CLARITROMICINA HCS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Claritromicina HCS 250 mg compresse rivestite con film

Claritromicina HCS 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

250 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di claritromicina.

500 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di claritromicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

250 mg: compresse rivestite con film ovali, biconvesse, leggermente giallo brunastro di 15–15,2 mm di lunghezza e 8 mm di lunghezza.

500 mg: compresse rivestite con film ovali, biconvesse, leggermente giallo brunastro di 19,5–19,8 mm di lunghezza e 10 mm di lunghezza.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Claritromicina HCS compresse rivestite con film sono indicate per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche negli adulti e nei bambini di 12 anni e oltre, quando causate da microorganismi suscettibili alla claritromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

– faringite batterica

– lieve o moderata polmonite acquisita in comunità

– sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)

– esacerbazione acuta della bronchite cronica

– infezioni di gravità da lieve a moderata della pelle e dei tessuti molli

– in appropriata associazione con i regimi terapeutici antibatterici e con un appropriato medicinale per la guarigione dell’ulcera, per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori nei pazienti adulti con ulcere associate ad Helicobacter pylori (vedere il paragrafo 4.2).

E’ necessario tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici, incluse le linee guida nazionali e locali.

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Posologia

La dose di Claritromicina HCS compresse rivestite con film dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione e deve essere determinata in ogni caso da un medico.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

Pazienti con infezioni del tratto respiratorio/in­fezioni della pelle e dei tessuti molli

Adulti e adolescenti (12 anni e oltre)

La dose usuale raccomandata di claritromicina negli adulti è una compressa da 250 mg due volte al giorno.

Nelle infezioni più gravi, la dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno. La durata usuale della terapia e 6 – 14 giorni.

Bambini di età inferiore a 12 anni

L’uso delle compresse di claritromicina non è stato studiato in bambini di età inferiore a 12 anni.

Gli studi clinici sono stati condotti utilizzando una sospensione pediatrica di claritromicina in bambini di 6 mesi fino a 12 anni di età. Pertanto, i bambini sotto i 12 anni di età devono utilizzare la sospensione pediatrica di claritromicina (granuli per sospensione orale).

Eradicazione dell’H. pylori nei pazienti con ulcera duodenale (adulti):

La durata usuale del trattamento è di 6 – 14 giorni.

Terapia tripla:

Claritromicina (500 mg) due volte al giorno e lansoprazolo 30 mg due volte al giorno devono essere somministrati con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno.

Terapia tripla:

Claritromicina (500 mg) due volte al giorno e lansoprazolo 30 mg due volte al giorno devono essere somministrati con metronidazolo 400 mg due volte al giorno.

Terapia tripla:

Claritromicina (500 mg) due volte al giorno e omeprazolo 40 mg una volta al giorno devono essere somministrati con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno o metronidazolo 400 mg due volte al giorno.

Terapia tripla:

Claritromicina (500 mg) due volte al giorno devono essere somministrati con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno e omeprazolo 20 mg una volta al giorno.

Terapia duplice:

La dose usuale di claritromicina è 500 mg tre volte al giorno. La claritromicina deve essere somministrata con omeprazolo 40 mg per via orale una volta al giorno.

Lo studio cardine è stato condotto con omeprazolo 40 mg una volta al giorno per 28 giorni. Studi a supporto sono stati condotti con omeprazolo 40 mg una volta al giorno per 14 giorni.

E’ necessario tenere in considerazione le linee guida nazionali per l’eradicazione di H. pilori.

Anziani: come per gli adulti.

Compromissione della funzionalità renale:

Nei pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina minore di 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta della metà, per es. 250 mg una volta al giorno, o 250 mg due volte al giorno nei casi di gravi infezioni. In questi pazienti il trattamento non deve essere interrotto prima di 14 giorni.

Metodo di somministrazione:

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La compressa deve essere ingerita intera con una sufficiente quantità di liquido (per es. un bicchiere di acqua).

Claritromicina HCS compresse rivestite con film può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

4.3 controindicazioni

La claritromicina è controindicata nei pazienti con nota ipersensibilità al principio attivo claritromicina, agli altri macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante di claritromicina ed uno dei seguenti principi attivi è controindicata: astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina in quanto può determinare un prolungamento dell'intervallo QT e aritmia cardiaca, inclusi tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT (congenito o documentato prolungamento dell’intervallo QT) o aritmia cardiaca ventricolare, inclusa torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipopotassiemia (rischio di prolungamento dell’intervallo QT).

