Riassunto delle caratteristiche del prodotto - CLARITROMICINA SUN
1. denominazione del medicinale
Claritromicina SUN 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni dose da 5 ml di sospensione ricostituita contiene 125 mg di claritromicina.
Eccipienti con effetti noti:
Ogni dose da 5 ml di sospensione ricostituita contiene 3.194 mg di saccarosio e 1 mg di aspartame.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml di sospensione.
Questo medicinale contiene 10 mg di sodio benzoato in ogni dose da 5 ml di sospensione.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Granulato per sospensione orale
Polvere granulare bianco-biancastra
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Claritromicina SUN è indicata nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni.
Claritromicina SUN è indicata per il trattamento di infezioni causate da patogeni sensibili.Le indicazioni includono:
Faringite batterica Otite media acuta Sinusite batterica acuta Esacerbazione batterica acuta della bronchite cronica Polmonite acquisita in comunità da lieve a moderata Infezioni della pelle e dei tessuti molli di severità da lieve a moderata, per esempio follicolite, cellulite ed erisipela.Devono essere prese in considerazione le linee-guida ufficiali relative all’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 posologia e modo di somministrazione
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Posologia
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi clinici sull’uso di claritromicina sospensione per uso pediatrico nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni. Pertanto, i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono usare claritromicina sospensione per uso pediatrico.
Dosi raccomandate e schemi posologici:
La durata abituale del trattamento va dai 5 ai 10 giorni a seconda del patogeno coinvolto e della gravità della condizione. La dose giornaliera raccomandata di Claritromicina SUN 125 mg/ 5 ml granulato per sospensione orale nei bambini è riportata nella tabella sottostante e si basa su un regime posologico di circa 7,5 mg/kg due volte al giorno (b.i.d.) fino a una dose massima di 500 mg b.i.d.
DOSAGGIO NEI BAMBINI
| Dosa | ggio in base al peso corporeo (kg) | |
| Peso* (kg) | Età approssimativa (anni) | Dosaggio (ml) b.i.d. |
| 8 – 11 | 1 – 2 | 2,50 |
| 12 – 19 | 3 – 6 | 5,00 |
| 20 – 29 | 7 – 9 | 7,50 |
| 30 – 40 | 10 – 12 | 10,00 |
*Bambini <8 kg: la dose somministrata deve essere basata sul peso corporeo; 0,3 ml/kg due volte al giorno (circa 7,5 mg/kg b.i.d.)
Compromissione renale
Nei bambini con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m2, il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto della metà a 7,5 mg/kg al giorno.
In questi pazienti la somministrazione non deve essere proseguita oltre i 14 giorni.
Modo di somministrazione
Prima della somministrazione, i granuli devono essere ricostituiti con acqua formando una sospensione bianco-biancastra.
Per la somministrazione dopo la ricostituzione, si usa una siringa per uso orale. La sospensione deve essere agitata bene prima di ogni utilizzo.
Claritromicina SUN può essere somministrata indipendentemente dai pasti poiché il cibo non ne altera la biodisponibilità.
Claritromicina SUN deve essere somministrata due volte al giorno come raccomandato nella precedente tabella. Le dosi devono essere somministrate a intervalli di 12 ore.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
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4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri antibiotici macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La somministrazione concomitante di claritromicina e alcaloidi dell’ergot (ergotamina e diidroergotamina) è controindicata poiché ciò può causare tossicità da ergot (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per uso orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
È controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e uno dei seguenti medicinali: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina, poiché questo può dare luogo a prolungamento dell’intervallo QT e ad aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).
La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT (congenito o documentato prolungamento dell’intervallo QT acquisito) o aritmia cardiaca ventricolare, compresa torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante con ticagrelor o ranolazina è controindicata.
La claritromicina non deve essere usata in concomitanza agli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) che sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa dell’aumento del rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Come con altri forti inibitori del CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in pazienti che assumono colchicina (vedere paragrafi 4.4. e 4.5).
La claritromicina non deve essere data a pazienti che soffrono di ipokaliemia (rischio di prolungamento dell’intervallo QT).
La claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in associazione a danno renale.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Il medico non deve prescrivere claritromicina a donne in gravidanza senza valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, soprattutto nei primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Si consiglia cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
La claritromicina viene escreta principalmente attraverso il fegato. Pertanto, deve essere prestata cautela nella somministrazione di claritromicina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Si deve anche usare cautela quando claritromicina viene somministrata a pazienti con danno renale da moderato a grave.
Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto una malattia epatica pre-esistente o possono aver assunto altri
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medicinali epatotossici. I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico in caso di segni e sintomi di patologie epatiche come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.
È stata segnalata colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso i macrolidi, la cui gravità può variare da lieve a pericolosa per la vita. Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, tra cui la claritromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile- (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile. Il CDAD deve essere tenuto in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell'uso di antibiotici. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a CDAD sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici. Pertanto deve essere considerata la sospensione della terapia con claritromicina a prescindere dalle indicazioni. Devono essere eseguite analisi microbiologiche e si deve iniziare una terapia adeguata. Deve essere evitato l’uso di medicinali che inibiscono la peristalsi.
Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito della co-somministrazione di claritromicina e colchicina, sono stati segnalati casi di tossicità da colchicina, in particolare nei pazienti anziani, alcuni dei quali soffrivano di insufficienza renale. Per alcuni di tali pazienti sono stati registrati decessi (vedere paragrafo 4.5). È controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina (vedere paragrafo 4.3).
Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam per via endovenosa o oromucosale (vedere paragrafo 4.5).
Prolungamento dell’intervallo QT
Sono stati osservati ripolarizzazione cardiaca e intervallo QT prolungati, rivelando un rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta, nel trattamento con macrolidi inclusa la claritromicina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono portare a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (incluse torsioni di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti:
pazienti con disturbi delle coronarie, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente rilevante; pazienti con disturbi dell’equilibrio elettrolitico come ipomagnesiemia. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia (vedere paragrafo 4.3); pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali con effetto di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). È controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina (vedere paragrafo 4.3); la claritromicina non deve essere usata in pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o acquisito e documentato o con anamnesi di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3).Polmonite : a causa della resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante che siano effettuati i test di sensibilità quando viene prescritta la claritromicina per la polmonite contratta in comunità. Per quanto riguarda la polmonite contratta in ospedale, la claritromicina deve essere usata in associazione con antibiotici addizionali appropriati.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata : queste infezioni sono più spesso causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes , entrambi possono essere
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resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante eseguire il test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possono essere usati (ad esempio in caso di allergia), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere considerati medicinali di prima scelta. Attualmente, si ritiene che i macrolidi abbiano un ruolo importante in alcune infezioni della pelle o dei tessuti molli come per esempio quelle causate da Corynebacterium minutissimum , acne volgare ed erisipela e nei casi in cui il trattamento con penicillina non può essere usato.
In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata, AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e DRESS, la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere urgentemente avviato un trattamento appropriato.
La claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata in concomitanza a medicinali induttori dell’enzima del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine): l'uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con altre statine. È stata segnalata rabdomiolisi nei pazienti che assumevano claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.
Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’impiego di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad esempio fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).
Ipoglicemizzanti orali/insulina: l’uso concomitante di claritromicina e ipoglicemizzanti orali (come le sulfoniluree) e/o insulina può causare ipoglicemia significativa. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5).
Anticoagulanti orali : vi è un rischio di emorragia grave, un aumento significativo del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina viene somministrata contemporaneamente con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INR e il tempo di protrombina devono essere frequentemente monitorati quando i pazienti assumono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali.
Come con altri antibiotici, l’uso prolungato può provocare colonizzazione, con un aumento del numero di batteri e funghi non sensibili. Se si verificano superinfezioni, si deve avviare una terapia appropriata.
È necessario prestare cautela anche alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri medicinali macrolidi, oltre a lincomicina e clindamicina.
Saccarosio
Nei pazienti con diabete mellito, tenere in considerazione che
5 ml di sospensione contengono 3.194 mg di saccarosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, con malassorbimento del glucosio-galattosio o deficit della saccarasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Aspartame
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Questo medicinale contiene 1 mg di aspartame per ogni dose da 5 ml, equivalente a 0,2 mg/ml. Potrebbe essere dannoso per le persone affette da fenilchetonuria. Non sono disponibili dati clinici o non clinici per valutare l'uso di aspartame in neonati di età inferiore alle 12 settimane.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml di sospensione, cioè è praticamente „senza sodio“.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’ interazione
Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide terfenadina
Livelli elevati di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e cisapride. Ciò può comportare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache che includono tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumono claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere paragrafo 4.3).
I macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentando i livelli di terfenadina che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali prolungato intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la co-somministrazione di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2–3 volte dei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di astemizolo e altri macrolidi.
