CLARITROMICINA ALMUS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Claritromicina Almus 250 mg compresse rivestite con film

Claritromicina Almus 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa di Claritromicina Almus 250 mg compresse rivestite con film contiene 250 mg di claritromicina.

Ogni compressa di Claritromicina Almus 500 mg compresse rivestite con film contiene 500 mg di claritromicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film

Claritromicina Almus, 250 mg, compresse rivestite

Compressa rivestita con film bianca o quasi bianca, to nda e biconvessa

Claritromicina Almus, 500 mg, compresse rivestite

Compressa rivestita con film bianca o quasi bia nca, oblunga e biconvessa

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Claritromicina Almus è indicata negli adulti e nei bambini con età di 12 anni o superiore.

Claritromicina Almus è indicata per il trattamento delle infezioni batteriche acute e croniche, causate da batteri sensibili alla claritromicina. Le indicazioni includono:

Infezioni del tratto respiratorio superiore

Infezioni della gola (tonsilliti, faringiti, tracheiti), cavità sinusale (sinusiti) e orecchio medio (otiti).

Infezioni del tratto respiratorio inferiore

Bronchite, polmonite batterica o atipica.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli

Impetigo, erisipela, follicoliti, foruncoliti e ferite infette.

Infezioni micobatteriche localizzate o disseminate dovute a Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare.

Infezioni localizzate dovute a Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii.

Eradicazione dell’ Helicobacter pylori ( H. Pylori ) , se vi è soppressione acida e prevenzione di ulcera duodenale ricorrente.

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Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Infezioni stomatologiche, cioè gengiviti, paradontiti, infezioni dentali acute e ascesso dentale.

È necessario tenere in considerazione le guide ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Popolazione pediatrica

Bambini sotto i 12 anni.

Per i bambini dai 6 mesi fino ai 12 anni di età o con un peso inferiore ai 30 kg deve essere usata un’altra forma farmaceutica più adatta per i bambini.

Sono stati condotti studi clinici somministrando la sospensione pediatrica a base di claritromicina in bambini dai 6 mesi fino ai 12 anni di età. Di conseguenza i bambini dai 6 mesi fino ai 12 anni di età devono assumere la sospensione pediatrica (granulato per sospensione orale). Non ci sono dati disponibili a sufficienza per raccomandare uno schema posologico per l’utilizzo di claritromicina in formulazione EV in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Adulti e adolescenti sopra i 12 anni

Per gli adulti, la dose abituale è di 250 mg due volte al giorno per 6 –14 giorni.

Nelle infezioni gravi, la dose può essere aumentata fino a 500 mg due volte al giorno per 6–14 giorni.

Per i bambini di età superiore ai 12 anni o con un peso superiore ai 30 Kg e per gli anziani, deve essere utilizzata la stessa posologia degli adulti.

Eradicazione dell’ H. pylori e prevenzione delle recidive dell’ulcera duodenale

Terapia triplice

Claritromicina 500 mg due volte al giorno e amoxicillina 1000 mg due volte al giorno, devono essere somministrati con omeprazolo 20 mg una volta al giorno per 7–10 giorni.

Claritromicina 500 mg due volte al giorno e lansoprazolo 30 mg due volte al giorno devono essere somministrati con 1000 mg di amoxicillina due volte al giorno per 10 giorni.

Terapia doppia

La dose abituale di claritromicina è 500 mg tre volte al giorno per 14 giorni, somministrata con 40 mg di omeprazolo per via orale una volta al giorno, seguita da una somministrazione di 20 mg o 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per più di 14 giorni.

Informazioni aggiuntive:

In uno studio controllato, pazienti affetti da H. pylori , con ulcera duodenale, sono stati trattati con claritromicina 500 mg due volte al giorno, amoxicillina 1000 mg due volte al giorno e omeprazolo 20 mg al giorno per 10 giorni o claritromicina 500 mg tre volte al giorno più omeprazolo 40 mg al giorno per 14 giorni. Nel 90% dei casi, H. pylori è stato eradicato nei pazienti trattati con la terapia triplice e nel 60% dei pazienti trattati con la terapia doppia.

Terapia doppia nell’ulcera duodenale:

In 4 studi ben controllati, pazienti affetti da H. pylori , con ulcera duodenale, sono stati trattati con claritromicina 500 mg tre volte al giorno più omeprazolo 40 mg al giorno, per 14 giorni, seguito da omeprazolo 40 mg al giorno (studio A) o omeprazolo 20 mg al giorno (Studi B, C e D) per ulteriori 14 giorni; i pazienti dei gruppi di controllo sono stati trattati con solo omeprazolo per 28 giorni.

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Nello Studio A, H. pylori è stato eradicato nell’80% dei pazienti trattati con claritromicina e omeprazolo mentre solo nell’1% dei pazienti che assumevano omeprazolo da solo si è avuta l’eradicazione completa di H. pylori. Un tasso di eradicazione del 70% B, C e D. In questi studi, il tasso di eradicazione nei pazienti che assumevano il solo omeprazolo era inferiore all’1%. Dopo sei mesi, la percentuale di recidiva dell’ulcera è stata statisticamente inferiore nei pazienti che avevano assunto claritromicina e omeprazolo comparati a quelli che avevano assunto omeprazolo da solo.

