CLARITROMICINA SANDOZ BV - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Claritromicina Sandoz BV 500 mg compresse rivestite con film a rilascio prolungato

2.

Claritromicina citrato

Ogni compressa rivestita con film contiene 638,8 mg di claritromicina citrato, equivalente a 500 mg di claritromicina.

Ogni compressa rivestita con film contiene 293,2 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa rivestita con film a rilascio prolungato.

Compressa rivestita con film a rilascio prolungato di color giallo, oblunga e biconvessa.

4.

4.1.

Claritromicina Sandoz BV è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni causate da patogeni sensibili alla claritromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

– esacerbazioni acute di bronchite cronica

– polmonite acquisita in comunità di gravità da lieve a moderata

– sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)

– faringite batterica

– infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata

È necessario tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2.

Adulti: La dose usualmente raccomandata di Claritromicina Sandoz BV nell'adulto è di 1 compressa a rilascio prolungato da 500 mg al giorno da assumere con del cibo.

Nei casi di infezioni più gravi il dosaggio può essere aumentato fino a due compresse a rilascio prolungato da 500 mg da assumersi in un’unica somministrazione.

La compressa deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.

Le compresse devono essere ingerite intere.

Adolescenti (da 12 anni in su):

Come per gli adulti.

Pazienti anziani:

Come per gli adulti. (In caso di compromissione della funzione renale si rimanda a quanto riportato più sotto e al paragrafo 4.3).

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.4.

Il medico non deve prescrivere claritromicina a donne in gravidanza, senza valutare con attenzione il rapporto rischio-beneficio, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Si richiede cautela in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2).

La claritromicina viene escreta principalmente attraverso il fegato. L'antibiotico deve quindi essere somministrato con cautela nei pazienti con funzione epatica compromessa. La claritromicina deve essere usata con cautela in pazienti con compromissione renale da moderata a moderata grave.

Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). E' possibile che alcuni pazienti soffrissero di una malattia epatica sottostante o che abbiano assunto altri farmaci epatotossici. I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico alla comparsa di segni e sintomi di patologia epatica, quali anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolori addominali.

Sono state riportate coliti pseudomembranose in associazione con quasi tutti gli antibiotici, inclusi i macrolidi, la cui gravità può variare da lieve a pericolosa per la vita. Diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) è stata riportata con l'uso di quasi tutti gli antibatterici, inclusa la claritromicina, e può variare in gravità da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon, con possibile conseguente crescita eccessiva di C. difficile. La CDAD va considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo la terapia con un antibiotico. È inoltre necessaria un'attenta anamnesi poiché i casi di CDAD sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibatterici. Si deve pertanto considerare l'interruzione della terapia a base di claritromicina, indipendentemente dall'indicazione. Devono essere eseguite analisi microbiologiche e iniziato un trattamento adeguato. Si eviti la somministrazione di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di colchicina e claritromicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei casi segnalati si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di colchicina e claritromicina è controindicata.

Si consiglia cautela durante la somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzo­diazepine, come triazolam e midazolam (vedere paragrafo 4.5).

Si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi. Durante e dopo il trattamento è opportuno mantenere monitorate la funzione uditiva e vestibolare.

In considerazione del rischio di prolungamento dell’intervallo QT, la claritromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con malattia coronarica, insufficienza cardiaca grave, ipomagnesiemia, bradicardia (<50 bpm) o in concomitanza con altri medicinali noti per causare prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). La claritromicina non deve essere usata nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o documentato oppure con anamnesi di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3).

Polmonite: In considerazione della resistenza emergente dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante che vengano eseguiti dei test di sensibilità quando si prescrive la claritromicina nel trattamento della polmonite acquisita in comunità. Nel trattamento della polmonite acquisita in ospedale, claritromicina deve essere utilizzata in combinazione con terapia antibiotica appropriata supplementare.

Infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata : Queste infezioni sono per lo più causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, i quali possono essere resistenti ai macrolidi. E' pertanto importante che vengano eseguiti dei test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possono essere utilizzati (ad esempio a causa di un'allergia), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere il farmaco di prima scelta. Al momento si ritiene che i macrolidi siano efficaci nel trattamento solo di alcune infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, e erisipela e in situazioni in cui il trattamento con penicillina non può essere iniziato.