Alcaloidi dell’ergot
Segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti tra cui il sistema nervoso centrale. La co-somministrazione di claritromicina e alcaloidi dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam orale
Quando midazolam è stato somministrato contemporaneamente alla claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 7 volte a seguito di somministrazione orale di midazolam. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)
L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3), poiché tali statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state riportate in pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il
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trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere interrotta nel corso del trattamento.
Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con le statine. Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’impiego di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad esempio fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.
Effetti di altri medicinali sulla claritromicina
I medicinali induttori del CYP3A (ad esempio: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può causare livelli sub-terapeutici di claritromicina che portano a una ridotta efficacia. Può essere inoltre necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici dell'induttore del CYP3A perché possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche le informazioni relative al medicinale induttore del CYP3A4 somministrato). La co-somministrazione di rifabutina e claritromicina porta a un aumento dei livelli della rifabutina e a una diminuzione dei livelli sierici di claritromicina con un aumentato rischio di uveite.
I seguenti medicinali sono noti o sospettati di alterare le concentrazioni circolanti di claritromicina; potrebbe essere necessario adeguare la dose di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi.
Efavirenz, neviparina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
I medicinali che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto potrebbe essere compromesso nel corso della co-somministrazione di claritromicina e induttori enzimatici.
Etravirina
L’esposizione di claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia le concentrazioni del metabolita attivo 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché il 14-OH-claritromicina ha ridotto l'attività contro il complesso Mycobacterium avium (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata; pertanto, devono essere prese in considerazione delle alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC.
Fluconazolo
La co-somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno e di 500 mg di claritromicina due volte al giorno in 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima media di claritromicina allo stato stazionario (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) rispettivamente pari al 33% e al 18%. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina.
Ritonavir
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Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di ritonavir ogni otto ore e di 500 mg di claritromicina ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina con un aumento delle Cmax, Cmin e AUC rispettivamente del 31, 182 e 77%, quando somministrata contemporaneamente al ritonavir. La formazione del 14-OH-claritromicina è risultata completamente inibita. In virtù dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, deve essere considerata una riduzione della dose nei pazienti con danno renale. Per pazienti con CLCR da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per pazienti con
CLCR < 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Non devono essere co-somministrate dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno con ritonavir.
Simili aggiustamenti della dose devono essere considerati nei pazienti con ridotta funzionalità renale quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori delle HIV-proteasi, inclusi atanazavir e saquinavir (vedere paragrafo sotto, Interazioni farmacologiche bidirezionali).
Effetto della claritromicina su altri medicinali
Interazioni basate sul CYP3A
La co-somministrazione di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e di un medicinale metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del principio attivo che potrebbero potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti indesiderati del medicinale somministrato in concomitanza. La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in terapia con altri medicinali noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima.
Devono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose e, quando possibile, si devono monitorare attentamente le concentrazioni sieriche dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.
I seguenti medicinali o classi di principi attivi noti o sospettati di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A sono: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, domperidone, alcaloidi dell’ergot, ibrutinib, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (ad esempio quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma l’elenco non è completo. I principi attivi che interagiscono con meccanismi simili attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato.
Antiaritmici
Vi sono state segnalazioni post-marketing di torsioni di punta che si sono verificate con l'uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la co-somministrazione di claritromicina con questi medicinali deve essere effettuato un monitoraggio dell’elettrocardiogramma per il prolungamento del QT. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue
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devono essere controllati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.
Ipoglicemizzanti orali/insulina
Con alcuni medicinali ipoglicemizzanti come nateglinide e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione dell'enzima CYP3A da parte della claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio.
Omeprazolo
Soggetti adulti sani hanno assunto claritromicina (500 mg ogni 8 ore) in associazione all’omeprazolo (40 mg al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono risultate aumentate (Cmax, AUC0–24 e t1/2 sono aumentati del 30%, dell’89% e del 34%, rispettivamente), a causa della co-somministrazione di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore era pari a 5,2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, e a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A e il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. È probabile che la co-somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione della dose di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali medicinali vengono co-somministrati con claritromicina.
Teofillina, carbamazepina
I risultati di studi clinici indicano che vi è stato un modesto ma statisticamente significativo (p ≤0,05) aumento dei livelli circolanti di teofillina o carbamazepina, quando uno di questi medicinali è stato somministrato in concomitanza con la claritromicina. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.
Tolterodina
La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, può essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina come può essere necessario procedere ad una riduzione della dose di claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.
Triazolobenzodiazepine (ad esempio alprazolam, midazolam, triazolam)
Quando midazolam è stato somministrato contemporaneamente alla claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. Se si somministra midazolam per via endovenosa con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per effettuare aggiustamenti della dose. La somministrazione del principio attivo di midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l’eliminazione pre-sistemica del medicinale, darà presumibilmente origine a un'interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione
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di midazolam per via endovenosa piuttosto che per via orale. Le stesse precauzioni si applicano alle altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam e lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.
Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito dell’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per l’aumento di effetti farmacologici a carico del SNC.
Interazioni di altri medicinali
Colchicina
La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina e altri macrolidi inibiscono il CYP3A e il Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del CYP3A e/o del Pgp da parte della claritromicina può portare a un'aumentata esposizione alla colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Digossina
Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando la claritromicina e la digossina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del Pgp da parte della claritromicina può portare a un'aumentata esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni sieriche di digossina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina nel corso della vigilanza post-marketing. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina.
Zidovudina
La somministrazione orale contemporanea di claritromicina compresse e zidovudina in pazienti adulti HIV-positivi è risultata in una diminuzione delle concentrazioni di zidovudina allo stadio stazionario. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere ampiamente evitata distanziando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo da consentire un intervallo di 4 ore tra i due medicinali. Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici affetti da HIV quando la claritromicina sospensione viene assunta contemporaneamente a zidovudina o dideossinosina. Tale interazione è improbabile quando la claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa.
Fenitoina e valproato
Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con principi attivi che non si ritiene vengano metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fenitoina e valproato). Sono consigliate determinazioni dei livelli sierici per questi medicinali quando somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici.
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Interazioni farmacologiche bidirezionali
Atazanavir
La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi medicinali. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione alla claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. Nel caso di pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori a 1.000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi.
Calcio-antagonisti
Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e calcioantagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei calcio-antagonisti possono aumentare a causa dell'interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che assumevano in concomitanza claritromicina e verapamil.
Itraconazolo
La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi medicinali. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina e itraconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi dell’aumento o del prolungamento degli effetti farmacologici di questi medicinali.
Saquinavir
Claritromicina e saquinavir sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A e vi è evidenza di interazione farmacologica bidirezionale tra questi medicinali. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo stato stazionario di AUC e Cmax di saquinavir che sono risultati superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati con il saquinavir somministrato da solo. I valori di AUC e Cmax della claritromicina sono risultati circa il 40% più elevati rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di claritromicina in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose quando i due medicinali vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina possono non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquanavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere a un’attenta valutazione degli
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effetti potenziali che il ritonavir può avere sulla claritromicina (vedere paragrafo precedente: „Ritonavir“).
I pazienti che assumono contraccettivi orali devono essere informati che se si verificano diarrea, vomito o perdite di sangue, c’è la possibilità che il contraccettivo non abbia funzionato.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi all'uso della claritromicina durante il primo trimestre di oltre 200 gravidanze non mostrano chiara evidenza di effetti teratogeni o di effetti indesiderati sulla salute del neonato. I dati relativi a un numero limitato di donne in gravidanza esposte nel primo trimestre indicano un possibile aumento del rischio di aborto. Ad oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per gli esseri umani non è noto. La claritromicina deve essere utilizzata in gravidanza dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici.
Allattamento
La claritromicina e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Pertanto diarrea e infezione fungina delle membrane mucose possono verificarsi nei neonati allattati al seno, tanto da dover sospendere l’allattamento. Si deve considerare anche la possibilità di sensibilizzazione. Il beneficio del trattamento della madre deve essere valutato rispetto al rischio potenziale per il lattante.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili sugli effetti della claritromicina sulla fertilità nell’uomo. Nei ratti, i dati limitati disponibili non indicano nessun effetto sulla fertilità.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono disponibili dati sull'effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Prima di guidare o usare macchinari si deve prendere in considerazione il possibile verificarsi, con l’uso di questo medicinale, di effetti indesiderati come capogiri, vertigini, confusione e disorientamento.
4.8 effetti indesiderati
a) Sintesi del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più frequenti e comuni correlati alla terapia con claritromicina sia per i pazienti adulti che per quelli pediatrici sono: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati sono generalmente di lieve intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi (vedere paragrafo b).
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Non vi è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza di questi effetti indesiderati gastrointestinali durante gli studi clinici tra la popolazione di pazienti con o senza infezioni pre-esistenti da micobatteri.
La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici e dell’esperienza post-marketing a seguito della somministrazione di claritromicina compresse a rilascio immediato, in granuli per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato.