E’ controindicata la somministrazione concomitante con ticagrelor o ranolazina.

E’ controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina, poiché può provocare tossicità da ergot.

La claritromicina non deve essere somministrata in concomitanza a inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine) che sono largamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa dell’aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi(vedere paragrafo 4.5).

Come altri potenti inibitori del CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in pazienti che stanno assumendo colchicina.

La claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in associazione con compromissione renale.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il medico non deve prescrivere claritromicina a donne in stato di gravidanza senza una valutazione approfondita del rapporto rischio/beneficio, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2).

La claritromicina viene escreta principalmente attraverso il fegato. Pertanto la claritromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Si raccomanda cautela anche nella somministrazione di claritromicina a pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado da moderato a severo.

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Sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi pazienti possono avere sofferto di patologie epatiche pre-esistenti oppure possono avere assunto altri medicinali epatotossici. Ai pazienti deve essere consigliato di interrompere la terapia e contattare il proprio medico nel caso in cui dovessero manifestare segni e sintomi di sofferenza epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa in associazione con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi i macrolidi, che possono manifestarsi con entità da lieve a grave per la vita. E’ stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la claritromicina, che può manifestarsi con entità da diarrea lieve a colite fatale. La terapia con agenti antibatterici altera la normale flora del colon e questo può provocare una crescita eccessiva di C. difficile. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti quei pazienti che presentano diarrea a seguito dell’uso di antibiotici. E’ necessario eseguire un’approfondita anamnesi medica poiché la CDAD può manifestarsi due mesi dopo la somministrazione dell’agente antibatterico. Di conseguenza, indipendentemente dall’indicazione, deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia con claritromicina. Deve essere eseguito un antibiogramma e iniziata una terapia adeguata. Deve essere evitata la somministrazione di medicinali che inibiscono la peristalsi.

Esistono segnalazioni provenienti dall’esperienza post-marketing di tossicità da colchicina associata all’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente negli anziani, alcune delle quali si riferiscono a pazienti con insufficienza renale. In alcuni di questi pazienti si è verificato il decesso (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzo­diazepine, come triazolam e midazolam (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina con altri agenti ototossici, specialmente con gli aminoglicosidi. Deve essere effettuato il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento.

Eventi cardiovascolari

Sono stati osservati ripolarizzazione cardiaca prolungata ed intervallo QT, determinando un rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta, durante il trattamento con macrolidi tra cui claritromicina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, poichè se seguenti situazioni possono portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari (tra cui torsione di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti;

– Pazienti con malattia coronarica, insufficienza cardiaca grave, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente rilevante.

– Pazienti con disturbi elettrolitici quali ipomagnesia. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.3).

– Pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali associati al prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).

– E' controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina ed astemizolo, cisapride, pimozide e terfendine (vedere paragrafo 4.3).

– La claritromicina non deve essere utilizzata nei pazienti con documentato prolungamento dell'intervallo QT congenito o acquisito o storia di aritmie ventricolari (vedere paragrafo 4.3).

Studi epidemiologici che indagano il rischio di esiti cardiovascolari avversi con macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve

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termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associati a macrolidi, tra cui la claritromicina. Durante la prescrizione della claritromicina si devono bilanciare questi risultati con i benefici del trattamento.

Polmonite : in considerazione della resistenza emergente di Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante che i test di sensibilità vengano effettuati quando si prescrive la claritromicina per la polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite acquisita in ospedale, la claritromicina deve essere usata in combinazione con ulteriori antibiotici appropriati.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata : Queste infezioni sono spesso causate da Staphylococcus aureus e lo Streptococcus pyogenes, che possono entrambi essere resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante che siano eseguiti i test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possano essere utilizzati (per es. allergie), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere il medicinale di prima scelta. Attualmente, si considera che i macrolidi svolgano solo un ruolo in alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli, come quelli causati da Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris, e erisipela e in situazioni in cui il trattamento penicillina non può essere utilizzato.

Nel caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, porpora di Henoch-Schonlein, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP)), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la terapia con claritromicina deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziato urgentemente un trattamento appropriato.