Inoltre, la claritromicina é usata nei seguenti schemi terapeutici:

– claritromicina + tinidazolo e omeprazolo o lansoprazolo

– claritromicina + metronidazolo e omeprazolo o lansoprazolo

– claritromicina + tetraciclina, bismuto subsalicilato e ranitidina

– claritromicina + amoxicillina e lansoprazolo

Infezioni micobatteriche

Trattamento: Claritromicina 500 mg due volte al giorno.

Per infezioni localizzate o disseminate (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansassi ) negli adulti, la dose raccomandata è 1000 mg al giorno, somministrata in due dosi separate.

Nei pazienti con AIDS, il trattamento delle infezioni disseminate da Micobacterium avium complex (MAC) deve essere continuato fino a quando non vengano osservati i benefici clinici e microbiologici. La claritromicina deve essere usata in combinazione con altri antibiotici.

Il trattamento delle altre infezioni causate da micobatteri non-tubercolosi deve essere continuato conformemente alle istruzioni del medico.

Profilassi: la dose raccomandata negli adulti è 500 mg due volte al giorno.

Infezioni stomatologiche

Claritromicina 250 mg due volte al giorno per 5 giorni.

Dosaggio nell’insufficienza epatica e renale

In genere la claritromicina può essere usata senza aggiustamenti nel dosaggio in pazienti con insufficienza epatica ed una funzionalità renale normale. Tuttavia, in pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/minuto con o senza insufficienza epatica, il dosaggio deve essere dimezzato oppure raddoppiato l’intervallo di dosaggio della claritromicina.

In pazienti affetti da insufficienza renale con un valore della clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, il dosaggio di claritromicina deve essere dimezzato, ad es. 250 mg una volta al giorno, o 250 mg due volte al giorno nelle infezioni gravi. In questi pazienti il trattamento non deve essere prolungato per più di 14 giorni.

Modo di somministrazione

Claritromicina Almus può essere somministrata indipendentemente dall’assunzione dei pasti poiché il cibo non ha effetto sulla biodisponibilità.

4.3 controindicazioni

– Claritromicina è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

– Somministrazione concomitante di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è controindicata, poiché ciò può condurre a tossicità da segale cornuta.

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– Somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica associata a danno renale.

– Somministrazione concomitante con cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina. Livelli elevati di cisapride, pimozide e terfenadina possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, che includono tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e Torsioni di Punta. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e di altri macrolidi (vedere paragrafo 4.5).

– Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia (rischio di prolungamento dell’intervallo QT).

– La somministrazione concomitante con ticagrelor o ranolazina è controindicata.

– Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con pregresso prolungamento dell’intervallo QT (prolungamento dell’intervallo QT congenito o documentato come acquisito) o aritmia cardiaca ventricolare, inclusa torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

– Claritromicina non deve essere somministrata contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine) che sono estensivamente metabolizzati dal CYP34A (lovastatina o simvastatina), a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

– Come con altri potenti inibitori dell’enzima CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in pazienti che stanno assumendo colchicina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il medico non deve prescrivere la claritromicina a donne in gravidanza senza un’attenta valutazione del rischio/beneficio, in particolare durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

È necessario porre attenzione in quei pazienti che manifestano grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).

La claritromicina è escreta principalmente a livello epatico. Pertanto, particolare cautela deve essere posta nella somministrazione del farmaco a pazienti con funzionalità epatica ridotta. Particolare cautela deve essere inoltre essere posta quando la claritromicina viene somministrata a pazienti con danno renale di grado moderato o severo.

Sono stati riportati casi di disturbi epatici, incluso aumento di enzimi epatici e epatite epatocellulare e/o colestatica, con o senza ittero, in pazienti che assumevano claritromicina. Il disturbo epatico può essere grave ma è generalmente reversibile. Sono stati riportati casi fatali di insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver sofferto di preesistenti malattie epatiche o essere in trattamento con medicinali epatotossici. Si deve raccomandare al paziente di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico nel caso si presentassero segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi i macrolidi, sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa, con un intervallo di gravità compreso tra il moderato e il rischioso per la vita. Sono stati segnalati casi di diarrea da Clostridium difficile (CDAD) con l’uso della maggior parte degli antibatterici, compresa la claritromicina, che può variare dalla diarrea moderata alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora batterica intestinale, che può condurre ad una proliferazione eccessiva del C. difficile. In tutti i pazienti che, in seguito all’assunzione di antibiotici, lamentino episodi di diarrea, si deve valutare l’eventuale presenza di CDAD (diarrea da Clostridium difficile ). Questi pazienti devono essere sottoposti ad un’attenta anamnesi poiché e stato segnalato che il CDAD si può presentare nel corso dei due mesi che seguono l’assunzione di agenti antibatterici. Quindi la sospensione del pag. 4

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trattamento con claritromicina deve avvenire senza tener conto dell’indicazione terapeutica. Deve essere effettuato un test microbico e iniziato un trattamento adeguato. Va evitata la somministrazione di agenti antiperistaltici.

Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di colchicina e claritromicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzo­diazepine, come triazolam e midazolam (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e altri medicinali ototossici, in particolare amminoglicosidi. È quindi consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento.

Eventi cardiovascolari

Il prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, che conduce al rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsione di punta, è stato osservato durante trattamenti con macrolidi inclusa claritromicina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto poiché le seguenti situazioni possono condurre ad un aumentato rischio di aritmia ventricolare (inclusa torsione di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti:

Studi epidemiologici che valutavano il rischio di esiti cardiovascolari avversi con i macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associato ai macrolidi, tra cui la claritromicina. Durante la prescrizione della claritromicina si devono bilanciare questi risultati con i benefici del trattamento.