Gli effetti indesiderati considerati come almeno possibilmente correlati alla claritromicina sono riportati per classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) e non nota (effetti indesiderati derivati dall’esperienza post-marketing, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità quando la gravità può essere valutata.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) | Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) | Non nota* (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e infestazioni | Cellulite1, candidiasi, gastroenterite2, infezioni3, infezioni vaginali | Colite pseudomembranosa, erisipela | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia3, eosinofilia4 | Agranulocitosi, trombocitopenia | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattoide1, ipersensibilità | Reazione anafilattica angioedema | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, diminuzione dell’appetito | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, nervosismo3 | Disturbo psicotico, stato confusionale5, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazione, sogni anomali, mania | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia, cefalea, perversione del gusto | Perdita di coscienza1, discinesia1, capogiri, sonnolenza5, tremore | Convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, perdita di udito, tinnito | Sordità | ||
| Patologie | Arresto cardiaco1, | Torsioni di punta, |
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| cardiache | fibrillazione atriale1, QT prolungato all’electrocardiogramma, extrasistole1, palpitazioni | tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare | ||
| Patologie vascolari | Vasodilatazione1 | Emorragia | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Asma1, epistassi2, embolia polmonare1 | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale | Esofagite1, malattia da reflusso gastroesofageo2, gastrite, proctalgia2, stomatite, glossite, distensione addominale4, costipazione, bocca secca, eruttazione, flatulenza | Pancreatite acuta, alterazione del colore della lingua, alterazione della colorazione dei denti | |
| Patologie epatobiliari | Test della funzionalità epatica anormale | Colestasi4, epatite4, aumentati livelli di alanina aminotransferasi, aumentati livelli di aspartato aminotransferasi, aumentati livelli di gamma-glutamiltransferasi4 | Insufficienza epatica, ittero epatocellulare | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, iperidrosi | Dermatite bollosa1, prurito, orticaria, esantema maculo-papulare3 | Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), (come la pustolosi esantematica acuta generalizzata, AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari3, rigidità muscolare1, mialgia2 | Rabdomiolisi2,6, miopatia | ||
| Patologie renali e urinarie | Creatinina ematica aumentata1, urea ematica aumentata1 | Insufficienza renale, nefrite interstiziale | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Flebite al sito di iniezione1 | Dolore al sito di iniezione1, infiammazione al sito di iniezione1 | Malessere4, piressia3, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4 | |
| Esami diagnostici | Rapporto albumina | Rapporto |
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| globulina anomalo1, fosfatasi alcalina ematica aumentata4, aumento della lattato deidrogenasi ematica4 | Internazionale Normalizzato aumentato, tempo di protrombina prolungato, colore anomalo delle urine |
1 ADR segnalate solo per polvere per soluzione iniettabile 2ADR segnalate solo per compresse a rilascio prolungato
3 ADR segnalate solo per granuli per sospensione orale
4 ADR segnalate solo per compresse a rilascio immediato
5 , 6 Vedere paragrafo c)
* Poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l'esposizione al medicinale. L'esposizione del paziente è stimata essere superiore a 1 miliardo di giorni di trattamento del paziente per la claritromicina.
c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Flebite nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione e infiammazione nel sito di iniezione sono specifici della somministrazione endovenosa di claritromicina.
Sono stati segnalati casi di rabdiomiolisi a seguito della co-somministrazione di claritromicina e statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito dell’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per l’aumento di effetti farmacologici a carico del SNC (vedere paragrafo 4.5).
Ci sono state rare segnalazioni di presenza di compresse di claritromicina a rilascio prolungato nelle feci, molte delle quali relative a pazienti con disturbi gastrointestinali anatomici (comprese ileostomie o colostomie) o funzionali con tempi di transito gastrointestinale ridotti. In numerose segnalazioni sono stati ritrovati residui di compresse nelle feci di pazienti con diarrea. Si raccomanda che i pazienti in cui si riscontrano residui di compresse nelle feci e non manifestano miglioramenti della loro patologia vengano trattati con una formulazione di claritromicina diversa (per es. sospensione) o con un altro antibiotico.
Popolazioni speciali: reazioni avverse in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo e).
d) Popolazioni pediatriche
Sono stati condotti studi clinici sull’uso di claritromicina sospensione per uso pediatrico nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni. Pertanto, i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono usare claritromicina sospensione per uso pediatrico.
Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini siano gli stessi degli adulti.
e) Altre popolazioni speciali
Pazienti immunocompromessi
Nei pazienti con AIDS o altre immunocompromissioni trattati con dosi di claritromicina più alte per lunghi periodi di tempo a causa di infezioni micobatteriche, è risultato spesso difficile
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distinguere gli effetti indesiderati probabilmente correlati alla claritromicina dai segni sottostanti l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o malattia intercorrente.
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nei pazienti adulti in trattamento con dosi giornaliere totali di 1.000 mg e 2.000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, flatulenza, mal di testa, costipazione, disturbi uditivi, aumenti della transaminasi sierica glutamica-ossaloacetica (SGOT) e della transaminasi sierica glutamica-piruvica (SGPT). Altri eventi con minore frequenza hanno incluso dispnea, insonnia e bocca secca. L’incidenza era paragonabile per i pazienti trattati con 1.000 mg e 2.000 mg, ma era generalmente 3–4 volte più frequente per quei pazienti trattati con dosi giornaliere totali di 4.000 mg di claritromicina.
In questi pazienti immunocompromessi le valutazioni dei valori di laboratorio sono state eseguite analizzando quei valori al di fuori dei livelli altamente anormali (cioè del limite estremo alto o basso) per il test specificato. Sulla base di questi criteri dal 2% al 3% circa di quei pazienti trattati con 1.000 mg o 2.000 mg di claritromicina al giorno presentavano alti livelli gravemente alterati di SGOT e SGPT e una anormale conta bassa di globuli bianchi e piastrine. Una percentuale più bassa di pazienti in questi due gruppi di dosaggio presentava anche valori elevati di azoto ureico nel sangue. Incidenze lievemente più elevate di valori anormali sono state osservate nei pazienti trattati con 4.000 mg al giorno per tutti i parametri ad eccezione dei globuli bianchi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web:.
4.9 sovradosaggio
Segnalazioni indicano che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina può produrre sintomi gastrointestinali. Un paziente con anamnesi di disturbi bipolari ha ingerito 8 g di claritromicina mostrando stato mentale alterato, comportamento paranoico, ipokaliemia e ipossiemia.
Le reazioni avverse che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattate con la tempestiva eliminazione del medicinale non assorbito e adeguate misure di supporto. Come con altri macrolidi, non ci si aspetta che i livelli sierici di claritromicina siano sensibilmente influenzati dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, macrolidi
Codice ATC: J01FA09
Meccanismo d’azione
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La claritromicina è un antibiotico appartenente al gruppo degli antibiotici macrolidi. Essa esercita la sua azione antibatterica legandosi selettivamente alla sub-unità ribosomiale 50s dei batteri sensibili, prevenendo la traslocazione degli aminoacidi attivati. Inibisce la sintesi proteica intracellulare dei batteri sensibili.
Il metabolita 14-idrossi della claritromicina, un prodotto del metabolismo del composto originario ha anche azione antimicrobica. Il metabolita è meno attivo del composto originario per la maggior parte degli organismi, tra cui Mycobacterium spp. Un'eccezione è Haemophilus influenzae dove il metabolita 14-idrossi è due volte più attivo del composto originario.
La claritromicina è anche battericida contro diversi ceppi batterici.
Breakpoint
Secondo l’EUCAST (Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica), versione 9.0, per la claritromicina sono stati definiti i seguenti breakpoint:
| Breakpoint (MIC, mg/l) | ||
| Microrganismo | Sensibile (≤) | Resistente (>) |
| Staphylococcus spp. 1) | 1 | 2 |
| Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G) 1) | 0,25 | 0,5 |
| Streptococcus pneumonia 1) | 0,25 | 0,5 |
| Moraxella catarrhalis 1) | 0,25 | 0,5 |
1) Per determinare la sensibilità alla claritromicina è possibile utilizzare l'eritromicina.
Sensibilità
La claritromicina è di solito attiva contro i seguenti organismi in vitro :
Specie comunemente sensibili
Batteri Gram-positivi
Staphylococcus aureus (meticillino sensibile),
Streptococcus pyogenes (Gruppo A streptococchi beta-emolitici), streptococchi alfa-emolitici (gruppo viridans)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus agalactiae
Listeria monocytogenes
Batteri Gram-negativi
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila
Bordetella pertussis
Helicobacter pylori
Campylobacter jejuni
Micoplasma
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Altri organismi
Chlamydia trachomatis
Mycobacterium avium
Mycobacterium leprae
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Chlamydia pneumoniae
Anaerobi
Bacteroides fragilis sensibili ai macrolidi
Clostridium perfringens
Specie Peptococcus
Propionibacterium acnes
La claritromicina svolge anche attività battericida contro diversi ceppi batterici, tra cui H. influenzae , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , Streptococcus agalactiae , Moraxella catarrhalis , Neisseria gonorrhoeae , Helicobacter pylori e specie Campylobacter.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La claritromicina è rapidamente e ben assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. Il metabolita microbiologicamente attivo 14-idrossiclaritromicina è formato da un metabolismo di primo passaggio. La claritromicina può essere somministrata indipendentemente dai pasti poiché il cibo non ne altera la biodisponibilità. Il cibo ritarda leggermente l’insorgenza di assorbimento di claritromicina e la formazione del 14-idrossi metabolita.
