CITALOPRAM ALFASIGMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

CITALOPRAM ALFASIGMA 40 mg/ml gocce orali, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Gocce orali 40 mg/ml, soluzione – 1 ml (= 20 gocce) contiene:

Principio attivo: Citalopram cloridrato 44,48 mg pari a 40 mg di citalopram

Eccipienti con effetti noti: 1 ml di soluzione contiene 100 mg di etanolo 96%.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Sindromi depressive endogene e prevenzione delle ricadute e delle ricorrenze.

Disturbi d'ansia con crisi di panico, con o senza agorafobia.

4.2

Posologia

Sindromi depressive endogene e prevenzione delle ricadute e delle ricorrenze.

Disturbi d'ansia con crisi di panico, con o senza agorafobia.

4.3

Sindromi depressive endogene

Depressione

Adulti:

CITALOPRAM ALFASIGMA deve essere somministrato come singola dose orale giornaliera da 16 mg (8 gocce).

Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 32 mg (16 gocce) al giorno.

L'effetto antidepressivo si manifesta in genere entro 2–4 settimane dall'inizio della terapia; è opportuno che il paziente venga seguito dal medico fino a remissione dello stato depressivo.

Poiché il trattamento con antidepressivo è sintomatico, deve essere continuato per un appropriato periodo di tempo, in genere 4–6 mesi nelle Docmumaenlatot­treiseo mdisaponnibailce od-adAeIFAp irl e1s1/s0i8v/2e0.17

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

In pazienti con depressione unipolare ricorrente può essere necessario continuare la terapia di mantenimento per lungo tempo al fine di prevenire nuovi episodi depressivi.

Disturbi d'ansia con crisi di panico, con o senza agorafobia.

Disturbi di panico

Adulti:

Per la prima settimana di trattamento la dose raccomandata è di 8 mg (4 gocce), successivamente la dose viene aumentata a 16 mg (8 gocce) al giorno. Sulla base della risposta individuale del paziente la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 32 mg (16 gocce) al giorno.

Nei disturbi con crisi di panico il trattamento è a lungo termine. Il mantenimento della risposta clinica è stato dimostrato durante il trattamento prolungato (1 anno).

In caso di insonnia o di forte irrequietezza si raccomanda un trattamento addizionale con sedativi in fase acuta.

Quando si decide di interrompere il trattamento le dosi devono essere ridotte in modo graduale per minimizzare l'entità dei sintomi di astinenza.

Pazienti anziani (> 65 anni di età)

Per i pazienti anziani, la dose deve essere ridotta a metà della dose raccomandata, ad esempio 8 mg (4 gocce) fino a 16 mg (8 gocce) al giorno. La dose massima raccomandata per gli anziani è pari a 16 mg (8 gocce) al giorno.

Assunzione da parte dei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. CITALOPRAM SIGMA-TAU GENERICS non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Ridotta funzionalità epatica

Per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, la dose iniziale raccomandata per le prime due settimane di trattamento è di 8 mg (4 gocce) al giorno. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 16 mg (8 gocce) al giorno. Si consiglia cautela ed una attenzione maggiore nella titolazione posologica in pazienti con funzionalità epatica gravemente ridotta (vedere paragrafo 5.2).

Metabolizzatori lenti del CYP2C19

Per i pazienti noti per essere metabolizzatori lenti in merito al CYP2C19 è raccomandata una dose iniziale di 8 mg (4 gocce) al giorno durante le prime due settimane di trattamento. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 16 mg (8 gocce) al giorno. (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Le gocce possono essere miscelate con acqua, succo d'arancia o succo di mela: 1 goccia = 2 mg di citalopram.

Citalopram gocce orali, soluzione ha una disponibilità più alta rispetto alle compresse approssimativamente del 25%. Di conseguenza, le corrispondenze tra le dosi delle compresse e quelle delle gocce sono le seguenti:

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Compresse

10 mg

20 mg

30 mg

40 mg

Soluzione

8 mg (4 gocce)

16 mg (8 gocce)

24 mg (12 gocce)

32 mg (16 gocce)

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Età inferiore ai 18 anni.

La somministrazione contemporanea di Inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e MAO-inibitori può causare gravi reazioni avverse, a volte letali.

Si sono presentati alcuni casi con caratteristiche simili alla sindrome serotoninergica.

Citalopram non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con MAO-inibitori (I-MAO) compresa selegilina in dosi giornaliere superiori a 10 mg.

Citalopram non deve essere somministrato prima di 14 giorni dopo la sospensione di un I-MAO irreversibile o per il tempo specificato dopo la sospensione di un MAO-inibitore reversibile (RIMA) come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di ciascun RIMA.