Polmonite: In previsione dell’emergente resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità prima di prescrivere la claritromicina per il trattamento delle polmoniti comunitarie. Nelle polmoniti nosocomiali la claritromicina deve essere somministrata in combinazione con antibiotici addizionali appropriati.

Infezioni della cute e dei tessuti molli di intensità da lieve a moderata: queste infezioni sono molto spesso provocate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes , i quali possono entrambi essere resistenti ai macrolidi. Quindi è necessario effettuare un test di sensibilità. Nei casi in cui non possano essere utilizzati antibiotici betalattamici (ad es. allergie), è preferibile utilizzare altri antibiotici, come clindamicina. Attualmente i macrolidi giocano un ruolo fondamentale solo nelle infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum , acne vulgaris, erisipela e in quelle situazioni in cui non può essere instaurata una terapia a base di penicillina.

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Nel caso in cui si verificassero gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e eruzione da farmaci con sintomi eosinofili e sistemici la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere immediatamente adottato un trattamento idoneo.

Claritromicina deve essere utilizzata con cautela quando somministrata contemporaneamente a medicinali in grado di indurre l’enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine): L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere prestata attenzione quando si prescrive claritromicina con altre statine. E’ stata segnalata rabdomiolisi in pazienti che assumevano claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. In situazioni dove l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata di statine. Può essere valutata la possibilità di utilizzare una statina che non sia dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (ad es. fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).

Ipoglicemizzanti orali/insulina: L’uso concomitante di claritromicina e agenti ipoglicemizzanti orali (quali le sulfaniluree) e/o insulina può condurre ad una severa ipoglicemia. E’ raccomandato un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti orali: C’è il rischio di gravi emorragie ed un aumento significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina è co-somministrata con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INR e il tempo di protrombina devono essere frequentemente monitorati in quei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con claritromicina ed agenti anticoagulanti o­rali.

L’utilizzo di una qualsiasi terapia antibiotica, come con claritromicina, per trattare le infezioni da H. pylori può provocare l’insorgenza di batteri resistenti.

Come con altri antibiotici l’uso prolungato di claritromicina può provocare l’insorgenza di sovrainfezioni da batteri resistenti e da miceti che richiedono l’interruzione del trattamento e l’adozione di idonee terapie.

E’ necessario porre attenzione alla possibilità di una resistenza crociata tra claritromicina ed altri macrolidi, come pure con lincomicina e clindamicina.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

L’uso dei seguenti medicinali è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti dovuti alla loro interazione farmacologica:

Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina

Elevati livelli di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che assumevano contemporaneamente cisapride e claritromicina. L’assunzione concomitante può dare luogo ad un prolungamento dell’ intervallo QT e aritmie cardiache inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3).

E’ stato riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali il prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la concomitante somministrazione di pag. 6

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claritromicina e terfenadina ha portato ad un incremento di due-tre volte del livello sierico del metabolita acido della terfenadina e ad un prolungamento dell’intervallo QT che non ha portato a nessun effetto clinico rilevabile. Effetti simili sono stati associati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi.

Alcaloidi dell’ergot

Segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot (ergotismo) caratterizzata da vasospasmo ed ischemia delle estremità e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. E’ controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e di questi medicinali (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)

È controindicato l’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina (vedere paragrafo 4.3) in quanto queste statine sono estensivamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica, la quale aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.

Deve essere prestata attenzione quando si prescrive claritromicina con statine. In situazioni dove l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata di statine. Può essere valutata la possibilità di utilizzare una statina che non sia dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (ad es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

Effetti di altri medicinali su claritromicina

I medicinali che inducono il CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo porta a dei livelli sub-terapeutici di claritromicina con riduzione dell’efficacia terapeutica. Inoltre, può essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche dell’induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche il foglio illustrativo dell’inibitore del CYP3A somministrato). La concomitante somministrazione di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici della rifabutina, una diminuzione dei livelli sierici della claritromicina associati ad un maggiore rischio di uveite.

E’ noto o si sospetta che i seguenti medicinali influenzino le concentrazioni di claritromicina circolante; può essere necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o può essere presa in considerazione l’eventualità di un ricorso a terapie alternative.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

I medicinali che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come l’efavirenz, la nevirapina, la rifampicina, la rifabutina e la rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poichè le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto può essere annullato nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina e di induttori enzimatici.

Etravirina

L’esposizione alla claritromicina è stata ridotta dall’etravirina; tuttavia, la concentrazione del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, è aumentata. Dal momento che la 14-OH-pag. 7

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claritromicina ha ridotto l’attività contro il Micobacterium avium complex (MAC), può essere alterata l’attività complessiva nei confronti di questo patogeno, quindi per il trattamento del MAC è necessario valutare delle alternative alla claritromicina.

Fluconazolo

La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo al giorno e di una dose pari a 500 mg di claritromicina due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima basale media di claritromicina (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) rispettivamente pari al 33% ed al 18%. Le concentrazioni basali del metabolita attivo, la 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio di claritromicina.