In caso di gravi, reazioni acute di ipersensibilità, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, la terapia con claritromicina deve essere interrotta immediatamente e deve essere urgentemente iniziato un trattamento appropriato.

La claritromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che già assumono induttori del CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5).

Inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine) : L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive claritromicina con altre statine. Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti trattati con claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Nei casi in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa in commercio della statina. Deve essere preso in considerazione l'utilizzo di una statina il cui metabolismo non sia dipendente dal CYP3A (ad esempio fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).

Antidiabetici orali/insulina : L'uso concomitante di claritromicina e antidiabetici orali (come sulfaniluree) e/o insulina può determinare una significativa ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di glucosio (vedere paragrafo 4.5).

concentrazione plasmatica, con conseguente aumento del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi in pazienti che assumevano claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.

Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose della statina più bassa in commercio. Può essere preso in considerazione l'uso di una statina che non dipende dal metabolismo CYP3A (per esempio fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

Effetti di altri medicinali su claritromicina

I farmaci induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Ciò può determinare livelli sub-terapeutici di claritromicina comportando una riduzione dell’efficacia.

Inoltre potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A, che potrebbero essere aumentati a causa dell’ inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche le relative informazioni dell'inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha comportato un aumento della rifabutina, e la diminuzione dei livelli sierici della claritromicina insieme ad un aumento del rischio di uveite.

È stato accertato o si sospetta che i seguenti farmaci influenzino negativamente le concentrazioni di claritromicina circolante; potrebbe essere necessario procedere a un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o potrebbe essere presa in considerazione l’eventualità di un ricorso a terapie alternative.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

I farmaci che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come l’efavirenz, la nevirapina, la rifampicina, la rifabutina e la rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto potrebbe essere compromesso nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina e degli induttori enzimatici.

Etravirina

L'esposizione a claritromicina è risultata diminuita dall’ etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, erano aumentate. Poiché il 14-OH-claritromicina ha ridotto l'attività contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; pertanto devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi alla claritromicina nel trattamento di MAC.

Fluconazolo

La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo al giorno e di una dose pari a 500 mg di claritromicina due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima basale media di claritromicina (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% ed al 18%, rispettivamente. Le concentrazioni basali del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio di claritromicina.

Ritonavir

Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha portato a una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la concomitante somministrazione di ritonavir, è stato osservato: Cmax della claritromicina aumentata del 31%; Cmin aumentata del 182% e AUC aumentata del 77%. È stata notata una completa inibizione della formazione del 14-OH-claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzione renale normale, non dovrebbero essere necessarie riduzioni del dosaggio.

Comunque, in pazienti con insufficienza renale deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: nei pazienti con la clearance della creatinina (CLCR) da 30 a 60 mL/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nei pazienti con clearance della creatinina (CLCR) < 30 mL/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g/die non devono essere co-somministrate con ritonavir.

Simili aggiustamenti posologici dovrebbero essere considerati in pazienti con ridotta funzionalità renale quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere la sezione seguente, “Interazioni bidirezionali con altri medicinali”).

Effetto della claritromicina su altri medicinali

Interazioni basate sul CYP3A

La somministrazione concomitante di claritromicina la quale, come è noto, inibisce il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, potrebbe essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che potrebbero potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti avversi del farmaco somministrato in concomitanza.

La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti sottoposti a terapia con altri farmaci che sono ritenuti substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima. Si dovrebbero prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando risulti possibile, si dovrebbero attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.

I seguenti farmaci o classi di farmaci noti o ritenuti essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A sono: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad es warfarin, vedere paragrafo 4.4), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina. Altri farmaci che interagiscono con un meccanismo simile tramite altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato.

Antiaritmici

Sono stati riportati casi post-marketing di torsioni di punta in seguito all’impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina con questi farmaci è necessario monitorare tramite elettrocardiogramma l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia in caso di somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.