La claritromicina deve essere utilizzata con cautela quando somministrata in concomitanza con medicinali induttori dell’enzima del citocroma CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi : l'uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere prestata cautela quando viene prescritta la claritromicina con altre statine. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumono claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, è raccomandata la prescrizione della dose più bassa registrata di statina. Può essere valutato l’uso di una statina che non dipende dal metabolismo di CYP3A (per es. fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).

Ipoglicemizzanti orali / insulina : l'uso concomitante di claritromicina e ipoglicemizzanti orali (come sulfoniluree) e/o insulina può causare ipoglicemia significativa. E’ raccomandato un attento monitoraggio del glucosio.

Anticoagulanti orali : vi è il rischio di emorragie gravi e significativi aumenti del Rapporto Internazionale Normalizzato (RNI) e del tempo di protrombina quando la claritromicina viene somministrata in associazione con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’RNI e i tempi di protrombina devono essere frequentemente monitorati, mentre i pazienti ricevono contemporaneamente la claritromicina e anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5).

L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, come quella con claritromicina, per il trattamento dell’infezione da H. pylori può essere scelta per microorganismi farmaco-resistenti.

L’uso prolungato può, come per altri antibiotici, causare colonizzazione con un aumento del numero

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di funghi e batteri non sensibili. Se si verificano super-infezioni, si deve istituire una terapia appropriata.

Deve essere prestata attenzione alla possibilità di cross resistenza tra la claritromicina e altri medicinali macrolidi, come lincomicina e clindamicina.

Sodio:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente „senza sodio“.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Cisapride, pimozide, astemizolo and terfenadina

Sono stati riportati livelli elevati di cisapride in pazienti trattati con claritromicina e cisapride contemporaneamente. Questo può causare prolungamento dell'intervallo QT e aritmie cardiache incluso tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3).

E’ stato riportato che i macrolidi modificano il metabolismo di terfenadina con conseguente aumento dei livelli di terfenadina che è stata occasionalmente associata ad aritmia cardiaca, come prolungamento del QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2–3 volte nei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e prolungamento dell'intervallo QT, che non hanno portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi.

Ergotamina/di­idroergotamina

Segnalazioni di post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti tra cui il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e questi medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine)

L'uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto queste statine sono estensivamente metabolizzate dal CYP3A4 ed il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi.

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumono claritromicina in combinazione con statine. Se il trattamento con la claritromicina non può essere evitato, la terapia con losuvastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento.

Deve essere prestata cautela quando si prescrive claritromicina con le statine. Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, è raccomandata la prescrizione della dose più bassa registrata di statina. Può essere valutato l’uso di una statina che non dipende dal

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metabolismo di CYP3A (per es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

Colchicina

La colchicina è un substrato sia per il CYP3A che per il trasportatore di efflusso, P-glicoproteina (PGP).

La claritromicina e gli altri macrolidi sono noti inibire CYP3A e PGP. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l'inibizione della PGP e/o di CYP3A da claritromicina può portare ad una maggiore esposizione alla colchicina. E’ controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e colchinina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

I medicinali che sono induttori del CYP3A (per es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, Erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può portare a livelli sub-terapeutici di claritromicina che porta ad una diminuita efficacia. Inoltre, potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici del induttore CYP3A, che potrebbe essere aumentato a causa della inibizione di CYP3A da claritromicina (vedere anche le rilevanti informazioni del prodotto per l'inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha comportato un aumento della rifabutina, e la diminuzione dei livelli sierici di claritromicina insieme ad un aumento del rischio di uveite.

I seguenti medicinali sono noti o sospetti di alterare la concentrazione di claritromicina nel circolo; può essere richiesto un adattamento della dose o di prendere in considerazione dei trattamenti alternativi.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

Induttori forti del sistema citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina, e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e quindi abbassare i livelli plasmatici di claritromicina, mentre aumentano quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita che è anche microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico desiderato può essere compromesso durante la somministrazione concomitante degli induttori di claritromicina e degli enzimi.

Etravirina

L’esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall’etravirina. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro Mycobacterium avium complex (MAC), complessivamente l’atticità contro questo patogeno può essere alterata; tuttavia devono essere considerati trattamenti alternativi alla claritromicina per il trattamento contro MAC.

Fluconazolo

La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e di claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha portato ad aumenti nella concentrazione media di claritromicina minima allo stato stazionario (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) del 33% e del 18% rispettivamente.

Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario nessun adattamento della dose di claritromicina.