Distribuzione
La claritromicina fornisce concentrazioni tissutali diverse volte superiori rispetto ai livelli di medicinale circolanti. Livelli aumentati di claritromicina sono stati trovati sia nel tessuto tonsillare che polmonare. La claritromicina penetra nel fluido dell’orecchio medio a concentrazioni superiori a quelle che penetrano nel siero. La claritromicina è legata per l’80% alle proteine plasmatiche a livelli terapeutici.
Biotrasformazione
Il 14-idrossiclaritromicina è il principale metabolita urinario e rappresenta il 10–15% della dose.
Eliminazione
La maggior parte del resto della dose viene eliminata con le feci, principalmente per via biliare. Il 5–10% del composto originario è presente nelle feci.
Linearità
La farmacocinetica della claritromicina non è lineare, tuttavia lo stadio stazionario viene raggiunto entro 2 giorni dalla somministrazione.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Nel corso di studi di 4 settimane condotti sugli animali, la tossicità della claritromicina è risultata essere correlata alla dose e alla durata del trattamento. In tutte le specie i primi segni di tossicità sono stati riscontrati nel fegato, dove le lesioni sono state osservate entro 14 giorni nei cani e nelle scimmie. I livelli sistemici di esposizione relativi a questa tossicità non sono noti nel dettaglio, ma le dosi tossiche (300 mg/kg/die) erano chiaramente superiori alle dosi terapeutiche raccomandate per l’uomo. Altri tessuti colpiti includevano lo stomaco, il timo e altri tessuti linfoidi, così come i reni. A dosi vicine a quelle terapeutiche si è verificata iniezione congiuntivale e lacrimazione solo nei cani. A una dose di 400 mg/kg/die alcuni cani e scimmie hanno sviluppato opacità corneali e/o edema.
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la claritromicina non ha alcun potenziale genotossico.
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Studi sulla tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la somministrazione di claritromicina a dosi pari a 2 volte la dose clinica nel coniglio (EV) e 10 volte la dose clinica nella scimmia (PO) ha determinato un aumento dell’incidenza di aborti spontanei. Queste dosi sono state correlate a tossicità materna. In genere negli studi sul ratto non è stata osservata embriotossicità o teratogenicità, tuttavia in due studi su ratti trattati con dosi di 150 mg/kg/die sono state osservate malformazioni cardiovascolari.
Nei topi a dosi pari a 70 volte il dosaggio clinico si è verificata palatoschisi con incidenza variabile (3–30%).
La claritromicina è stata identificata nel latte degli animali durante l’allattamento.
Nei topi e nei ratti di 3 giorni i valori di LD50 erano circa la metà di quelli negli animali adulti. Gli animali giovani hanno presentato profili di tossicità simili a quelli degli animali maturi, anche se in alcuni studi è stata riportata una maggiore nefrotossicità nei ratti neonati. Negli animali giovani sono state identificate anche lievi riduzioni di eritrociti, piastrine e leucociti.
La claritromicina non è stata testata per la carcinogenicità.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Copolimero dell’acido metacrilico–etil acrilato (1:1) dispersione al 30%
Macrogol 1500
Talco
Carbomer
Silice colloidale anidra
Saccarosio
Aspartame (E951)
Gomma xantana (E415)
Citrato monosodico
Sodio benzoato (E211)
Titanio diossido (E171)
Aroma di menta piperita (contenente amido alimentare modificato)
Aroma „tutti frutti“ (contenente maltodestrina di mais ceroso, aromi naturali, glicole propilenico (E1520), amido modificato di mais ceroso (E1450) e aromi artificiali)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
2 anni.
Sospensione ricostituita: 14 giorni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare o congelare la sospensione ricostituita.
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6.5 natura e contenuto del contenitore
Claritromicina SUN è confezionata in flaconi in HDPE trasparenti con segno circolare continuo per il volume di riempimento specifico, dotati di un sigillo interno „lift and peel“ a induzione in PP trasparente e di un tappo in PP bianco opaco a prova di bambino.
Ogni confezione contiene anche una siringa per uso orale in PP da 10 ml (con marchio CE e scala graduata: 1,25, 2,5, 3,75, 5,0, 6,25, 7,5, 8,75 ml e 10,0 ml) con stantuffo HDPE e un adattatore in LDPE per il flacone.
Sono disponibili i seguenti formati:
1 flacone con 34,72 – 38,37 g di granuli per la preparazione di 50 ml di sospensione orale
1 flacone con 41,66 – 46,04 g di granuli per la preparazione di 60 ml di sospensione orale o
1 flacone con 48,61 – 53,72 g di granuli per la preparazione di 70 ml di sospensione orale o
1 flacone con 69,44 – 76,75 g di granuli per la preparazione di 100 ml di sospensione orale o
1 flacone con 97,21 – 107,44 g di granuli per la preparazione di 140 ml di sospensione orale.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la ricostituzione
Passaggio A Rimuovere il flacone dalla confezione.
Figura 1
Passaggio B Capovolgere il flacone e agitarlo per disperdere la polvere fino a quando non restano
più tracce sul fondo. Controllare tenendo il flacone capovolto controluce. Aprire il tappo attenendosi alle istruzioni riportate di seguito e rimuovere il sigillo sollevando e tirando l'aletta (vedere Figura 2).
Stac care
Figura 2
Passaggio C Aggiungere lentamente acqua fino a raggiungere il segno circolare. Se necessario,
tenere il flacone controluce per verificare che il livello di riempimento sia corretto. Chiudere, capovolgere e agitare bene il flacone per circa 1 minuto fino a quando non
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resta più polvere sul fondo (vedere Figura 3). Controllare tenendo il flacone capovolto controluce.
Lasciare che la sospensione si depositi e, se necessario, aggiungere altra acqua fino a raggiungere il segno circol are (vedere il passaggio D).
Passaggio D
Se necessario, aggiungere altra acqua fino a raggiungere il segno circolare. Se necessario, tenere il flacone controluce per verificare che il livello di riempimento sia corretto. Chiudere, capovolgere e agitare bene il flacone fino a quando non resta più polvere sul fondo (vedere Figura 4). Controllare tenendo il
1. Per aprire il flacone, rimuovere il tappo a prova di bambino premendo verso il basso e ruotandolo in senso antiorario.
2. Estrarre l'adattatore circolare in plastica dalla confezione e, spingendo, inserirlo nell’imboccatura del flacone. L’adattatore deve fissarsi saldamente e una volta in questa posizione non deve essere rimosso.
3. Estrarre la siringa per uso orale dalla confezione e verificare che lo stantuffo all'interno del cilindro sia premuto fino a fine corsa. In questo modo si elimina eventuale aria presente all'interno del cilindro.
4. Inserire il beccuccio della siringa per uso orale all'interno dell'apertura dell'adattatore.
5. Capovolgere il flacone, quindi tenere il flacone con una mano e la siringa per uso orale con l'altra.
6. Tenere saldamente il cilindro della siringa e tirare lentamente lo stantuffo fino a quando il medicinale non raggiungerà l’altezza della tacca corrispondente al numero di ml da dare al paziente.
7. Girare il flacone nel verso corretto. Rimuovere completamente la siringa per uso orale dall'adattatore tenendo saldamente il cilindro.
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8. Inserire la punta della siringa nella bocca del paziente e versare il medicinale premendo delicatamente lo stantuffo continuando a tenere il cilindro. Non mettere fretta al paziente, lasciargli il tempo di ingerire lentamente il medicinale. In alternativa, versare la dose misurata nella siringa per uso orale in un cucchiaio e darla al paziente.
9. Dopo la somministrazione, richiudere il flacone con il tappo.
10. Lavare la siringa in acqua calda e sapone e risciacquare bene. Tenere la siringa per uso orale sotto l'acqua e muovere su e giù lo stantuffo più volte per assicurarsi che l'interno del cilindro sia pulito. Conservare la siringa in un luogo igienico insieme al medicinale.
Somministrazione della dose di sospensione
Claritromicina SUN può causare un retrogusto amaro. Questo può essere evitato facendo mangiare qualcosa o facendo bere succo di frutta o acqua subito dopo l’assunzione della sospensione.
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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polaris avenue 87
2132 JH Hoofddorp
Paesi Bassi
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
045652017 „125 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 50 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore
045652029 „125 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 60 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore
045652031 „125 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 70 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore
045652043 „125 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 100 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore
045652056 „125 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 140 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
1. denominazione del medicinale
Claritromicina SUN 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni dose da 5 ml di sospensione ricostituita contiene 250 mg di claritromicina.