Ipoglicemizzanti orali/insulina

Con alcuni ipoglicemizzanti come nateglinide, e repaglinide, l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina può essere alterata e potrebbero causare ipoglicemia quando usati contemporaneamente. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio.

Omeprazolo

Soggetti adulti sani hanno ricevuto claritromicina (500 mg ogni 8 ore) in associazione all’omeprazolo (40 mg al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono risultate aumentate (la Cmax, l’AUC0–24, ed il T1/2 sono aumentati del 30%, dell’89% e del 34%, rispettivamente) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore è risultato pari a 5,2, quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, ed è risultato pari a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.

Sildenafil, tadalafil, e vardenafil

Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A e il CYP3A potrebbe essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. È molto probabile che la somministrazione concomitante di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi.

Dovrebbe pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza alla claritromicina.

Teofillina, carbamazepina

Risultati di studi clinici hanno dimostrato che i livelli circolanti di carbamazepina e teofillina possono subire un modesto ma statisticamente significativo aumento (p=0.05) quando questi siano somministrati contemporaneamente alla claritromicina. E' opportuno considerare una riduzione del dosaggio.

Tolterodina

La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A.

In questo sottoinsieme di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina come potrebbe essere necessario procedere ad una riduzione del dosaggio della claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.

Triazolobenzo­diazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)

Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 2,7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via endovenosa e di 7 volte in seguito alla somministrazione di questo farmaco per via orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina dovrebbe essere evitata. Nel caso in cui la somministrazione di midazolam per via endovenosa in concomitanza alla claritromicina sia necessaria, il paziente dovrà essere sottoposto a un attento monitoraggio per poter effettuare un aggiustamento del dosaggio.

Le stesse precauzioni dovrebbero essere adottate in presenza di altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso il triazolam e l’alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.

Nel corso dell’esperienza post-marketing, in seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per un aumento degli effetti farmacologici a carico del SNC.

Aminoglicosidi

Si raccomanda cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4)

Colchicina

La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). E’ noto che la claritromicina e altri macrolidi inibiscono il CYP3A e la Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del Pgp e/o CYP3A da parte della claritromicina può portare ad aumentata esposizione alla colchicina.

Monitorare i pazienti per l’insorgenza di sintomi clinici di tossicità da colchicina (vedere paragrafo 4.4).

Digossina

Si ritiene che la digossina sia un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (Pgp).

Quando la digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina potrebbe determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nel corso della vigilanza post-marketing nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina dovrebbero essere monitorate attentamente mentre i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina.

Zidovudina

La concomitante somministrazione di claritromicina per via orale e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo steady state. Dato che la claritromicina sembra interferire con l'assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, è possibile evitare questa interazione sfalzando le somministrazioni di claritromicina e zidovudina in modo da mantenere 4 ore di intervallo tra ogni somministrazione.

Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici affetti da HIV quando la claritromicina viene assunta nella forma granulare contemporaneamente a zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per infusione endovenosa.

Fenitoina e valproato

Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate relative a interazioni degli inibitori del CYP3A, tra cui claritromicina, con farmaci che non si ritiene siano metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fenitoina e valproato).

Si raccomanda di procedere alla determinazione dei livelli sierici di questi farmaci, quando somministrati in concomitanza con la claritromicina.

Sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici.

Interazioni bidirezionali con altri medicinali

Atazanavir:

La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A. Esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di ben 2 volte dell’esposizione alla claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir.

In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzione renale normale, non dovrebbero essere necessarie riduzioni del dosaggio.

Nel caso di pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (nei quali la clearance della creatinina va da 30 a 60 mL/min), il dosaggio di claritromicina dovrebbe essere ridotto del 50%.

Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 mL/min, il dosaggio di claritromicina dovrebbe essere ridotto del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina.

Si sconsiglia la somministrazione di dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi.

Bloccanti dei canali del calcio

Si raccomanda cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei bloccanti dei canali del calcio possono aumentare a causa dell'interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e verapamil.

Itraconazolo

La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci: La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo potrebbe aumentare i livelli plasmatici della claritromicina.