Ritonavir

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e di claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la somministrazione concomitante di ritonavir, la Cmax della claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin è aumentata del 182% e l'AUC è aumentata del 77%. E’ stata osservata un’inibizione sostanzialmente completa della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa della grande finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio in pazienti con funzione renale normale. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale, devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici: per i pazienti con CLCR 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. per i pazienti con CLCR <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%.

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale devono essere considerati simili adattamenti di dosaggio quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmaceutico con altri inibitori della proteasi HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere paragrafo sotto, interazioni farmacologiche Bidirezionale).

Interazioni da CYP3A

La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire CYP3A, e un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che potrebbe aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e avversi del farmaco concomitante. La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell'enzima CYP3A, soprattutto se il substrato di CYP3A ha uno stretto margine di sicurezza (per es. carbamazepina) e/o il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima.

Possono essere considerati adattamenti del dosaggio, e quando possibile, devono essere monitorate attentamente le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A nei pazienti che ricevono contemporaneamente la claritromicina.

I seguenti medicinali o classi di medicinali sono noti o sospetti di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell’ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (per es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (per es. quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina. I medicinali che interagiscono con meccanismi simili attraverso altri isoenzimi del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato.

Antiaritmici

Ci sono state segnalazioni di post-marketing di torsioni di punta che si verificano con l'uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per il prolungamento del QT durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina.

Agenti orali ipoglicemici/in­sulina

Con alcuni agenti ipoglicemici come nateglinide, e repaglinide, può essere coinvolta e può causare ipoglicemia l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina quando usato in concomitanza. E’ raccomandato un attento monitoraggio del glucosio.

Omeprazole

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

La claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg/giorno) in soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono aumentate (Cmax, AUC0–24, e t1/2 aumentate del 30%, 89% e 34%, rispettivamente), con la somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio nelle 24 ore del pH gastrico è stato 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co-somministrato con claritromicina.

Sildenafil, HCSalafil, e vardenafil

Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A, e il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata contemporaneamente. La co-somministrazione di claritromicina con sildenafil, HCSalafil o vardenafil potrebbe probabilmente risultare in un aumento dell'esposizione dell’inibitore della fosfodiesterasi. La riduzione del dosaggio di sildenafil, HCSalafil e vardenafil deve essere presa in considerazione quando questi farmaci sono co-somministrati con la claritromicina.

Teofillina, carbamazepina

I risultati degli studi clinici indicano che vi è stato un aumento modesto ma statisticamente significativo ( p≤ 0,05) di teofillina in circolo o dei livelli di carbamazepina, quando uno di questi farmaci è stato somministrato in concomitanza con la claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.

Tolterodina

La via principale del metabolismo di tolterodina è tramite l'isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme della popolazione priva di CYP2D6, il percorso individuato del metabolismo e attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo della popolazione, l'inibizione del CYP3A comporta una concentrazione sierica significativamente più alta di tolterodina. Una riduzione del dosaggio di tolterodina può essere necessaria in presenza di inibitori del CYP3A, come la claritromicina, nella popolazione di metabolizzatori lenti del CYP2D6.

Triazolobenzo­diazepine (per es. alprazolam, midazolam, triazolam)

Quando il midazolam è stato co-somministrato con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l'AUC di midazolam è aumentata 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam e 7 volte dopo somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam per via orale e claritromicina deve essere evitata. Se il midazolam per via endovenosa e co-somministrato con la claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per permettere un aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni devono valere anche per altre benzodiazepine che sono metabolizzate dal CYP3A, tra cui il triazolam e l’alprazolam. Per le benzodiazepine che non sono dipendenti dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile un'interazione clinicamente importante con la claritromicina.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. sonnolenza e confusione) con l'uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente, per aumento degli effetti farmacologici sul SNC.

Aminoglicosidi

Deve essere prestata cautela nella somministrazione di claritromicina in concomitanza con altri farmaci ototossici, specialmente aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4).

Digossina

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

La digossina è pensata per essere un substrato per il trasportatore di efflusso, P-glicoproteina (PGP). La claritromicina è nota per inibire la PGP. Quando la claritromicina e la digossina vengono somministrate assieme, l'inibizione della PGP da claritromicina può portare ad una maggiore esposizione alla digossina. Sono state segnalate anche nella sorveglianza post-marketing concentrazioni elevate di digossina nel siero in pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno presentato sintomi clinici compatibili con la tossicità da digossina, tra cui le aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni di digossina nel siero devono essere attentamente monitorate mentre i pazienti sono in trattamento con digossina e claritromicina simultaneamente.