Ritonavir

Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di 200 mg di ritonavir ogni 8 ore e 500 mg di claritromicina ogni 12 ore conduce ad una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la concomitante somministrazione di ritonavir è stato osservato un aumento della Cmax della claritromicina pari al 31%, un aumento della Cmin del 182% ed un aumento della AUC del 77%. E’ stata notata una completa inibizione della formazione del 14-OH-claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzione renale normale, non sono necessarie riduzioni del dosaggio. Comunque, in pazienti con insufficienza renale e concomitante trattamento con ritonavir deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: nei pazienti con clearance della creatinina (CLCR) compresa tra 30 e 60 ml/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; nei pazienti con CLCR <30 mL/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Non somministrare dosi di claritromicina maggiori di 1 g/giorno contemporaneamente con ritonavir.

Simili aggiustamenti posologici devono essere considerati per quei pazienti con funzionalità renale ridotta ai quali viene somministrato ritonavir come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della HIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere paragrafo seguente, interazioni farmacologiche bi-direzionali).

Effetti della claritromicina su altri medicinali

Interazioni basate sul CYP3A

La somministrazione concomitante di claritromicina, che, come noto, inibisce il CYP3A, e di un medicinale metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del medicinale che possono potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti avversi del medicinale somministrato in concomitanza.

La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti sottoposti a terapia con altri medicinali che sono ritenuti substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima. Si devono prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando risulti possibile, si devono attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.

I medicinali o classi di medicinali noti o ritenuti essere metabolizzati dallo stesso isozima CYP3A sono: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell’ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (es. warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (es. quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina. Altri medicinali che interagiscono con un meccanismo simile attraverso altri isozimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato.

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Antiaritmici

Sono stati riportati casi post-marketing di torsione di punta a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Nel corso della somministrazione di questi medicinali in concomitanza a claritromicina è necessario effettuare un monitoraggio del tracciato elettrocardio­grafico per rilevare l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT. Dovrebbero essere monitorate le concentrazioni sieriche di chinidina e disopiramide durante l’impiego terapeutico di claritromicina.

Sono stati riportati casi post-marketing di ipoglicemia a seguito della concomitante somministrazione di claritromicina e disopiramide. Pertanto devono essere controllati i livelli di glucosio nel sangue durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.

Agenti ipoglicemizzanti orali/Insulina

Nel caso di uso concomitante di claritromicina con alcuni farmaci ipoglicemizzanti quali nateglinide e repaglinide, può verificarsi l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina e questo può causare ipoglicemia. E’ raccomandato un attento monitoraggio dei livelli di glucosio.

Omeprazolo

Claritromicina (500 milligrammi ogni 8 ore) è stata data in associazione all’omeprazolo (40 milligrammi al giorno) a soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche basali di omeprazolo sono risultate aumentate (la Cmax, l’AUC0–24, ed il T1/2 sono aumentati rispettivamente del 30%, 89% e 34%) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore è risultato pari a 5,2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, ed è risultato pari a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A ed il CYP3A può essere inibito dalla concomitante somministrazione di claritromicina. E’ molto probabile che la somministrazione concomitante di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali medicinali vengono somministrati in concomitanza alla claritromicina.

Teofillina, carbamazepina

Risultati di studi clinici hanno dimostrato che i livelli plasmatici di carbamazepina e teofillina possono subire un modesto ma statisticamente significativo (p ≤ 0,05) aumento, quando questi siano somministrati contemporaneamente alla claritromicina. Può essere necessaria una riduzione della dose.

Tolterodina

La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottoinsieme di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina come può essere necessario procedere ad una riduzione del dosaggio della claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.

Triazolobenzo­diazepine (ad esempio alprazolam, midazolam, triazolam)

Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 2,7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via endovenosa e di 7 volte in seguito alla pag. 9

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somministrazione di midazolam per via orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina deve essere evitata. Nel caso in cui sia necessaria la somministrazione di midazolam per via endovenosa in concomitanza alla claritromicina, il paziente dovrà essere sottoposto ad un attento monitoraggio per poter effettuare un aggiustamento della dose.

Le stesse precauzioni devono essere adottate in presenza di altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso il triazolam e l’alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.

Nel corso dell’esperienza post-marketing, in seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per tenere sotto controllo i potenziali effetti farmacologici che ciò può determinare a carico del Sistema Nervoso Centrale.

Altre interazioni farmacologiche

Amminoglicosidi

E’ consigliabile prestare attenzione alla somministrazione concomitante di claritromicina con altri medicinali ototossici, in particolare con gli amminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4).

Colchicina

La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). E’ noto che la claritromicina ed altri macrolidi inibiscono il CYP3A e la Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del CYP3A e/o della Pgp da parte della claritromicina può portare ad aumentata esposizione alla colchicina. (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Digossina

Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). E’ noto che la claritromicina sia in grado di inibire la Pgp. Quando la digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nel corso della vigilanza post-marketing nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni plasmatiche di digossina devono essere monitorate attentamente mentre i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina.

Zidovudina

La concomitante somministrazione di claritromicina in compresse e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo stato stazionario. Poichè la claritromicina sembra interferire con l'assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere fortemente evitata sfalsando le dosi di claritromicina e zidovudina per permettere un intervallo di almeno 4 ore. Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici con infezioni da HIV quando la claritromicina sia assunta nella forma granulare contemporaneamente a zidovudina o didanosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per via intravenosa.

Fenitoina e valproato

Vi sono stati report spontanei o pubblicati di interazioni degli inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con medicinali non considerati essere metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina e valproato). Determinazioni dei livelli sierici sono raccomandate per questi medicinali quando pag. 10

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somministrati concomitantemente alla claritromicina. Sono stati riportati casi di aumentati livelli sierici.