I pazienti che assumono claritromicina e itraconazolo in concomitanza dovrebbero essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi del potenziamento e del prolungamento degli effetti farmacologici di questi farmaci.

Saquinavir

La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A e c’è evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo stato stazionario della AUC e del Cmax di saquinavir che sono risultati superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di saquinavir in monoterapia.

I valori relativi all’AUC ed alla Cmax della claritromicina sono risultati approssimativamente superiori del 40% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di claritromicina in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate.

Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquinavir in capsule rigide di gelatina.

Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ri­tonavir. Quando il saquinavir viene somministrato in concomitanza al ritonavir, si dovrebbe procedere ad un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir potrebbe avere sulla claritromicina.

4.6.

La sicurezza d’uso della claritromicina durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base dei risultati variabili ottenuti da studi su topi, ratti, conigli e scimmie, non è possibile escludere la possibilità che si verifichino effetti avversi sullo sviluppo embriofetale. Pertanto, l'uso durante la gravidanza non è consigliato senza un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

La sicurezza d’uso della claritromicina durante l'allattamento al seno dei neonati non è stata stabilita. Claritromicina è escreta nel latte materno umano.

4.7.

Non sono disponibili informazioni relativamente agli effetti della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il rischio di capogiri, vertigini, confusione e disorientamento, che possono verificarsi con il farmaco, deve essere preso in considerazione prima che il paziente guidi veicoli o usi macchinari.

4.8.gli effetti indesiderati dovuti a claritromicina riportati più frequentemente e comunemente sia in soggetti adulti che nella popolazione pediatrica includono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazioni del gusto.

Queste reazioni sono solitamente moderate in intensità e sono riconducibili al noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi. (vedere sezione b del paragrafo 4.8).

Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici tra la popolazione di pazienti con o senza pre-esistenti infezioni da micobatteri.

La sezione seguente mostra le reazioni avverse riportate negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing con claritromicina compresse a rilascio prolungato.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate alla claritromicina vengono visualizzate per classe sistemica organica e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100) e non nota (reazioni avverse derivanti dall'esperienza successiva alla commercializza­zione; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità, quando è stato possibile valutarla.

Infezioni e infestazioni

Non comune: candidosi, gastroenterite, infezione vaginale

Non nota: colite pseudo membranosa, erisipela

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia

Non nota: agranulocitosi, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario*

Non comune: ipersensibilità

Non nota: reazione anafilattica, angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia, riduzione dell’appetito

Disturbi psichiatri

Comune: insonnia

Non comune: ansia

Non nota: disturbi psichiatrici, stato confusionale, depersonalizza­zione, depressione, disorientamento, allucinazioni, sogni anomali

Patologie del sistema nervoso

Comune: disgeusia, mal di testa, alterazione del gusto

Non comune: capogiri, tremori, sonnolenza#

Non nota: convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini, compromissione dell'udito, tinnito

Non nota: sordità

Patologie cardiache

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT rilevato tramite tracciato elettrocardio­grafico, palpitazioni

Non nota: torsioni di punta, tachicardia ventricolare

Patologie vascolari

Non nota: emorragia#

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: epistassi

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, gastrite, proctalgia, stomatite, glossite, costipazione, secchezza della bocca, eruttazione, flatulenza,

Non nota: pancreatite acuta, decolorazione della lingua, decolorazione dei denti

Patologie epatobiliari

Comune: test di funzionalità epatica anomali

Non comune: aumento dell'alanina amino transferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi

Non nota: insufficienza epatica, ittero epatocellulare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, iperidrosi

Non comune: prurito, orticaria

Non nota: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia

Non nota: rabdomiolisi#, miopatia

Patologie renali e urinarie

Non nota: insufficienza renale, nefrite interstiziale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia

Esami diagnostici

Non nota: aumento dell'INR (International normalised ratio)#, prolungamento del tempo di protrombina #, colorazione delle urine anomala

Nel corso dell’esperienza post-marketing, in seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per l’aumento di effetti farmacologici a carico del Sistema Nervoso Centrale (vedere paragrafo 4.5).