Zidovudina

La simultanea somministrazione orale di compresse di claritromicina e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può determinare una diminuzione della concentrazione della zidovudina allo sHCSio stazionario. Poiché la claritromicina sembra interferire con l'assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni farmaco. Questa interazione non si verifica in pazienti pediatrici affetti da HIV che assumono la claritromicina in sospensione con zidovudina o dideossiinosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per infusione endovenosa.

Fenitoina e valproato

Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazione degli inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con farmaci che non si pensava fossero metabolizzati dal CYP3A (per es. fenitoina e valproato). Sono raccomandate le determinazioni dei livelli plasmatici di questi farmaci quando somministrati in concomitanza con la claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei livelli plasmatici.

Atazanavir

Sia la claritromicina che atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed esistono prove di interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di due volte dell’esposizione alla claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa della larga finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria una riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con una funzionalità renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere diminuita del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina da <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere diminuita del 75% utilizzando una appropriata formulazione di claritromicina.

Dosi di claritromicina maggiori di 1000 mg al giorno non devono essere somministrate in concomitanza con inibitori delle proteasi.

Bloccanti del canale del Calcio

E’ richiesta attenzione sulla somministrazione concomitante di claritromicina e i bloccanti del canale del calcio metabolizzati da CYP3A4 (per es. verapamil, amlodipina, diltiazem) dovuto al rischio di ipotensione. Le concentrazioni di plasma di claritromicina così come quelle dei bloccanti di calcio possono aumentare a causa dell’interazione. In pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e verapamil sono state osservate ipotensione, bradiaritmia e acidosi lattica.

Itraconazolo

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

Sia claritromicina che itroconazolo sono substrati ed inibitori di CYP3A, portando ad una interazione farmacologica bi-direzionale.

La claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina.

I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina in concomitanza devono essere strettamente monitorati per segni e sintomi di un aumentato e prolungato effetto farmacologico.

Saquinavir

Sia la claritromicina che saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed esistono prove di interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani è risultata in valori di AUC e Cmaxdi saquinavir allo stato stazionario che erano 177% e 187% più alti di quelli osservati con saquinavir da solo.

I valori di AUC e Cmax di claritromicina sono stati approssimativamente del 40% più alti di quelli visti con la claritromicina da sola.

Non è richiesto un adattamento della dose quando i due medicinali sono somministrati in concomitanza per un tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni da sudi di interazione farmacologica utilizzando capsule molli di gelatina non posso essere rappresentative degli effetti visti utilizzando saquinavir capsule dure di gelatina. Le osservazioni dagli studi di interazione eseguiti con saquinavir da solo non possono essere rappresentativi degli effetti visti con la terapia saquinavir/ri­tonavir.

Quando saquinavir è somministrato in contemporanea con ritonavir, devono essere prese in considerazione i potenziali effetti di ritonavir sulla claritromicina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La sicurezza dell’uso di claritromicina durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base dei risultati variabili ottenuti dagli studi su topi, ratti, conigli e scimmie, non può essere esclusa la possibilità di effetti negativi sullo sviluppo embriofetale. Pertanto, l’uso durante la gravidanza non è raccomandato senza l’attenta considerazione dei benefici contro i rischi.

Allattamento

La sicurezza dell’uso di claritromicina durante l’allattamento di bambini non è stata stabilita. La claritromicina viene escreta nel latte umano.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sugli effetti della claritromicina sulla fertilità nell’uomo. Nei ratti, i dati limitati disponibili non indicano nessun effetto sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non ci sono dati sull'effetto della claritromicina sulla capacità di guidare o sull'uso di macchinari. La possibilità che capogiri, vertigini, confusione e disorientamento, possano intervenire con il trattamento, deve essere presa in considerazione prima che i pazienti guidino o usino macchinari.

4.8 effetti indesideratile reazioni avverse più frequenti e comuni associate alla terapia con claritromicina sia nella popolazione adulta sia nella popolazione pediatrica sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

e alterazione del gusto. Queste reazioni avverse sono solitamente di intensità lieve e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto per gli antibiotici macrolidi (vedere sezione b del paragrafo 4.8). Durante gli studi clinici non è emersa alcuna differenza significativa nell’incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali tra le popolazioni di pazienti con e senza infezioni micobatteriche pre-esistenti.