Interazioni farmacologiche bidirezionali

Atazanavir

La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi medicinali. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di ben 2 volte dell’esposizione di claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù della larga finestra terapeutica della claritromicina, non è necessario procedere ad alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti che presentano funzionalità renale normale. Nel caso di pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (nei quali la clearance della creatinina è tra 30 e 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina. Si sconsiglia la somministrazione di dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione di inibitori della proteasi.

Bloccanti del Canale del Calcio

E’ consigliata attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti del canale del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (es. verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come quelle dei bloccanti del canale del calcio possono aumentare a causa dell’interazione. Sono stati osservati ipotensione, bradiaritmia e acidosi lattica nei pazienti che assumono claritromicina e verapamil contemporaneamente.

Itraconazolo

La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi medicinali. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina ed itraconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi del potenziamento e del prolungamento degli effetti farmacologici di questi medicinali.

Saquinavir

La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi medicinali.

La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori basali di AUC e Cmax di saquinavir che sono risultati superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di saquinavir in monoterapia. I valori relativi all’AUC ed alla Cmax della claritromicina sono risultati approssimativamente superiori del 40% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di claritromicina in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose quando i due medicinali vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina possono non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquinavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ri­tonavir. Nel momento in cui saquinavir viene pag. 11

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somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere ad un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir può avere sulla claritromicina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non è stata valutata la sicurezza della claritromicina in uso nelle donne in stato di gravidanza. Sulla base dei risultati ottenuti da studi su topi, ratti, conigli e scimmie non può essere esclusa la possibilità di effetti dannosi sullo sviluppo embrio-fetale. Di conseguenza non è raccomandato l’uso in gravidanza senza un’attenta valutazione del rischio/beneficio.

Allattamento

Non è stata valutata la sicurezza della claritromicina in uso durante l’allattamento. La claritromicina è escreta nel latte materno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Non sono disponibili dati sull’effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Il rischio di capogiri, vertigini, confusione e disorientamento, che può verificarsi in seguito alla somministrazione, deve essere tenuto in considerazione prima che il paziente guidi veicoli o utilizzi macchinari.

4.8

a. Riassunto del profilo di sicurezza

Le più frequenti e comuni reazioni avverse correlate alla terapia a base di claritromicina sia per i pazienti adulti che per i pazienti pediatrici sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e perversione del gusto. Questi eventi avversi sono di solito di media intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto per gli antibiotici macrolidici (vedere paragrafo b del paragrafo 4.8).

Non c’è una differenza significativa nell’incidenza di tali reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici, tra pazienti con o senza infezioni da micobatteri preesistenti.

b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La seguente tabella riassume le reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing relative alla claritromicina compresse a rilascio immediato, granulato per sospensione orale, polvere e solvente per soluzione per infusione e compresse a rilascio modificato.

Le reazioni avverse considerate possibilmente correlate alla claritromicina sono riportate per tipologia di organo e frequenza, in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in base ad un ordine di gravità decrescente, nei casi in cui quest’ultima può essere definita.

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non certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l'esposizione al farmaco. L’esposizione del paziente è stimata essere superiore a 1 miliardo di giorni di trattamento del paziente per la claritromicina.

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In alcuni dei casi di rabdomiolisi, la claritromicina è stata somministrata in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (come statine, fibrati, colchicina o allopurinolo).

1Reazione avversa riportata solo per la formulazione polvere e solvente per soluzione per infusione

2Reazione avversa riportata solo per la formulazione compresse a rilascio prolungato

3 Reazione avversa riportata solo per la formulazione granulato per sospensione orale

4 Reazione avversa riportata solo per la formulazione compresse a rilascio immediato

4,6,8,9 Vedere paragrafo a)

5,7,10 Vedere paragrafo c)

c. Descrizione di reazioni avverse selezionate

Flebite in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, dolore provocato dalla puntura dell’ago e infiammazione in sede di iniezione sono specifiche per la formulazione endovenosa.

In alcuni dei casi di rabdomiolisi riportati, la claritromicina era stata somministrata in concomitanza a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Sono stati riportati casi post-marketing di interazione farmacologica ed effetti sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) (ad es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce di monitorare il paziente nel caso aumentassero gli effetti farmacologici a livello del SNC (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati riportati rari casi di compresse a rilascio modificato di claritromicina nelle feci, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti con alterazioni anatomiche (incluso ileostomia o colostomia) o disturbi della funzionalità gastrointestinale con tempo di transito gastrointestinale ridotto. In diversi casi, residui di compressa si sono verificati nel contesto della diarrea. Per quei pazienti ai quali si è verificata la presenza di residui di compressa nelle feci e nessun miglioramento nella propria condizione, è raccomandato il passaggio a una diversa formulazione di claritromicina (es. sospensione orale) o ad altro antibiotico.

Popolazione speciale: Reazioni Avverse in Pazienti Immunocompromessi (vedere paragrafo e).

d. Popolazioni pediatriche

Sono stati condotti studi clinici somministrando la sospensione pediatrica a base di claritromicina in bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età. Di conseguenza i bambini da 6 mesi a 12 anni di età devono assumere la sospensione pediatrica. Non sono disponibili dati a sufficienza per raccomandare uno schema posologico per l’utilizzo di claritromicina IV in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Ci si aspetta che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse siano equiparabili a quelle che si verificano negli adulti.

e. Altre popolazioni speciali

Pazienti Immunocompromessi

In pazienti affetti da AIDS o immunocompromessi trattati per infezioni da Micobatteri con un alte dosi di claritromicina per lunghi periodi è stato spesso difficile distinguere le reazioni avverse probabilmente associate alla somministrazione di claritromicina con le manifestazioni associate al Virus da Immunodeficienza Umana (HIV) o alla malattia intercorrente.