Ci sono state rare segnalazioni di recupero di claritromicina compresse a rilascio prolungato nelle feci, molti dei quali si sono verificati in pazienti con disturbi gastrointestinali anatomici (comprese ileostomia o colostomia) o funzionali con accorciamento dei tempi di transito gastrointestinale. Diverse segnalazioni riguardano il recupero di residui di compresse nella diarrea. E' consigliabile che i pazienti che presentano residui di compressa nelle feci e nessun miglioramento nella propria condizione passino ad una formulazione diversa di claritromicina (per esempio sospensione) o a un altro antibiotico.

Popolazioni speciali: Reazioni avverse in pazienti immunocompromessi (vedere sezione e).

Sono stati condotti studi clinici in cui bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni di età hanno ricevuto claritromicina in forma di sospensione pediatrica. E' pertanto opportuno che i bambini con meno di 12 anni ricevano claritromicina in forma di sospensione pediatrica. Non vi sono sufficienti dati per consigliare un regime posologico che preveda l'uso della formulazione di claritromicina per via endovenosa in pazienti con meno di 18 anni.

Ci si attende che la frequenza, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano comparabili a quelle negli adulti.

Pazienti immunocompromessi

Nei pazienti con AIDS e per altri pazienti immunocompromessi trattati con un'elevata dose di claritromicina per un lungo periodo di tempo per le infezioni micobatteriche, è spesso difficile distinguere i potenziali effetti indesiderati associati all'uso di claritromicina dai segni tipici dell'HIV e delle relative condizioni.

In pazienti adulti, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati dai pazienti trattati con dosi giornaliere complessive di 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono stati: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, rash cutaneo, flatulenza, mal di testa, costipazione, indebolimento dell'udito, e . Altri effetti indesiderati meno comuni sono dispnea, insonnia, e secchezza della bocca. Le incidenze erano comparabili per i pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma erano generalmente circa da 3 a 4 volte più frequenti nei pazienti trattati con una dose totale giornaliera di 4000 mg di claritromicina.

In questi pazienti immunocompromessi, i parametri di laboratorio sono stati valutati attraverso l'analisi di quei valori che risultavano fuori dai non normali livelli (ad es. il limite assoluto più alto e più basso) per il test specifico. Usando questo criterio, circa il 2–3% dei pazienti che ricevono 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno ha avuto un anormale innalzamento dei livelli di SGOT e SGPT e un anormale abbassamento di leucociti e piastrine. Una percentuale inferiore di pazienti in questi due gruppi di

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

dosaggio ha anche avuto un'elevata concentrazione di urea nel sangue. Sono state osservate incidenze leggermente più alte dei valori non normali nei pazienti trattati con 4000 mg al giorno per tutti i parametri eccetto che per quanto riguarda i globuli bianchi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9.

Le segnalazioni indicano che l'ingestione di grandi quantità di claritromicina può indurre disturbi gastrointestinali. Un paziente con un'anamnesi di disturbo bipolare ha ingerito 8 g di claritromicina e ha mostrato alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoico, ipopotassiemia e ipossemia.

Le reazioni avverse che accompagnano un sovradosaggio devono essere trattate con l'immediata eliminazione del prodotto non assorbito e con misure di supporto.

Come con altri macrolidi, i livelli sierici di claritromicina non possono essere significativamente ridotti con emodialisi o dialisi peritoneale.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1.

Classificazione ATC

Categoria farmacoterapeutica: Anti-infettivi , Codice ATC: J01FA09.

Meccanismo d’azione

La claritromicina è un antibiotico appartenente al gruppo degli antibiotici macrolidi. Esercita la sua azione antibatterica inibendo la sintesi proteica intracellulare dei batteri sensibili. Si lega selettivamente alla subunità ribosomiale 50S e quindi impedisce la traslocazione degli aminoacidi attivati.