La tabella seguente mostra le reazioni avverse riportate dagli studi clinici e dall’esperienza postmarketing relativamente a compresse a rilascio immediato, granulato per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato.

Le reazioni considerate, almeno possibilmente, associate alla claritromicina sono riportate per classificazione sistemica organica e frequenza utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Molto raro (<1/10.000)

Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni classe di frequenza le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente, quando la gravità può essere stimata.

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

1 ADR segnalate solo per la formulazione polvere per soluzione iniettabile

2 ADR segnalate solo per la formulazione compresse a rilascio prolungato

3 ADR segnalate solo per la formulazione granulato per sospensione orale

4 ADR segnalate solo per la formulazione compresse a rilascio immediato

5 , 7, 9, 10, Vedere sezione a)

6 , 8, 11 Vedere sezione c)

* poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di una certa dimensione, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco. L’esposizione del paziente è stimata essere superiore a 1 miliardo di giorni di trattamento del paziente per la claritromicina.

* * in alcuni report di rabdomiolisi, la claritromicina è stata somministrata in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati alla rabdomiolisi (come per es. statine, fibrati, colcinina o allopurinolo).

Flebite nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, dolore vascolare nel sito di iniezione e infiammazione nel sito di iniezione sono reazioni specifiche della formulazione di claritromicina per somministrazione endovenosa.

In alcuni dei casi segnalati di rabdomiolisi, la claritromicina è stata somministrata in concomitanza a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

Esistono segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (per es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam.

Si consiglia il monitoraggio del paziente per il possibile potenziamento degli effetti farmacologici sul SNC (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati segnalati rari casi di ritrovamento di compresse a rilascio prolungato di claritromicina nelle feci, molti dei quali sono stati registrati in pazienti con anomalie anatomiche (inclusa ileostomia o colostomia) o funzionali del tratto gastrointestinale tali da determinare un tempo di transito gastrointestinale ridotto. In molti casi il ritrovamento di residui di compresse è avvenuto contestualmente al manifestarsi di diarrea. Nei pazienti in cui è avvenuto il ritrovamento di residui di compresse nelle feci e le cui condizioni non sono migliorate, si raccomanda di sostituire il medicinale con una formulazione di claritromicina differente (per es. la sospensione) o con un altro antibiotico.

Popolazioni speciali: reazioni avverse in pazienti immunocompromessi (vedere sezione e).

Sono stati condotti studi clinici utilizzando la sospensione pediatrica di claritromicina in bambini da 6 anni a 12 anni di età. Pertanto, nei bambini di età inferiore a 12 anni deve essere utilizzata la sospensione pediatrica di claritromicina. Non ci sono dati sufficienti al fine di raccomandare un regime di dosaggio per l’uso della formulazione di claritromicina IV nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

La frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini sono attese essere le stesse riscontrate negli adulti.

Pazienti immunocompromessi

In pazienti affetti da AIDS ed in altri pazienti immunocompromessi trattati con alte dosi di claritromicina per un lungo periodo a causa di infezioni micobatteriche, è spesso difficile distinguere gli eventi avversi probabilmente associati alla somministrazione di claritromicina dai segni della malattia dovuti all’infezione con il virus dell’immunode­ficienza umana (HIV) o a patologie intercorrenti.

Nei pazienti adulti, le reazioni avverse più frequentemente segnalate in pazienti in terapia con dosi complessive giornaliere di 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, flatulenza, cefalea, costipazione, disturbi dell’udito, aumento della transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e della transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT). Inoltre meno frequentemente si possono manifestare dispnea, insonnia e bocca secca. Nei pazienti in terapia con 1000 mg e 2000 mg le incidenze sono analoghe, mentre nei pazienti che ricevono una dose totale giornaliera di 4000 mg di claritromicina, generalmente, le frequenze aumentano di circa 3 o 4 volte.

In questi pazienti immunocompromessi, la valutazione dei valori di laboratorio è stata eseguita analizzando quei valori gravemente anormali (per es. posti al di fuori del limite estremo superiore o inferiore) per lo specifico test. Sulla base di questi criteri circa il 2% – 3% dei pazienti in terapia con 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno ha presentato un aumento gravemente anormale di SGOT e SGPT, e una conta dei globuli bianchi e delle piastrine ridotta in modo anomalo.