Nei pazienti adulti, la reazione avversa più frequentemente riportata da pazienti trattati con dosi giornaliere totali pari a 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, pag. 15

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perversione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, flatulenza, mal di testa, costipazione, disturbi dell’udito, aumento dei valori di Glutammico Ossalacetico Transaminasi Sierica (SGOT) e Glutammico Piruvico Transaminasi Sierica (SGPT). Reazioni addizionali a minor frequenza includono dispnea, insonnia e bocca secca. L’incidenza era comparabile per quei pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma erano generalmente 3–4 volte più frequenti in quei pazienti che ricevevano una dose giornaliera totale di claritromicina pari a 4000 mg.

In questi pazienti immunocompromessi le valutazioni dei valori di laboratorio sono state effettuate analizzando quei valori al di fuori dei livelli anormali considerati seri per il test specifico (ad es. limiti superiori e inferiori). Sulla base di questi criteri, circa il 2% o il 3% dei pazienti che avevano assunto 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno mostravano valori anormali estremamente elevati di SGOT e SGPT, e livelli estremamente bassi di globuli bianchi e conta piastrinica. Una più bassa percentuale di pazienti inclusa in questi due gruppi di dosaggio ha mostrato anche elevati valori di azotemia. Un’incidenza lievemente più elevata dei valori anormali è stata notata in pazienti trattati con 4000 mg di claritromicina al giorno per tutti i parametri esclusa la formula leucocitaria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

In caso di assunzione di alte dosi di claritromicina si possono verificare disturbi gastrointestinali. Un paziente che soffriva di disturbo bipolare ha ingerito otto grammi di claritromicina manifestando alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoico, ipokaliemia, ipossiemia.

Trattamento

Le reazioni avverse che si manifestano in caso di sovradosaggio devono essere trattate con l’immediata eliminazione del farmaco non assorbito e opportune terapie di sostegno. Come per altri macrolidi, i livelli sierici di claritromicina non risultano essere eliminati tramite emodialisi o dialisi peritoneale.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con claritromicina IV (polvere e solvente per soluzione per infusione) deve essere sospeso e devono essere instaurate tutte le opportune misure di supporto.

5. proprietá farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Macrolidi, Codice ATC: J01F A09

Meccanismo d'azione

La claritromicina è un derivato semi-sintetico derivante dalla sostituzione del gruppo idrossilico in posizione 6 con il gruppo CH3O nell'anello lattonico dell'eritromicina. Chimicamente, la claroitromicina è il 6-O-metil eritromicina A.

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Esercita la sua azione antibatterica legando la subunità ribosomiale 50s dei batteri sensibili e inibisce la sintesi proteica.

La claritromicina ha dimostrato di avere un’eccellente attività in vitro contro la maggior parte dei ceppi standard e clinicamente isolati. È altamente potente contro un'ampia varietà di organismi aerobi e anaerobi gram-positivi e gram-negativi. Le concentrazioni minime inibitorie (MIC) della claritromicina sono generalmente 2 volte più basse rispetto alle MIC dell'eritromicina.

Dati in vitro hanno indicato che la claritromicina ha eccellenti attività contro Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae. La claritromicina è battericida in relazione all’Helicobacter (Campylobacter ) pylori ; questa attività è più alta a pH neutro che a pH acido. Dati in vitro e in vivo hanno mostrato che questo composto ha attività contro specie di micobatteri rilevanti dal punto di vista clinico. Dati in vitro hanno mostrato che Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp e altri gram-negativi lattosio-non fermentanti bacilli non sono suscettibili alla claritromicina.

In vitro , cosi come nelle infezioni cliniche descritte al paragrafo 4.1, la claritromicina ha dimostrato di essere attiva contro la maggior parte dei ceppi dei segueti microorganismi:

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Listeria monocytogenes

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella (Branhamella ) catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Altri microorganismi

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Chlamydia trachomatis

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium avium complex (CMA) composto da:

Mycobacterium avium

Mycobacterium intracellulare

Non è atteso alcun effetto sull’attività della claritromicina dalla produzione di beta-lattamasi.

Nota: La maggior parte dei ceppi di stafilococco resistenti alla meticillina e alla oxacillina sono resistenti alla claritromicina.

Helicobacter

Helicobacter (Campylobacter ) pylori

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Streptococcus agalactiae

Streptococci (Gruppo C, F, G)

Viridans group streptococci

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Bacteroides melaninogenicus

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Campilobacter

Campylobacter jejuni

Il metabolita principale della claritromicina nell’uomo, la 14-OH-claritromicina, ha anche attività antimicrobica. Le MIC di questo metabolita sono uguali o 2 volte più alte delle MIC del composto originario, tranne per H. influenzae dove il metabolita 14-OH è 2 volte più attivo del composto originario. Il composto originario e il metabolita 14-OH hanno effetti additivi e sinergici in vitro e in vivo contro H. influenza , dipendentemente dal ceppo batterico. La claritromicina ha mostrato di essere da 2 a 10 volte più attiva dell’eritromicina in diversi modelli animali di infezioni. Per esempio, la claritromicina ha dimostrato di essere più efficace dell’eritromicina nelle infezioni sistemiche nei topi, negli ascessi sottocutanei nei topi e nelle infezioni del tratto respiratorio nei topi causati da S. pneumoniae , S. aureus , S. pyogenes e H. influenzae. Nelle cavie con infezioni da Legionella tali effetti erano piu pronunciati; una dose di claritromicina di 1,6 mg/Kg/die è stata più efficace di una dose di eritromicina di 50 mg/Kg/die.