Il 14 ®-idrossi metabolita della claritromicina, un prodotto del metabolismo del composto originario negli esseri umani, esercita anche attività antimicrobica. Il metabolita è meno attivo del composto originale per la maggior parte degli organismi, incluso Mycobacterium spp sono, tranne per Haemophilus influenzae dove il metabolita è 2 volte più attivo del composto originario. La claritromicina associata al metabolita ha mostrato un effetto additivo o sinergico ceppo-dipendente sia in vitro che in vivo.

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

La claritromicina si distribuisce ampiamente nei vari tessuti del corpo e nei fluidi corporei. A causa dell'elevata penetrazione tissutale, le concentrazioni intracellulari sono superiori alle concentrazioni sieriche.

I più importanti parametri farmacodinamici per predire l'attività dei macrolidi non sono stati stabiliti in modo definitivo. Il tempo al di sopra della MIC (T/MIC) può correlare meglio con l'efficacia per la claritromicina, tuttavia, poiché le concentrazioni di claritromicina raggiunte nei tessuti delle vie respiratorie e nei fluidi del rivestimento epiteliale superano quelle presenti nel plasma, utilizzando parametri basati sulle concentrazioni plasmatiche si potrebbe non riuscire a prevedere con precisione la risposta per le infezioni del tratto respiratorio.

Le concentrazioni di claritromicina nelle tonsille e nell'intero tessuto polmonare sono da 2 a 6 volte superiori a quelle osservate in siero. Le concentrazioni tissutali e sieriche osservate negli studi condotti da Abbott con compresse a rilascio immediato sono illustrate di seguito.

Concentrazioni medie di claritromicina [250 mg due volte al giorno]

La farmacocinetica della claritromicina in compresse a rilascio modificato, somministrata oralmente, è stata studiata in pazienti adulti (si rimanda al paragrafo 5) e confrontata con la claritromicina 250 mg e 500 mg compresse a rilascio immediato. Quando sono state somministrate eguali dosi totali quotidiane, l'entità dell'assorbimento – area sotto la curva (AUC) è stata equivalente. Si ritiene che AUC equivalenti possano rendere i livelli tissutali equivalenti a quelli osservati con claritromicina compresse a rilascio immediato.

Uno studio con volontari sani ha dimostrato che le concentrazioni di claritromicina nel liquido di rivestimento epiteliale (ELF) dopo somministrazione della formulazione a rilascio prolungato si sono mantenute al di sopra di 1 μg/ml per 24 ore e al di sopra di 10 μg/ml fino a 18 ore. Nella maggior parte dei soggetti le concentrazioni di claritromicina in ELF erano circa 30 volte superiori a quelle presenti nel plasma, e il rapporto è sembrato essere indipendente dalla formulazione usata e dal tempo di valutazione. Massime concentrazioni tissutali oltre 40 μg/ml sono state osservate con la formulazione a rilascio prolungato, il che dimostra l'ampia diffusione di claritromicina nel tessuto polmonare. Questo livello è ben al di sopra ai livelli di concentrazione minima inibitoria (MIC) di tutti i comuni patogeni respiratori acquisiti in comunità.

La claritromicina si accumula ampiamente nei macrofagi alveolari (AM) a livelli circa 100 – 600 volte superiori a quelli presenti nel plasma e 4 – 18 volte superiori a quelli in ELF nella maggior parte dei soggetti. Sebbene le concentrazioni di 14 ®-idrossi-claritromicina in AM non siano quantificabili in alcuni soggetti e siano piuttosto variabili, i livelli di AM sono generalmente simili per le compresse a rilascio prolungato e a rilascio immediato. Le concentrazioni in AM erano superiori a quelle nel plasma con minor accumulo di metaboliti rispetto alla claritromicina originaria.

Meccanismo di resistenza

La resistenza acquisita ai macrolidi in S. pneumoniae , S. pyogenes e S. aureus è mediata principalmente dalla presenza di uno dei due meccanismi (cioè erm e mef o msr ).