Eccipienti con effetti noti
Ogni dose da 5 ml di sospensione ricostituita contiene 2.889 mg di saccarosio e 1 mg di aspartame.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml di sospensione.
Questo medicinale contiene 10 mg di sodio benzoato in ogni dose da 5 ml di sospensione.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Granulato per sospensione orale
Polvere granulare bianco-biancastra
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Claritromicina SUN è indicata nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni.
Claritromicina SUN è indicata per il trattamento di infezioni causate da patogeni sensibili. Le indicazioni includono:
Faringite batterica Otite media acuta Sinusite batterica acuta Esacerbazione batterica acuta della bronchite cronica Polmonite acquisita in comunità da lieve a moderata Infezioni della pelle e dei tessuti molli di severità da lieve a moderata, per esempiofollicolite, cellulite ed erisipela.
Devono essere prese in considerazione le linee-guida ufficiali relative all’uso appropriato degli agenti antibatterici.
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4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi clinici sull’uso di claritromicina sospensione per uso pediatrico nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni. Pertanto, i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono usare claritromicina sospensione per uso pediatrico.
Dosi raccomandate e schemi posologici:
La durata abituale del trattamento va dai 5 ai 10 giorni a seconda del patogeno coinvolto e della gravità della condizione. La dose giornaliera raccomandata di Claritromicina SUN 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale nei bambini è riportata nella tabella sottostante e si basa su un regime posologico di circa 7,5 mg/kg due volte al giorno (b.i.d.) fino a una dose massima di 500 mg b.i.d.
DOSAGGIO NEI BAMBINI
| Dosa | ggio in base al peso corporeo (kg) | |
| Peso* (kg) | Età approssimativa (anni) | Dosaggio (ml) b.i.d. |
| 8 – 11 | 1 – 2 | 1,25 |
| 12 – 19 | 3 – 6 | 2,50 |
| 20 – 29 | 7 – 9 | 3,75 |
| 30 – 40 | 10 – 12 | 5,00 |
*Bambini <8 kg: la dose somministrata deve essere basata sul peso corporeo; 0,15 ml/kg due volte al giorno (circa 7,5 mg/kg b.i.d.)
Compromissione renale
Nei bambini con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m2, il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto della metà a 7,5mg/kg al giorno.
In questi pazienti la somministrazione non deve essere proseguita oltre i 14 giorni.
Modo di somministrazione
Prima della somministrazione, i granuli devono essere ricostituiti con acqua formando una sospensione bianco-biancastra.
Per la somministrazione dopo la ricostituzione, si usa una siringa per uso orale. La sospensione deve essere agitata bene prima di ogni utilizzo.
Claritromicina SUN può essere somministrata indipendentemente dai pasti poiché il cibo non ne altera la biodisponibilità.
Claritromicina SUN deve essere somministrata due volte al giorno come raccomandato nella precedente tabella. Le dosi devono essere somministrate a intervalli di 12 ore.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale, vedere il paragrafo 6.6.
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4.3
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri antibiotici macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La somministrazione concomitante di claritromicina e alcaloidi dell’ergot (ergotamina e diidroergotamina) è controindicata poiché ciò può causare tossicità da ergot (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per uso orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
È controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e uno dei seguenti medicinali: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina, poiché questo può dare luogo a prolungamento dell’intervallo QT e ad aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).
La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT (congenito o documentato prolungamento dell’intervallo QT acquisito) o aritmia cardiaca ventricolare, compresa torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante con ticagrelor o ranolazina è controindicata.
La claritromicina non deve essere usata in concomitanza agli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) che sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa dell’aumento del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Come con altri forti inibitori del CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in pazienti che assumono colchicina (vedere paragrafi 4.4. e 4.5).
La claritromicina non deve essere data a pazienti che soffrono di ipokaliemia (rischio di prolungamento dell’intervallo QT).
La claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in associazione a danno renale.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Il medico non deve prescrivere claritromicina a donne in gravidanza senza valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, soprattutto nei primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Si consiglia cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
La claritromicina viene escreta principalmente attraverso il fegato. Pertanto, deve essere prestata cautela nella somministrazione di claritromicina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Si deve anche usare cautela quando claritromicina viene somministrata a pazienti con danno renale da moderato a grave.
Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto una malattia epatica pre-esistente o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di
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contattare il medico in caso di segni e sintomi di patologie epatiche come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.
È stata segnalata colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso i macrolidi, la cui gravità può variare da lieve a pericolosa per la vita. Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, tra cui la claritromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile- (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile. Il CDAD deve essere tenuto in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell'uso di antibiotici. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a CDAD sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici. Pertanto deve essere considerata la sospensione della terapia con claritromicina a prescindere dalle indicazioni. Devono essere eseguite analisi microbiologiche e si deve iniziare una terapia adeguata. Deve essere evitato l’uso di medicinali che inibiscono la peristalsi.
Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito della co-somministrazione di claritromicina e colchicina, sono stati segnalati casi di tossicità da colchicina, in particolare nei pazienti anziani, alcuni dei quali soffrivano di insufficienza renale. Per alcuni di tali pazienti sono stati registrati decessi (vedere paragrafo 4.5). È controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina (vedere paragrafo 4.3).
Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam per via endovenosa o oromucosale (vedere paragrafo 4.5).
Prolungamento dell’intervallo QT
Sono stati osservati ripolarizzazione cardiaca e intervallo QT prolungati, rivelando un rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta, nel trattamento con macrolidi inclusa la claritromicina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono portare a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (incluse torsioni di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti:
pazienti con disturbi delle coronarie, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente rilevante; pazienti con disturbi dell’equilibrio elettrolitico come ipomagnesiemia. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia (vedere paragrafo 4.3); pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali con effetto di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). È controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina (vedere paragrafo 4.3);la claritromicina non deve essere usata in pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o acquisito e documentato o con anamnesi di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3).
Polmonite : a causa della resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante che siano effettuati i test di sensibilità quando viene prescritta la claritromicina per la polmonite contratta in comunità. Per quanto riguarda la polmonite contratta in ospedale, la claritromicina deve essere usata in associazione con antibiotici addizionali appropriati.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata : queste infezioni sono più spesso causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes , entrambi possono essere resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante eseguire il test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possono essere usati (ad esempio in caso di allergia), altri
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antibiotici, come la clindamicina, possono essere considerati medicinali di prima scelta. Attualmente, si ritiene che i macrolidi abbiano un ruolo importante in alcune infezioni della pelle o dei tessuti molli come per esempio quelle causate da Corynebacterium minutissimum , acne volgare ed erisipela e nei casi in cui il trattamento con penicillina non può essere usato.
In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata, AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e DRESS, la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere urgentemente avviato un trattamento appropriato.
La claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata in concomitanza a medicinali induttori dell’enzima del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine): l'uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con altre statine. È stata segnalata rabdomiolisi nei pazienti che assumevano claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.
Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’impiego di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad esempio fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).
Ipoglicemizzanti orali/insulina: l’uso concomitante di claritromicina e ipoglicemizzanti orali (come le sulfoniluree) e/o insulina può causare ipoglicemia significativa. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5).
Anticoagulanti orali : vi è un rischio di emorragia grave, un aumento significativo del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina viene somministrata contemporaneamente con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INR e il tempo di protrombina devono essere frequentemente monitorati quando i pazienti assumono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali.
Come con altri antibiotici, l’uso prolungato può provocare colonizzazione, con un aumento del numero di batteri e funghi non sensibili. Se si verificano superinfezioni, si deve avviare una terapia appropriata.
È necessario prestare cautela anche alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri medicinali macrolidi, oltre a lincomicina e clindamicina.
Saccarosio
Nei pazienti con diabete mellito, tenere in considerazione che
5 ml di sospensione contengono 2.889 mg di saccarosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, con malassorbimento del glucosio-galattosio o deficit della saccarasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Aspartame
Questo medicinale contiene 1 mg di aspartame per ogni dose da 5 ml, equivalente a 0,2 mg/ml. Potrebbe essere dannoso per le persone affette da fenilchetonuria. Non sono disponibili dati clinici o non clinici per valutare l'uso di aspartame in neonati di età inferiore alle 12 settimane.
Sodio
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Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml di sospensione, cioè è praticamente „senza sodio“.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide terfenadina
Livelli elevati di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e cisapride. Ciò può comportare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache che includono tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumono claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere paragrafo 4.3).
I macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentando i livelli di terfenadina che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali prolungato intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la co-somministrazione di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2–3 volte dei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di astemizolo e altri macrolidi.
