenti sintomatici.

– Somministrazione parenterale di un antagonista oppioide, generalmente naloxone. Naloxone ha una breve emivita plasmatica rispetto ai metaboliti attivi della codeina. Per ottenere la completa inversione della depressione respiratoria indotta dagli oppioidi, la somministrazione di naloxone deve essere generalmente ripetuta in bolo o infusione continua.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica

– Analgesici, alcaloidi naturali dell’oppio. Codice ATC: N02AA59.

– Analgesici ed antipiretici, anilidi. Codice ATC: N02BE51.

Co-Efferalgan è una specialità farmaceutica a base di paracetamolo e codeina indicata nel trattamento sintomatologico delle affezioni dolorose.

Il paracetamolo occupa un posto di rilievo tra gli antalgici-antipiretici. Essendo inoltre un farmaco non salicilico, esso è ben tollerato a livello gastrico, e può quindi essere vantaggiosamente utilizzato in caso di intolleranza ai salicilati.

La codeina, alcaloide naturale dell'oppio, è un analgesico ad azione centrale debole. La codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi μ, anche se ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto.

L'associazione paracetamolo-codeina è dotata di effetto antalgico maggiore rispetto ai singoli componenti e più duraturo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Paracetamolo

Il paracetamolo viene assorbito a livello gastro-intestinale rapidamente e quasi totalmente, con rapida diffusione nei liquidi organici e debole legame alle proteine plasmatiche; ha una emivita di circa 2 ore. A livello epatico viene metabolizzato ed eliminato per via urinaria in forma di glicuronoconiugati (60–80%), solfoconiugati (20–30%) e come tale solo in piccola parte (meno del 5%). Una piccola percentuale (4% circa) ad opera del citocromo P 450 dà luogo ad un metabolita che viene coniugato dal glutatione; la quantità di tale metabolita aumenta in caso di intossicazione da sovradosaggio.

Codeina

La codeina è assorbita rapidamente a livello intestinale, con emivita di circa 3 ore; a livello epatico viene trasformata in glicuronoconiugati inattivi ed escreta per via urinaria. La codeina attraversa la barriera placentare.

Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell’enzima CYP2D6

La codeina è metabolizzata principalmente tramite glucuroconiuga­zione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l’O-demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall’enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell’enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell’effetto terapeutico atteso poichè incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina.

Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultrarapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.6).

L’esistenza di metabolizzatori ultrarapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina-6-glucoronide.

La variazione genetica relativa all’enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Il paracetamolo somministrato ai comuni animali da laboratorio e per diverse vie (orale, i.p., sottocutanea) si è dimostrato privo di proprietà ulcerogene, anche a seguito di somministrazioni prolungate. Inoltre è risultato ben tollerato in specifici studi di carcinogenesi.

Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Il suo profilo tossicologico non viene potenziato dalla associazione con codeina.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Compresse rivestite con film

Povidone, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Agente filmante: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), propilene glicole (E1520).

Compresse effervescenti

Sodio idrogeno carbonato, sodio carbonato anidro, acido citrico anidro, sorbitolo (E420) , sodio docusato, sodio benzoato (E221) , povidone, aspartame (E951) , aroma naturale pompelmo (contiene fruttosio , glucosio , saccarosio e solfiti ).

6.2 incompatibilità

Non sono note incompatibilità specifiche.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Compresse rivestite con film

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Compresse effervescenti

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Compresse rivestite con film

Blister alluminio/PVC.

Astuccio contenente 16 compresse.

Compresse effervescenti

Strip alluminio/poli­etilene.

Astuccio contenente 16 compresse.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

UPSA S.A.S., Rueil Malmaison (Francia) rappresentata in Italia da UPSA ITALY S.R.L. Viale Luca Gaurico 9/11 – Roma

8. numero dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse rivestite con film

027989033

Co-Efferalgan 500 mg + 30 mg compresse effervescenti

027989019

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data prima autorizzazione: 18 Giugno 1993

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Data ultimo rinnovo: 1 Giugno 2010