Il legame ribosomiale dell'antimicrobico è impedito tramite metilazione del ribosoma operata da un enzima (erm ). In alternativa un meccanismo di efflusso (mef o msr ) può impedire che l'antimicrobico raggiunga il proprio obiettivo ribosomale pompando l'antimicrobico al di fuori della cellula. Non è stato identificato alcun meccanismo di resistenza acquisita in Moraxella o Haemophilus spp. I meccanismi di resistenza ai macrolidi sono ugualmente efficaci contro macrolidi a 14 e 15 atomi, incluse eritromicina, claritromicina, roxitromicina, e azitromicina I meccanismi di resistenza alla penicillina e di resistenza ai macrolidi non sono correlati.

È necessario porre attenzione alla resistenza crociata mediata da erm tra i macrolidi come claritromicina ed i lincosamidi come lincomicina e clindamicina.

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La claritromicina antagonizza gli effetti batterici degli antibiotici beta-lattamici. Anche gli effetti di lincomicina e clindamicina vengono antagonizzati, per lo meno in vitro.

Breakpoints

Il Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) ha stabilito i seguenti breakpoint per la claritromicina, separando gli organismi sensibili da quelli resistenti.

Gli attuali breakpoint EUCAST sono i seguenti:

Breakpoint EUCAST Macrolidi, lincosamidi, streptogramine – EUCAST, breakpoint clinici espressi in MIC 27–04–2010 (v 1.1)

A. breakpoint non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati PK/PD e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC di specifiche specie. Devono essere usati solo per specie non menzionate nella tabella o note. Tuttavia, i dati di farmacodinamica per il calcolo dei breakpoint non specie correlati di macrolidi, lincosamine e streptogramine non sono solidi, e quindi IE.

B. L'eritromicina può essere usata per determinare la suscettibilità dei batteri elencati nei confronti di altri macrolidi (azitromicina, claritromicina e la roxitromicina.

C. La claritromicina è utilizzata per l'eradicazione di H. pylori (MIC ≤ 0,25 mg / L per gli isolati wild type).

D. La correlazione tra le MIC del macrolide ed il risultato clinico è scarsa per H.influenzae. Quindi i breakpoint per macrolidi ed antibiotici correlati sono stati determinati per definire la categoria wild-type di H.influenzae avente sensibilità intermedia.

La claritromicina è utilizzata per l'eradicazione di H. pylori: minima concentrazione inibente (MIC) <0,25 μg / ml che è stata stabilita come breakpoint suscettibile dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

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La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed una informazione locale sulla resistenza è auspicabile, in particolare quando si trattino infezioni gravi. A seconda delle esigenze, si consiglia di rivolgersi ad esperti quando la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere incerta l’utilità del farmaco in almeno alcuni tipi di infezioni.

Gram-positivi Gram-negativi Altri

Clostridium perfringens Haemophilus influenzae § Chlamydia

pneumoniae

Peptococcus niger Legionella pneumophila (TWAR)

Proprionibacterium acnes Moraxella catarrhalis

Streptococcus group F Pasteurella multocida Mycobacterium

avium

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycoplasma pneumoniae

Staphylococcus aureus (resistente o sensibile alla meticillina) +

Staphylococcus coagulase negativo +

Streptococcus pneumoniae +

Streptococcus pyogenes

Streptoccoccus gruppo B, C, G

Streptococcus spp.

Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa

5.2.

Distribuzione

In vitro: Studi in vitro hanno mostrato che il legame proteico della claritromicina nel plasma umano è mediamente il 70% ca. alle concentrazioni di 0,45 – 4,5 µg/ml. Una diminuzione del legame al 41% alla concentrazione di 45 µg/ml fa ipotizzare che i siti del legame potrebbero saturarsi, ciò comunque, si è verificato solo ad alte concentrazioni di farmaco lontane dai livelli terapeutici.

In vivo: I risultati degli studi in vivo hanno mostrato che le concentrazioni di claritromicina in tutti i tessuti, escluso il sistema nervoso centrale, sono state molto più alte rispetto alle concentrazioni di farmaco nel circolo. Le più alte concentrazioni sono state trovate nel fegato e nel tessuto polmonare, dove il rapporto tessuto/plasma è risultato da 10 a 20.