Intervalli dei test di suscettibilità

I seguenti intervalli sono stati stabiliti dalla Commissione Europea per Test di Suscettibilità agli Antibiotici (EUCAST), con la separazione dei microorganismi sensibili da quelli resistenti:

La claritromicina viene usata per l’eradicazione dell’H. pylori (MIC ≤0.25 µg/ml per ceppo selvaggio isolati); intervalli di suscettibilità definiti dall'Istituto per gli Standard Clinici e di Laboratorio (CLSI).

La prevalenza della resistenza acquisita per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo ed è auspicabile avere informazioni locali sul tipo di resistenza, particolarmente pag. 18

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quando trattasi di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza è tale per cui l’efficacia dell’agente è dubbia, perlomeno in alcuni tipi di infezioni.

La claritromicina ha un pronunciato effetto su diversi batteri aerobi, anaerobi, gram-positivi, gram-negativi e acido-resistenti.

La 14-OH-claritromicina è più attiva della claritromicina contro l’Haemophilus influenza. Studi in vitro hanno mostrato un effetto additivo e sinergico tra il composti di origine e il metabolita 14-idrossilato contro H. influenza.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le cinetiche non lineari della claritromicina sono state studiate estensivamente in un certo numero di specie animali e negli umani adulti. Questi studi hanno dimostrato che la claritromicina è assorbita prontamente e velocemente con una biodisponibilità assoluta del 50% circa. Non è stato osservato accumulo e la disposizione metabolica non è variata in nessuna specie a seguito di dosi multiple. L’assunzione di cibo immediatamente prima del dosaggio aumenta la biodisponibilità della claritromicina del 25% in media. Complessivamente, questo aumento è minimo e dovrebbe avere un piccolo significato clinico alle dosi raccomandate. Pertanto la claritromicina può essere somministrata sia con che senza cibo.

In vitro

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Studi in vitro hanno mostrato che il legame proteico della claritromicina nel plasma umano è mediamente il 70% circa alle concentrazioni di 0,45 – 4,5 µg/ml. Una diminuzione del legame al 41% alla concentrazione di 45 µg/ml fa ipotizzare che i siti del legame potrebbero saturarsi, ciò comunque, si è verificato solo ad alte concentrazioni di farmaco lontane dai livelli terapeutici.

In vivo

In tutti i tessuti, escluso il sistema nervoso centrale, le concentrazioni di claritromicina sono state molto più alte rispetto alle concentrazioni di farmaco in circolo.

Le più alte concentrazioni sono state trovate nel fegato e nel tessuto polmonare, dove il rapporto tessuto/plasma è risultato da 10 a 20.

A dosi terapeutiche, il legame proteico della claritromicina nel plasma umano è mediamente il 70% circa.

La massima concentrazione plasmatica è stata ottenuta 2 ore dopo la somministrazione.

Con un dosaggio di 250 mg due volte al giorno, il picco della concentrazione plasmatica allo stato stazionario si è ottenuto in 2 – 3 giorni con una media di 1 µg/ml per la claritromicina e 0,6 1 µg/ml per la 14-OH-claritromicina, mentre l’emivita di eliminazione del composto d’origine e del metabolita sono state 3–4 ore e 5–6 ore rispettivamente.

Con un dosaggio di 500 mg due volte al giorno, la Cmax allo stato stazionario per la claritromicina e per il suo metabolita idrossilato sono stati raggiunti alla quinta dose. Dopo la quinta e la settima dose la Cmax per la claritromoicina variava tra 2,7 e 2,9 µg/ml; e il suo metabolita idrossilato variava tra 0,88 e 0,83 µg/ml rispettivamente. L’emivita di eliminazione del composto d’origine alla dose di 500 mg è stato 4,5 – 4,8 ore, mentre quella della 14-OH-claritromicina è stato 6,9 – 8,7 ore.

Allo stato stazionario i livelli di 14-OH-claritromicina non aumentano proporzionalmente con la dose di claritromicina, e le emivite apparenti di entrambi, la claritromicina e il suo metabolita idrossilato, tendevano ad essere più lunghi alle dosi più alte. Questo comportamento farmacocinetico non lineare della claritromicina, associato con la complessiva diminuzione nella formazione dei prodotti di 14-idrossilazione e N-demetilazione alle dosi più alte, indicano che il metabolismo della claritronicina si avvicina alla saturazione a alte dosi.

La claritromicina viene metabolizzata in grande quantità dal fegato, e viene escreta attraverso la bile nelle feci; il 5% – 10% del profarmaco viene ritrovato nelle feci. Dopo una singola dose orale di 250 mg o 1200 mg di claritromicina, l’escrezione urinaria ha rappresentato approssimativamente il 38% della dose più bassa e il 46% della dose più alta. L’eliminazione fecale ha rappresentato approssimativamente il 40% e il 29% di queste rispettivamente.