Alcaloidi dell’ergot
Segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti tra cui il sistema nervoso centrale. La co-somministrazione di claritromicina e alcaloidi dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam orale
Quando midazolam è stato somministrato contemporaneamente alla claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 7 volte a seguito di somministrazione orale di midazolam. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)
L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3), poiché tali statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state riportate in pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere interrotta nel corso del trattamento.
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Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con le statine. Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’impiego di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad esempio fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.
Effetti di altri medicinali sulla claritromicina
I medicinali induttori del CYP3A (ad esempio: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può causare livelli sub-terapeutici di claritromicina che portano a una ridotta efficacia. Può essere inoltre necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici dell'induttore del CYP3A perché possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche le informazioni relative al medicinale induttore del CYP3A4 somministrato). La co-somministrazione di rifabutina e claritromicina porta a un aumento dei livelli della rifabutina e a una diminuzione dei livelli sierici di claritromicina con un aumentato rischio di uveite.
I seguenti medicinali sono noti o sospettati di alterare le concentrazioni circolanti di claritromicina; potrebbe essere necessario adeguare la dose di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi.
Efavirenz, neviparina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
I medicinali che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto potrebbe essere compromesso nel corso della co-somministrazione di claritromicina e induttori enzimatici.
Etravirina
L’esposizione di claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia le concentrazioni del metabolita attivo 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché il 14-OH-claritromicina ha ridotto l'attività contro il complesso Mycobacterium avium (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata; pertanto, devono essere prese in considerazione delle alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC.
Fluconazolo
La co-somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno e di 500 mg di claritromicina due volte al giorno in 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima media di claritromicina allo stato stazionario (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) rispettivamente pari al 33% e al 18%. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina.
Ritonavir
Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di ritonavir ogni otto ore e di 500 mg di claritromicina ogni 12 ore ha determinato una
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marcata inibizione del metabolismo della claritromicina con un aumento delle Cmax, Cmin e AUC rispettivamente del 31, 182 e 77%, quando somministrata contemporaneamente al ritonavir. La formazione del 14-OH-claritromicina è risultata completamente inibita. In virtù dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, deve essere considerata una riduzione della dose nei pazienti con danno renale. Per pazienti con CLCR da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per pazienti con CLCR < 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Non devono essere co-somministrate dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno con ritonavir.
Simili aggiustamenti della dose devono essere considerati nei pazienti con ridotta funzionalità renale quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori delle HIV-proteasi, inclusi atanazavir e saquinavir (vedere paragrafo sotto, Interazioni farmacologiche bidirezionali).
Effetto della claritromicina su altri medicinali
Interazioni basate sul CYP3A
La co-somministrazione di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e di un medicinale metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del principio attivo che potrebbero potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti indesiderati del medicinale somministrato in concomitanza. La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in terapia con altri medicinali noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima.
Devono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose e, quando possibile, si devono monitorare attentamente le concentrazioni sieriche dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.
I seguenti medicinali o classi di principi attivi noti o sospettati di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A sono: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, domperidone, alcaloidi dell’ergot, ibrutinib, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (ad esempio quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma l’elenco non è completo. I principi attivi che interagiscono con meccanismi simili attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato.
Antiaritmici
Vi sono state segnalazioni post-marketing di torsioni di punta che si sono verificate con l'uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la co-somministrazione di claritromicina con questi medicinali deve essere effettuato un monitoraggio dell’elettrocardiogramma per il prolungamento del QT. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere controllati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.
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Ipoglicemizzanti orali/insulina
Con alcuni medicinali ipoglicemizzanti come nateglinide e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione dell'enzima CYP3A da parte della claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio.
Omeprazolo
Soggetti adulti sani hanno assunto claritromicina (500 mg ogni 8 ore) in associazione all’omeprazolo (40 mg al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono risultate aumentate (Cmax, AUC0–24 e t1/2 sono aumentati del 30%, dell’89% e del 34%, rispettivamente), a causa della co-somministrazione di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore era pari a 5,2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, e a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A e il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. È probabile che la co-somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione della dose di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali medicinali vengono co-somministrati con claritromicina.
Teofillina, carbamazepina
I risultati di studi clinici indicano che vi è stato un modesto ma statisticamente significativo (p ≤0,05) aumento dei livelli circolanti di teofillina o carbamazepina, quando uno di questi medicinali è stato somministrato in concomitanza con la claritromicina. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.
Tolterodina
La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, può essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina come può essere necessario procedere ad una riduzione della dose di claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.
Triazolobenzodiazepine (ad esempio alprazolam, midazolam, triazolam)
Quando midazolam è stato somministrato contemporaneamente alla claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. Se si somministra midazolam per via endovenosa con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per effettuare aggiustamenti della dose. La somministrazione del principio attivo di midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l’eliminazione pre-sistemica del medicinale, darà presumibilmente origine a un'interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa piuttosto che per via orale. Le stesse precauzioni si applicano alle altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam,
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nitrazepam e lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.
Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito dell’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per l’aumento di effetti farmacologici a carico del SNC.
Interazioni di altri medicinali
Colchicina
La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina e altri macrolidi inibiscono il CYP3A e il Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del CYP3A e/o del Pgp da parte della claritromicina può portare a un'aumentata esposizione alla colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Digossina
Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando la claritromicina e la digossina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del Pgp da parte della claritromicina può portare a un'aumentata esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni sieriche di digossina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina nel corso della vigilanza post-marketing. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina.
Zidovudina
La somministrazione orale contemporanea di claritromicina compresse e zidovudina in pazienti adulti HIV-positivi è risultata in una diminuzione delle concentrazioni di zidovudina allo stadio stazionario. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere ampiamente evitata distanziando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo da consentire un intervallo di 4 ore tra i due medicinali. Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici affetti da HIV quando la claritromicina sospensione viene assunta contemporaneamente a zidovudina o dideossinosina. Tale interazione è improbabile quando la claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa.
Fenitoina e valproato
Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con principi attivi che non si ritiene vengano metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fenitoina e valproato). Sono consigliate determinazioni dei livelli sierici per questi medicinali quando somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici.
Interazioni farmacologiche bidirezionali
Atazanavir
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La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi medicinali. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione alla claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. Nel caso di pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori a 1.000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi.
Calcio-antagonisti
Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e calcioantagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei calcio-antagonisti possono aumentare a causa dell'interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che assumevano in concomitanza claritromicina e verapamil.
Itraconazolo
La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi medicinali. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina e itraconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi dell’aumento o del prolungamento degli effetti farmacologici di questi medicinali.
Saquinavir
Claritromicina e saquinavir sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A e vi è evidenza di interazione farmacologica bidirezionale tra questi medicinali. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo stato stazionario di AUC e Cmax di saquinavir che sono risultati superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati con il saquinavir somministrato da solo. I valori di AUC e Cmax della claritromicina sono risultati circa il 40% più elevati rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di claritromicina in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose quando i due medicinali vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina possono non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquanavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere a un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir può avere sulla claritromicina (vedere paragrafo precedente: „Ritonavir“).
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I pazienti che assumono contraccettivi orali devono essere informati che se si verificano diarrea, vomito o perdite di sangue, c’è la possibilità che il contraccettivo non abbia funzionato.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi all'uso della claritromicina durante il primo trimestre di oltre 200 gravidanze non mostrano chiara evidenza di effetti teratogeni o di effetti indesiderati sulla salute del neonato. I dati relativi a un numero limitato di donne in gravidanza esposte nel primo trimestre indicano un possibile aumento del rischio di aborto. Ad oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per gli esseri umani non è noto. La claritromicina deve essere utilizzata in gravidanza dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici.
Allattamento
La claritromicina e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Pertanto diarrea e infezione fungina delle membrane mucose possono verificarsi nei neonati allattati al seno, tanto da dover sospendere l’allattamento. Si deve considerare anche la possibilità di sensibilizzazione. Il beneficio del trattamento della madre deve essere valutato rispetto al rischio potenziale per il lattante.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili sugli effetti della claritromicina sulla fertilità nell’uomo. Nei ratti, i dati limitati disponibili non indicano nessun effetto sulla fertilità.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono disponibili dati sull'effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Prima di guidare o usare macchinari si deve prendere in considerazione il possibile verificarsi, con l’uso di questo medicinale, di effetti indesiderati come capogiri, vertigini, confusione e disorientamento.
4.8 effetti indesiderati
a) Sintesi del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più frequenti e comuni correlati alla terapia con claritromicina sia per i pazienti adulti che per quelli pediatrici sono: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati sono generalmente di lieve intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi (vedere paragrafo b).
Non vi è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza di questi effetti indesiderati gastrointestinali durante gli studi clinici tra la popolazione di pazienti con o senza infezioni pre-esistenti da micobatteri.
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La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici e dell’esperienza post-marketing a seguito della somministrazione di claritromicina compresse a rilascio immediato, in granuli per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato.