Una percentuale inferiore di questi pazienti, in questi due gruppi di dosaggio, ha presentato anche un aumento dei livelli dell’azoto ureico ematico. Nei pazienti in terapia con 4000 mg al giorno è stata riscontrata un’incidenza leggermente maggiore di valori anormali per tutti i parametri eccetto quello riferito alla conta dei globuli bianchi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2019

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi:

Alcune segnalazioni indicano che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina possono produrre sintomi gastrointestinali. Un paziente con anamnesi di disturbi bipolari ha ingerito otto grammi di claritromicina mostrando stato mentale alterato, comportamento paranoide, ipopotassiemia ed ipossiemia.

Terapia:

Le reazioni avverse che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattate con l'eliminazione rapida del farmaco non assorbito con lavanda gastrica e con misure di supporto. Come per gli altri macrolidi non ci si aspetta che i livelli sierici della claritromicina siano influenzati in modo apprezzabile dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, macrolidi.

Codice ATC: J01FA09.

Meccanismo di azione:

La claritromicina è un antibiotico appartenente al gruppo dei macrolidi. Essa esercita la sua azione antibatterica legando selettivamente la subunità ribosomiale 50s dei batteri sensibili e inibendo la traslocazione di aminoacidi derivati. Essa inibisce la sintesi della proteina intracellulare dei batteri sensibili.

Il metabolita della claritromicina 14-idrossi, un prodotto del metabolismo del composto progenitore ha anch’esso una azione antimicrobica. Il metabolita è meno attivo del composto progenitore per la maggior parte degli organismi, incluso mycobacterium spp. Un’eccezione è l’ Haemophilus influenza dove il metabolite 14-idrossi è due volte più attivo per compost por-genitore.

Microbiologia

La claritromicina è generalmente attiva contro i seguenti organismi in vitro :

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pyogenes (Gruppo A streptococchi beta-emolitici)

Streptococcus viridans

Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae

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Staphylococcus aureus (suscettibile alla ameticillina) Listeria monocytogenes

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Bordetella pertusis Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Helicobacter pylori Campylobacter jejuni Moraxella (Branhamella) catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Legionella spp.

Microorganismi anaerobi Clostridium perfrigens Bacterioides fragilis Peptococcus/Pep­tostreptococcus spp. Propionibacterium acnes Altri micororganismi Mycoplasma pneumoniae Chlamydia trachomatis Ureaplasma urealyticum Mycobacterium spp.

La claritromicina ha attività battericida contro diversi ceppi batterici. Gli organismi includono Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella ( Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori and Campylobacter spp.

I seguenti breakpoints sono stati stabiliti dall’European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

1 I breakpoints sono basati su valori epidemiologici cut-off (ECOFFs), che distinguono isolate di campo da quelli con suscettibilità ridotta.

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“IE" indica che non c’è evidenza sufficiente che le specie in questione siano un buon bersaglio per la terapia con il medicinale.

5.2 proprietà farmacocinetiche

H. pylori è associato alla malattia peptica acida tra cui ulcera duodenale e gastrica in cui circa il 95% e l'80% dei pazienti, rispettivamente, sono infettati con l'agente. H. pylori è anche implicato come il maggior fattore che contribuisce allo sviluppo di recidiva dell'ulcera gastrica in tali pazienti. La claritromicina è stata utilizzata in un piccolo numero di pazienti in altri regimi di trattamento. Non sono state investigate possibili interazioni cinetiche. Questi regimi includono: claritromicina più tinidazolo e omeprazolo; claritromicina più tetraciclina, bismuto subsalicilato e ranitidina; claritromicina più ranitidina da sola.

Gli studi clinici che utilizzano differenti regimi di eradicazione di H. pylori hanno dimostrato che l'eradicazione di H. pylori previene la ricorrenza delle ulcere.

Assorbimento:

La claritromicina viene rapidamente e ben assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale di compresse di claritromicina. Il metabolita microbiologicamente attivo 14-idrossiclaritro­micina si forma dal metabolismo di primo passaggio. La claritromicina può essere somministrata senza considerare l’assunzione di cibo in quanto il cibo non influenza l’entità di biodisponibilità della claritromicina compresse.

Il cibo ritarda leggermente l’inizio dell’assorbimento di claritromicina e la formazione del 14-idrossimetabolita. La farmacocinetica della claritromicina non è lineare; tuttavia, lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni dalla somministrazione.