Gli I-MAO non devono essere assunti prima di 7 giorni dalla sospensione del trattamento con citalopram (vedere paragrafo 4.5).

Citalopram è controindicato in associazione con linezolid a meno che non vi siano attrezzature per l’attenta osservazione del paziente e un monitoraggio della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.5).

Citalopram è controindicato per i pazienti di cui è noto che sono affetti da prolungamento dell’intervallo QT o sindrome congenita del QT lungo.

Citalopram è controindicato in co-somministrazione con medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).

Citalopram non deve essere somministrato contemporaneamente con pimozide (vedere paragrafo 4.5).

4.4

Per il trattamento di pazienti anziani e di pazienti con ridotta funzionalità renale ed epatica, vedere paragrafo 4.2.

Gli antidepressivi non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

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Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazioni suicidarie) e ostilità (prevalentemente aggressività, comportamento oppositivo e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo.

Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari.

Inoltre, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Ansia paradossa

Alcuni pazienti con disturbi di panico possono manifestare sintomi d’ansia intensificata all’inizio della terapia con antidepressivi. Questa reazione paradossa di solito si attenua entro le prime due settimane dall’inizio del trattamento. Si consiglia una dose iniziale più bassa per ridurre la probabilità di effetti ansiogeni paradossi (vedere paragrafo 4.2).

L’iponatremia, probabilmente dovuta ad una inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH), è stata riportata come rara reazione avversa con l’uso di SSRI e di solito scompare dopo l’interruzione della terapia. Le pazienti anziane sembrano avere un rischio particolarmente elevato.

La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento.

Altre condizioni psichiatriche per le quali citalopram è prescritto possono anche essere associate ad un aumentato rischio di suicidio/eventi correlati. Inoltre, queste condizioni possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con altri disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici negli adulti, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni per i pazienti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo.

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La terapia farmacologia con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose.

I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali.

L’uso di SSRI/SNRI è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un malessere soggettivo o agitazione psicomotoria o dalla necessità di stare in movimento, spesso associata all’impossibilità di sedere o stare immobile. Ciò è più probabile che accada entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento del dosaggio può essere dannoso.

Nei pazienti con disturbi maniaco-depressivi può verificarsi un cambio verso la fase maniacale. Qualora il paziente entrasse in una fase maniacale il trattamento deve essere sospeso.

Le convulsioni sono un potenziale rischio con l’uso di farmaci antidepressivi.

Il citalopram deve essere interrotto nei pazienti che manifestano attacchi epilettici. Il citalopram deve essere evitato nei pazienti con epilessia instabile ed i pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati. Il trattamento con citalopram deve essere interrotto se si verifica un aumento nella frequenza di crisi epilettiche.

Nei pazienti con diabete, una terapia a base di SSRI può alterare il controllo glicemico. È possibile che sia necessario aggiustare la dose dell’insulina e/o di antidiabetici o­rali.

In rari casi è stata riportata sindrome serotoninergica nei pazienti in trattamento con SSRI. Un’associazione di sintomi quali agitazione, tremore, mioclono e ipertermia può indicare lo sviluppo di questa condizione. Il trattamento con citalopram deve essere immediatamente interrotto e iniziato un trattamento sintomatico.

Il citalopram non deve essere usato in associazione con medicinali con effetti serotoninergici come sumatriptan o altri triptani, tramadolo, ossitriptano e triptofano, (vedere paragrafo 4.5).

Con l’uso di SSRI sono stati riportati casi di tempo di coagulazione prolungato e/o anomalie del sanguinamento quali ecchimosi, emorragie ginecologiche, sanguinamento gastrointestinale ed altre forme di sanguinamento cutaneo o delle mucose (vedere paragrafo 4.8). È consigliata cautela nei pazienti che assumono SSRI, in particolare in caso di uso concomitante di principi attivi noti per influenzare la funzionalità piastrinica o altre sostanze che possono aumentare il rischio di emorragia, così pure nei pazienti con anamnesi di disturbi della coagulazione (vedere paragrafo 4.5).

L’esperienza clinica sull’uso concomitante di SSRI e TEC è limitata; pertanto si raccomanda cautela.

La combinazione del citalopram con MAO-A inibitori non è generalmente raccomandata a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica (vedere paragrafo 4.5).

Per altre informazioni sul trattamento concomitante con MAO inibitori irreversibili non selettivi, vedere paragrafo 4.5.