Gli effetti indesiderati considerati come almeno possibilmente correlati alla claritromicina sono riportati per classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) e non nota (effetti indesiderati derivati dall’esperienza post-marketing, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità quando la gravità può essere valutata.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) | Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) | Non nota* (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e infestazioni | Cellulite1, candidiasi, gastroenterite2, infezioni3, infezioni vaginali | Colite pseudomembranosa, erisipela | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia3, eosinofilia4 | Agranulocitosi, trombocitopenia | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattoide1, ipersensibilità | Reazione anafilattica angioedema | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, diminuzione dell’appetito | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, nervosismo3 | Disturbo psicotico, stato confusionale5, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazione, sogni anomali, mania | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia, cefalea, perversione del gusto | Perdita di coscienza1, discinesia1, capogiri, sonnolenza5, tremore | Convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, perdita di udito, tinnito | Sordità | ||
| Patologie cardiache | Arresto cardiaco1, fibrillazione atriale1, QT prolungato all’electrocardiogramma, extrasistole1, palpitazioni | Torsioni di punta, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare |
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| Patologie vascolari | Vasodilatazione1 | Emorragia | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Asma1, epistassi2, embolia polmonare1 | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale | Esofagite1, malattia da reflusso gastroesofageo2, gastrite, proctalgia2, stomatite, glossite, distensione addominale4, costipazione, bocca secca, eruttazione, flatulenza | Pancreatite acuta, alterazione del colore della lingua, alterazione della colorazione dei denti | |
| Patologie epatobiliari | Test della funzionalità epatica anormale | Colestasi4, epatite4, aumentati livelli di alanina aminotransferasi, aumentati livelli di aspartato aminotransferasi, aumentati livelli di gamma-glutamiltransferasi4 | Insufficienza epatica, ittero epatocellulare | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, iperidrosi | Dermatite bollosa1, prurito, orticaria, esantema maculo-papulare3 | Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), (come la pustolosi esantematica acuta generalizzata, AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari3, rigidità muscolare1, mialgia2 | Rabdomiolisi2,6, miopatia | ||
| Patologie renali e urinarie | Creatinina ematica aumentata1, urea ematica aumentata1 | Insufficienza renale, nefrite interstiziale | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Flebite al sito di iniezione1 | Dolore al sito di iniezione1, infiammazione al sito di iniezione1 | Malessere4, piressia3, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4 | |
| Esami diagnostici | Rapporto albumina globulina anomalo1, fosfatasi alcalina ematica aumentata4, aumento della lattato | Rapporto Internazionale Normalizzato aumentato, tempo di protrombina |
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| deidrogenasi ematica4 | prolungato, colore anomalo delle urine |
1 ADR segnalate solo per polvere per soluzione iniettabile 2ADR segnalate solo per compresse a rilascio prolungato
3 ADR segnalate solo per granuli per sospensione orale
4 ADR segnalate solo per compresse a rilascio immediato
5,6 Vedere paragrafo c)
* Poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l'esposizione al medicinale. L'esposizione del paziente è stimata essere superiore a 1 miliardo di giorni di trattamento del paziente per la claritromicina.
c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Flebite nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione e infiammazione nel sito di iniezione sono specifici della somministrazione endovenosa di claritromicina.
Sono stati segnalati casi di rabdiomiolisi a seguito della co-somministrazione di claritromicina e statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito dell’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per l’aumento di effetti farmacologici a carico del SNC (vedere paragrafo 4.5).
Ci sono state rare segnalazioni di presenza di compresse di claritromicina a rilascio prolungato nelle feci, molte delle quali relative a pazienti con disturbi gastrointestinali anatomici (comprese ileostomie o colostomie) o funzionali con tempi di transito gastrointestinale ridotti. In numerose segnalazioni sono stati ritrovati residui di compresse nelle feci di pazienti con diarrea. Si raccomanda che i pazienti in cui si riscontrano residui di compresse nelle feci e non manifestano miglioramenti della loro patologia vengano trattati con una formulazione di claritromicina diversa (per es. sospensione) o con un altro antibiotico.
Popolazioni speciali: reazioni avverse in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo e)
d) Popolazioni pediatriche
Sono stati condotti studi clinici sull’uso di claritromicina sospensione per uso pediatrico nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni. Pertanto, i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono usare claritromicina sospensione per uso pediatrico.
Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini siano gli stessi degli adulti.
e) Altre popolazioni speciali
Pazienti immunocompromessi
Nei pazienti con AIDS o altre immunocompromissioni trattati con dosi di claritromicina più alte per lunghi periodi di tempo a causa di infezioni micobatteriche, è risultato spesso difficile distinguere gli effetti indesiderati probabilmente correlati alla claritromicina dai segni sottostanti l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o malattia intercorrente.
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Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nei pazienti adulti in trattamento con dosi giornaliere totali di 1.000 mg e 2.000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, flatulenza, mal di testa, costipazione, disturbi uditivi, aumenti della transaminasi sierica glutamica-ossaloacetica (SGOT) e della transaminasi sierica glutamica-piruvica (SGPT). Altri eventi con minore frequenza hanno incluso dispnea, insonnia e bocca secca. L’incidenza era paragonabile per i pazienti trattati con 1.000 mg e 2.000 mg, ma era generalmente 3–4 volte più frequente per quei pazienti trattati con dosi giornaliere totali di 4.000 mg di claritromicina.
In questi pazienti immunocompromessi le valutazioni dei valori di laboratorio sono state eseguite analizzando quei valori al di fuori dei livelli altamente anormali (cioè del limite estremo alto o basso) per il test specificato. Sulla base di questi criteri dal 2% al 3% circa di quei pazienti trattati con 1.000 mg o 2.000 mg di claritromicina al giorno presentavano alti livelli gravemente alterati di SGOT e SGPT e una anormale conta bassa di globuli bianchi e piastrine. Una percentuale più bassa di pazienti in questi due gruppi di dosaggio presentava anche valori elevati di azoto ureico nel sangue. Incidenze lievemente più elevate di valori anormali sono state osservate nei pazienti trattati con 4.000 mg al giorno per tutti i parametri ad eccezione dei globuli bianchi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web.
4.9 sovradosaggio
Segnalazioni indicano che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina può produrre sintomi gastrointestinali. Un paziente con anamnesi di disturbi bipolari ha ingerito 8 g di claritromicina mostrando stato mentale alterato, comportamento paranoico, ipokaliemia e ipossiemia.
Le reazioni avverse che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattate con la tempestiva eliminazione del medicinale non assorbito e adeguate misure di supporto. Come con altri macrolidi, non ci si aspetta che i livelli sierici di claritromicina siano sensibilmente influenzati dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, macrolidi
Codice ATC: J01FA09
Meccanismo d’azione
La claritromicina è un antibiotico appartenente al gruppo degli antibiotici macrolidi. Essa esercita la sua azione antibatterica legandosi selettivamente alla sub-unità ribosomiale 50s dei
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batteri sensibili, prevenendo la traslocazione degli aminoacidi attivati. Inibisce la sintesi proteica intracellulare dei batteri sensibili.
Il metabolita 14-idrossi della claritromicina, un prodotto del metabolismo del composto originario ha anche azione antimicrobica. Il metabolita è meno attivo del composto originario per la maggior parte degli organismi, tra cui Mycobacterium spp. Un'eccezione è Haemophilus influenzae dove il metabolita 14-idrossi è due volte più attivo del composto originari.
La claritromicina è anche battericida contro diversi ceppi batterici.
Breakpoint
Secondo l’EUCAST (Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica), versione 9.0, per la claritromicina sono stati definiti i seguenti breakpoint:
| Breakpoint (MIC, mg/l) | ||
| Microrganismo | Sensibile (≤) | Resistente (>) |
| Staphylococcus spp.1) | 1 | 2 |
| Streptococcus spp. (A, B, C e G) 1) | 0,25 | 0,5 |
| Streptococcus pneumonia 1) | 0,25 | 0,5 |
| Moraxella catarrhalis 1) | 0,25 | 0,5 |
1) Per determinare la sensibilità alla claritromicina è possibile utilizzare l'eritromicina.
Sensibilità
La claritromicina è di solito attiva contro i seguenti organismi in vitro:
Specie comunemente sensibili
Batteri Gram-positivi
Staphylococcus aureus (meticillino sensibile),
Streptococcus pyogenes (Gruppo A streptococchi beta-emolitici), streptococchi alfa-emolitici (gruppo viridans)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus agalactiae
Listeria monocytogenes
Batteri Gram-negativi
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila
Bordetella pertussis
Helicobacter pylori
Campylobacter jejuni
Micoplasma
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Altri organismi
Chlamydia trachomatis
Mycobacterium avium
Mycobacterium leprae
Chlamydia pneumoniae
Anaerobi
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Bacteroides fragilis sensibili ai macrolidi
Clostridium perfringens
Specie Peptococcus
Propionibacterium acnes
La claritromicina svolge anche attività battericida contro diversi ceppi batterici, tra cui H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori e specie Campylobacter.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La claritromicina è rapidamente e ben assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. Il metabolita microbiologicamente attivo 14-idrossiclaritromicina è formato da un metabolismo di primo passaggio. La claritromicina può essere somministrata indipendentemente dai pasti poiché il cibo non ne altera la biodisponibilità. Il cibo ritarda leggermente l’insorgenza di assorbimento di claritromicina e la formazione del 14-idrossi metabolita.