Pazienti

La claritromicina e il suo metabolita 14-OH si distribuiscono prontamente nei tessuti del corpo e nei fluidi corporei. Dati limitati provenienti da un piccolo numero di pazienti suggeriscono che la claritromicina non raggiunge livelli significativi nel liquido cerebrospinale a seguito di somministrazione orale (per esempio solo 1–2% di livelli sierici nel LCS nei pazienti con barriere sangue-LCF normali). Le concentrazioni nei tessuti sono generalmente parecchie volte superiori alle concentrazioni plasmatiche. Esempi di concentrazioni nei tessuti e nel plasma sono riportate di seguito:

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Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Studi di farmacocinentica effettuati negli anziani hanno dimostrato che ogni effetto osservato all’assunzione della claritromicina è associato alla funzione renale e non all’età.

Infezioni da Mycobacterium Avium

Le concentrazioni allo stato stazionario della claritromicina e della 14-OH-claritromicina osservate a seguito della somministrazione di 500 mg di claritromicina ogni 12 ore a pazienti adulti con infezione HIV è stata simile a quella osservata nei soggetti normali. Comunque, a dosi superiori, che possono essere necessarie per trattare infezioni micobatteriche, le concentrazioni di claritromicina erano molto superiori rispetto a quelle osservate alla dose abituale. Nei pazienti adulti affetti da HIV trattati con 2000 mg al giorno suddivisi in due dosi, i valori di Cmax allo stato stazionario della claritromicina variavano ta 5 e 10 µg/ml. I valori di Cmax ai livelli di 27 µg/ml sono stati osservati in pazienti adulti affetti da HIV trattati con 4000 mg al giorno suddivisi in due dosi. Le emivite di eliminazione sono sembrate essersi allungate a queste dosi maggiori se comparate a quelle riscontrate con le dosi abituali in soggetti normali. Le maggiori concentrazioni plasmatiche e le piu lunghe emivite di eliminazione osservate a queste dosi sono consistenti con la nota non-linearità nella farmacocinetica della claritromicina.

Compromissione epatica

In uno studio che compara un gruppo di soggetti umani sani con un gruppo di soggetti con compromissione epatica a cui sono stati somministrati 250 mg di claritromicina due volte al giorno per due giorni e una dose singola di 250 mg il terzo giorno, i livelli plasmatici allo stato stazionario e la clearance sistemica della claritromicina non sono risultati significativamente differenti tra i due gruppi. Al contrario, le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita 14-OH sono state considerevolmente inferiori nel gruppo dei pazienti con disfunzione epatica. Questa riduzione metabolica della clearance del prodotto medicinale d’origine, prodotta dalla 14-idrossilazione, è stata parzialmente compensata da un aumento nella clearance renale del farmaco originario, dando come risultati livelli comparabili durante lo stato stazionario del farmaco originario in pazienti con disfunzione epatica e in individui sani. Questi risultati dimostrano che non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve o grave disfunzione epatica ma con funzionalità renale nella norma.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La DL50 in topi e ratti è risultata superiore a 5 g/kg dopo somministrazione orale e superiore a 300 mg/kg dopo somministrazione orale nel cane e nella scimmia. La tossicità a breve termine (1 mese) non ha mostrato effetti tossici nè sui ratti (150 mg/kg/die) nè sui cani (10 mg/kg/die). Inoltre la tossicità cronica (3 mesi) è risultata pari a 15 mg/kg/die nei ratti e a 10 mg/kg/die nei cani.

In studi dose-ripetuta, la tossicità della claritromicina era correlata alla dose e alla durata del trattamento. In tutte le specie, il principale organo bersaglio a dosi tossiche era il fegato, con lesioni epatiche osservate entro 14 giorni nei cani e nelle scimmie. I livelli plasmatici sistemici di esposizione, associati a questa tossicità, non sono noti in dettaglio, ma la dose tossica era più alta della dose raccomandata per il trattamento nell'uomo.

Non sono state rilevati effetti mutageni della claritromicina durante gli studi in vitro o in vivo.

Studi sulla fertilità e riproduzione non hanno mostrato effetti avversi. Studi di teratogenesi nei ratti Wistar (os) e Sprague-Dawley (os e ev), uno studio nei conigli di razza Bianca della Nuova Zelanda e studi in scimmie cynomolgus non hanno dimostrato teratogenesi derivante dalla claritromicina.

Solo uno studio addizionale sui ratti Sprague-Dawley ha indicato un’incidenza statisticamente non significativa (circa 6%) di anomalie cardiovascolari. Tali anomalie apparivano dovute all’espressione spontanea di alterazioni genetiche. Due studi sul topo hanno rivelato pag. 21

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

un’incidenza variabile (3–30%) di palatoschisi e perdita dell’embrione è stata osservata nella scimmia, ma solo a livelli di dosaggio chiaramente tossici per le madri.

Non sono state riscontrate evidenze tossiche a dosaggi raccomandati per il trattamento nell’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo: amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, povidone, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido, talco, glicole propilenico.

6.2 Incompatibiltà

Non pertinente.

6.3 validità

3 anni.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Conservare nella confezione originale.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

6.5

Confezione da 14 e 16 compresse in blister

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Almus S.r.l.

Via Cesarea 11/10

16121 Genova

Italia

8. NUMERO DEL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO(S)

250 mg compresse rivestite con film – 12 compresse AIC n. 039688015

250 mg compresse rivestite con film – 16 compresse AIC n. 039688027

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500 mg compresse rivestite con film – 14 compresse AIC n. 039688039

500 mg compresse rivestite con film – 16 compresse AIC n. 039688041

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO DELL’AUTORIZZA­ZIONE

22/06/2010/ 15/10/2016