Il comportamento farmacocinetico della claritromicina non è lineare. In pazienti che avevano mangiato e a cui sono stati somministrati 500mg/die di claritromicina a rilascio modificato, il picco della concentrazione plasmatica allo steady-state della claritromicina e del 14-idrossi claritromicina sono stati rispettivamente di 1,3 e 0,48 µg/ml. Quando il dosaggio è stato aumentato fino a 1000 mg/die, i valori delle concentrazioni, allo steady-state, sono stati, rispettivamente di 2,4 µg/ml e 0,67 µg/ml.

Metabolismo

La claritromicina è metabolizzata a livello epatico dal citocromo P450. Sono stati descritti tre metaboliti: N-demetil-claritromicina; decladinosil-claritromicina e 14-idrossi-claritromicina. L'emivita di eliminazione della claritromicina e del suo metabolita attivo sono stati, rispettivamente di 5,3 e 7,7 ore. A più alte concentrazioni, l'emivita apparente sia della claritromicina che del suo metabolita idrossilato tende ad essere più lunga.

Escrezione

Circa 40% della dose di claritromicina viene escreta per via urinaria.

Circa 30% della dose viene escreta per via fecale.

5.3.

In studi di dose ripetuta, la tossicità della claritromicina era correlata alla dose e alla durata del trattamento. L’organo bersaglio primario era il fegato in tutte le specie, con lesioni epatiche osservate dopo 14 giorni, nei cani e nelle scimmie. I livelli plasmatici sistemici associati a questa tossicità non sono noti ma la dose tossica (mg/kg) era più alta della dose raccomandata per il trattamento nell’uomo.

Non sono state rilevate evidenze di potenziale mutageno della claritromicina durante gli studi in vitro e in vivo.

Studi sulla fertilità e sulla riproduzione nei ratti non hanno mostrato alcun effetto avverso. Studi di teratogenesi nei ratti (Wistar (per via orale) e Sprague-Dawley (per via orale ed endovenosa), conigli Bianca di Nuova Zelanda e scimmie cynomolgous non hanno dimostrato alcuna teratogenesi dovuta a claritromicina. Tuttavia, un ulteriore studio simile con ratti Sprague-Dawley ha indicato una bassa incidenza (6%) di anomalie cardiovascolari, che risultavano essere dovute ad un' espressione spontanea di mutazioni genetiche. Due studi sui topi hanno rilevato un’incidenza variabile (3–30%) di palatoschisi e nelle scimmie è stata osservata perdita embrionale ma solo a dosi chiaramente tossiche per la madre.

Non sono emersi altri risultati tossicologici considerati rilevanti al livello di dose raccomandata per il trattamento del paziente.

6. informazioni farmaceutiche

6.1.

Nucleo della compressa :

Lattosio monoidrato

Idrossipropil­metilcellulosa (E464)

Idrossipropil­metilcellulosa ftalato

Magnesio stearato (E572)

Talco (E553b)

Rivestimento della compressa :

Ipromellosa 15cP (HPMC 2910)(E464)

Lattosio monoidrato

Giallo di chinolina lacca di alluminio (E104)

Titanio diossido (E171)

Macrogol/PEG 4000

Macrogol/PEG 400

Talco (E553b)

6.2.

Non pertinente

6.3.

3 anni.

6.4.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5.

Blister in PVC trasparente/film in PVDC/Alluminio contenente:

7, 14 compresse rivestite con film a rilascio prolungato.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6.

Nessuna precauzione particolare.

7.

PharOS – Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

87, Marathonos Ave & Salaminas str.,

15351 Pallini – Attikis

Greece

8.

9.

10.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

vedere sezione a)

# vedere sezione c)

c. Descrizione di reazione avverse selezionate

In alcune delle segnalazioni di rabdomiolisi, la claritromicina è stata somministrata contemporaneamente a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

specie per cui è stata dimostrata l'efficacia nell' ambito di studi clinici (se sensibili)

§ Breakpoint per macrolidi ed antibiotici correlati sono stati determinati per definire la categoria wild-type di H.influenzae avente sensibilità intermedia.

+ Indica specie per le quali è stato osservato un alto tasso di resistenza (cioè superiore al 50%) in una o più zone / paesi / regioni dell' UE.

# Resistenza ≥ 10% in almeno un paese dell'Unione europea