Distribuzione

Quando 500 mg di claritromicina vengono somministrati tre volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche di claritromicina sono aumentate rispetto alla somministrazione di 500 mg due volte al giorno. La claritromicina fornisce concentrazioni tissutali diverse volte superiori rispetto ai valori di sostanza circolante. E’ stato rilevato un aumento di livello sia a livello di tonsille che di tessuto polmonare. La claritromicina si lega per l’80% alle proteine plasmatiche a livelli terapeutici.

La claritromicina penetra anche nella mucosa gastrica. I livelli di claritromicina nella mucosa gastrica e nel tessuto gastrico sono maggiori quando la claritromicina è co-somministrata con omeprazolo rispetto a quando la claritromicina è somministrata da sola.

Biotrasformazione ed eliminazione

Con 250 mg BID, il 15–20% della sostanza immodificata vien escreta nelle urine. Con 500 mg BID di dosaggio giornaliero l’escrezione urinaria è maggiore (approssimati­vamente del 36%). Il 14-idrossiclaritro­micina è il principale metabolita urinario e rappresenta il 10–15% della dose.

La maggior parte della dose restante viene eliminata con le feci, principalmente per via biliare. Il 5–10% della sostanza originaria viene ritrovata nelle feci.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi approfonditi su topi e ratti, la dose letale media era superiore alla dose massima possibile per l'amministrazione (5 g/kg). In studi con dosi ripetute, la tossicità era collegata a dose, durata del trattamento e specie. I cani sono stati più sensibili dei primati o ratti. I principali segni clinici a dosi tossiche incluevano vomito, debolezza, riduzione del consumo di cibo e aumento di peso, salivazione, disidratazione e iperattività. In tutte le specie il fegato era il principale organo bersaglio a dosi tossiche. L'epatotossicità è stata rilevata dai primi aumenti di test di funzionalità epatica. La

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sospensione del farmaco generalmente ha portato ad un ritorno o verso risultati normali. Altri tessuti meno comunemente colpiti includono stomaco, timo ed altri tessuti linfoidi e reni. A dosi terapeutiche simili, si sono verificate solo nei cani iniezione congiuntivale e lacrimazione. Ad una dose massiccia di 400 mg/kg/giorno, alcuni cani e scimmie hanno sviluppato opacità e/o edema corneale. Gli studi di fertilità e riproduzione su ratti hanno mostrato reazioni avverse. Studi di teratogenesi in ratti (Wistar (via orale) e Spraque-Dawley (via orale e per via endovenosa)), conigli bianchi della Nuova Zelanda e scimmie cynomolgous non hanno dimostrato alcuna teratogenicità da claritromicina. Tuttavia, un altro studio simile in ratti Sprague-Dawley ha indicato una bassa incidenza (6%) di anomalie cardiovascolari che sembravano essere dovuta all'espressione spontanea di mutazioni genetiche. Due studi sui topi hanno rivelato un'incidenza variabile (3–30%) di palatoschisi ed è stata osservata perdita dell'embrione nelle scimmie, ma solo a dosi che erano chiaramente tossici per le madri

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa di sodio

Povidone K30

Sillice colloidale anidra

Magnesio stearato

Talco

Acido stearico

Rivestimento della compressa:

Titanio diossido E171

Ipromellosa

Idrossipropil­cellulosa

Ossido di ferro giallo E172 Glicol propilene

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

500 mg: blister trasparente (PVC/PVDC//foglio Al): 7, 10, 14, 16, 20, 21 compresse rivestite con

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film, in una scatola.

É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53, B 2650 EDEGEM, BELGIO

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 044759013 – „250 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759025 – „250 mg compresse rivestite con film " 12 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759037 – "250 mg compresse rivestite con film“ 14 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759049 – "250 mg compresse rivestite con film " 16 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759052 – "250 mg compresse rivestite con film " 20 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759064 – "500 mg compresse rivestite con film " 7 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759076 – "500 mg compresse rivestite con film " 10 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759088 – "500 mg compresse rivestite con film " 14 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759090 – "500 mg compresse rivestite con film " 16 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759102 – "500 mg compresse rivestite con film " 20 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n. 044759114 – "500 mg compresse rivestite con film " 21 compresse in blister PVC/PVDC/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24/06/2017

Data del rinnovo più recente: GG/MM/AAAA