Distribuzione
La claritromicina fornisce concentrazioni tissutali diverse volte superiori rispetto ai livelli di medicinale circolanti. Livelli aumentati di claritromicina sono stati trovati sia nel tessuto tonsillare che polmonare. La claritromicina penetra nel fluido dell’orecchio medio a concentrazioni superiori a quelle che penetrano nel siero. La claritromicina è legata per l’80% alle proteine plasmatiche a livelli terapeutici.
Biotrasformazione
Il 14-idrossiclaritromicina è il principale metabolita urinario e rappresenta il 10–15% della dose.
Eliminazione
La maggior parte del resto della dose viene eliminata con le feci, principalmente per via biliare. Il 5–10% del composto originario è presente nelle feci.
Linearità
La farmacocinetica della claritromicina non è lineare, tuttavia lo stadio stazionario viene raggiunto entro 2 giorni dalla somministrazione.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Nel corso di studi di 4 settimane condotti sugli animali, la tossicità della claritromicina è risultata essere correlata alla dose e alla durata del trattamento. In tutte le specie i primi segni di tossicità sono stati riscontrati nel fegato, dove le lesioni sono state osservate entro 14 giorni nei cani e nelle scimmie. I livelli sistemici di esposizione relativi a questa tossicità non sono noti nel dettaglio, ma le dosi tossiche (300 mg/kg/die) erano chiaramente superiori alle dosi terapeutiche raccomandate per l’uomo. Altri tessuti colpiti includevano lo stomaco, il timo e altri tessuti linfoidi, così come i reni. A dosi vicine a quelle terapeutiche si è verificata iniezione congiuntivale e lacrimazione solo nei cani. A una dose di 400 mg/kg/die alcuni cani e scimmie hanno sviluppato opacità corneali e/o edema.
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la claritromicina non ha alcun potenziale genotossico.
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Studi sulla tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la somministrazione di claritromicina a dosi pari a 2 volte la dose clinica nel coniglio (EV) e 10 volte la dose clinica nella scimmia (PO) ha determinato un aumento dell’incidenza di aborti spontanei. Queste dosi sono state correlate a tossicità materna. In genere negli studi sul ratto non è stata osservata embriotossicità o teratogenicità, tuttavia in due studi su ratti trattati con dosi di 150 mg/kg/die sono state osservate malformazioni cardiovascolari.
Nei topi a dosi pari a 70 volte il dosaggio clinico si è verificata palatoschisi con incidenza variabile (3–30%).
La claritromicina è stata identificata nel latte degli animali durante l’allattamento.
Nei topi e nei ratti di 3 giorni i valori di LD50 erano circa la metà di quelli negli animali adulti. Gli animali giovani hanno presentato profili di tossicità simili a quelli degli animali maturi, anche se in alcuni studi è stata riportata una maggiore nefrotossicità nei ratti neonati. Negli animali giovani sono state identificate anche lievi riduzioni di eritrociti, piastrine e leucociti.
La claritromicina non è stata testata per la carcinogenicità.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Copolimero dell’acido metacrilico–etil acrilato (1:1) dispersione al 30%
Macrogol 1500
Talco
Carbomer
Silice colloidale anidra
Saccarosio
Aspartame (E951)
Gomma xantana (E415)
Citrato monosodico
Sodio benzoato (E211)
Titanio diossido (E171)
Aroma di menta piperita (contenente amido alimentare modificato)
Aroma „tutti frutti“ (contenente maltodestrina di mais ceroso, aromi naturali, glicole propilenico (E1520), amido modificato di mais ceroso (E1450) e aromi artificiali)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
2 anni.
Sospensione ricostituita: 14 giorni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non refrigerare o congelare la sospensione ricostituita.
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6.5 natura e contenuto del contenitore
Claritromicina SUN è confezionata in flaconi in HDPE trasparenti con segno circolare continuo per il volume di riempimento specifico, dotati di un sigillo interno „lift and peel“ a induzione in PP trasparente e di un tappo in PP bianco opaco a prova di bambino.
Ogni confezione contiene anche una siringa per uso orale in PP da 5 ml (con marchio CE e scala graduata: 1,25, 2,5, 3,75 e 5 ml) con stantuffo HDPE e un adattatore in LDPE per il flacone.
Sono disponibili i seguenti formati:
1 flacone con 34,72 – 38,37 g di granuli per la preparazione di 50 ml di sospensione orale o
1 flacone con 41,66 – 46,04 g di granuli per la preparazione di 60 ml di sospensione orale o
1 flacone con 48,61 – 53,72 g di granuli per la preparazione di 70 ml di sospensione orale o
1 flacone con 69,44 – 76,75 g di granuli per la preparazione di 100 ml di sospensione orale o
1 flacone con 97,21 – 107,44 g di granuli per la preparazione di 140 ml di sospensione orale.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Istruzioni per la ricostituzione
Passaggio A Rimuovere il flacone dalla confezione.
Figura 1
Passaggio B Capovolgere il flacone e agitarlo per disperdere la polvere fino a quando non
restano più tracce sul fondo. Controllare tenendo il flacone capovolto controluce. Aprire il tappo attenendosi alle istruzioni riportate di seguito e rimuovere il sigillo sollevando e tirando l'aletta (vedere Figura 2).
Stac care
Figura 2
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Passaggio C Aggiungere lentamente acqua fino a raggiungere il segno circolare. Se necessario, tenere il flacone controluce per verificare che il livello di riempimento sia corretto. Chiudere, capovolgere e agitare bene il flacone per circa 1 minuto fino a quando non resta più polvere sul fondo (vedere Figura 3). Controllare tenendo il flacone capovolto controluce.
Lasciare che la sospensione si depositi e, se necessario, aggiungere altra acqua fino a raggiungere il segno circolare (vedere il passaggio D).
Passaggio D Se necessario, aggiungere altra acqua fino a raggiungere il segno circolare. Se necessario, tenere il flacone controluce per verificare che il livello di riempimento sia corretto. Chiudere, capovolgere e agitare bene il flacone fino a quando non resta più polvere sul fondo (vedere Figura 4). Controllare tenendo il flacone capovolto controluce.
11. Per aprire il flacone, rimuovere il tappo a prova di bambino premendo verso il basso e ruotandolo in senso antiorario.
12. Estrarre l'adattatore circolare in plastica dalla confezione e, spingendo, inserirlo nell’imboccatura del flacone. L’adattatore deve fissarsi saldamente e una volta in questa posizione non deve essere rimosso.
13. Estrarre la siringa per uso orale dalla confezione e verificare che lo stantuffo all'interno del cilindro sia premuto fino a fine corsa. In questo modo si elimina eventuale aria presente all'interno del cilindro.
14. Inserire il beccuccio della siringa per uso orale all'interno dell'apertura dell'adattatore.
15. Capovolgere il flacone, quindi tenere il flacone con una mano e la siringa per uso orale con l'altra.
16. Tenere saldamente il cilindro della siringa e tirare lentamente lo stantuffo fino a quando il medicinale non raggiungerà l’altezza della tacca corrispondente al numero di ml da dare al paziente.
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17. Girare il flacone nel verso corretto. Rimuovere completamente la siringa per uso orale dall'adattatore tenendo saldamente il cilindro.
18.
19.
20.
Inserire la punta della siringa nella bocca del paziente e versare il medicinale premendo delicatamente lo stantuffo continuando a tenere il cilindro. Non mettere fretta al paziente, lasciargli il tempo di ingerire lentamente il medicinale. In alternativa, versare la dose misurata nella siringa per uso orale in un cucchiaio e darla al paziente.
Dopo la somministrazione, richiudere il flacone con il tappo.
Lavare la siringa in acqua calda e sapone e risciacquare bene. Tenere la siringa per uso orale sotto l'acqua e muovere su e giù lo stantuffo più volte per assicurarsi che l'interno del cilindro sia pulito. Conservare la siringa in un luogo igienico insieme al medicinale.
Somministrazione della dose di sospensione
Claritromicina SUN può causare un retrogusto amaro. Questo può essere evitato facendo mangiare
qualcosa o facendo bere succo di frutta o acqua subito dopo l’assunzione della sospensione.
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Somministrazione di acqua o succo di frutta dopo il medicinale
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polaris avenue 87
2132 JH Hoofddorp
Paesi Bassi
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
045652068 „250 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 50 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore
045652070 „250 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 60 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore
045652082 „250 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 70 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore
045652094 „250 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 100 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore
045652106 „250 mg/5 ml granulato per sospensione orale“ 1 flacone HDPE da 140 ml con siringa graduata per somministrazione orale e adattattore