All’inizio del trattamento, si possono manifestare insonnia ed agitazione. In tali casi può essere d’aiuto un aggiustamento del dosaggio.

Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso concomitante di citalopram e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ). Pertanto il citalopram e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere somministrate contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).

I sintomi da sospensione osservati quando il trattamento è interrotto sono comuni, in particolare in caso di brusca interruzione (vedere paragrafo 4.8 ).

In uno studio clinico sulla prevenzione delle recidive, si sono manifestati eventi avversi nel 40% dei pazienti dopo l’interruzione del trattamento con citalopram rispetto al 20% dei pazienti che non hanno interrotto il trattamento.

Il rischio di comparsa dei sintomi da sospensione può dipendere da diversi fattori, compresi la durata della terapia, la dose e il tasso di riduzione della dose.

Le reazioni riportate più comunemente sono state vertigini, disturbi del sensorio (compresa parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilità emotiva, irritabilità e disturbi visivi. Generalmente l’intensità di tali sintomi è da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti può essere grave.

In genere questi sintomi compaiono entro i primi giorni di sospensione del trattamento, ma vi sono stati casi molto rari nei quali sono comparsi in pazienti che avevano inavvertitamente saltato una dose.

Generalmente tali sintomi sono auto-limitanti, e di solito si risolvono entro due settimane, sebbene in alcuni individui possono durare più a lungo (2–3 mesi o più). Si consiglia, pertanto, di ridurre gradualmente la dose di citalopram quando si sospende il trattamento, in un arco di tempo di

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diverse settimane o mesi, in base alle necessità del paziente (vedere paragrafo Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento – 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

Il trattamento di pazienti affetti da psicosi con episodi depressivi può far aumentare i sintomi psicotici.

Citalopram è risultato causare un prolungamento dose dipendente dell’intervallo QT. Durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari, inclusa Torsione di Punta, prevalentemente in pazienti di sesso femminile, con ipopotassiemia o con un preesistente prolungamento dell’intervallo QT o altre patologie cardiache (vedere paragrafi 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 e 5.1).

Si consiglia cautela con i pazienti affetti da significativa bradicardia, in pazienti con recente infarto acuto del miocardio o con insufficienza cardiaca non compensata.

Squilibri elettrolitici come ipopotassiemia e ipomagnesiemia aumentano il rischio di aritmie maligne e devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con citalopram.

Se si trattano pazienti con patologia cardiaca stabile, si deve considerare l’opportunità di effettuare un controllo ECG prima di iniziare il trattamento. Se durante il trattamento con citalopram si dovessero presentare segni di aritmia cardiaca, il trattamento deve essere sospeso e deve essere effettuato un ECG.

Gli SSRI, compreso il citalopram, possono avere effetto sul diametro della pupilla con conseguente midriasi. Questo effetto midriatico può ridurre l’angolo visivo con conseguente aumento della pressione intraoculare e glaucoma ad angolo chiuso, in particolare in pazienti predisposti. Il citalopram deve pertanto essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con anamnesi di glaucoma.

CITALOPRAM ALFASIGMA contiene piccole quantità di etanolo (alcool) inferiori a 100 mg per dose.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

A livello farmacodinamico sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica con citalopram, moclobemide e buspirone.

Associazioni controindicate

MAO inibitori

L’uso contemporaneo di citalopram e MAO-inibitori può provocare gravi effetti indesiderati, compresa la sindrome serotoninergica (vedere paragrafo 4.3).

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Casi di reazioni gravi, talvolta fatali, sono stati riportati nei pazienti che assumevano un SSRI in associazione con I-MAO, compreso l’I-MAO irreversibile selegilina e gli I-MAO reversibili linezolid e moclobemide e nei pazienti che avevano di recente interrotto la terapia con un SSRI e ne avevano iniziata una con un MAO-inibitore.

Alcuni casi si presentavano con caratteristiche simili a quelle della sindrome serotoninergica. I sintomi della sindrome serotoninergica includono: ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili e rapide fluttuazioni dei segni vitali, confusione, irritabilità e agitazione. Se tale condizione progredisce senza alcun intervento, può risultare fatale in seguito a rabdomiolisi, ipertermia centrale con insufficienza acuta multi-organo, delirio e coma (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide

L’uso concomitante di citalopram e pimozide è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione concomitante di una dose singola di 2 mg di pimozide a soggetti trattati con 40 mg al giorno di citalopram racemo per 11 giorni, ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax di pimozide, anche se non considerevole, nel corso dello studio.

La somministrazione concomitante di pimozide e citalopram ha determinato un incremento medio dell’intervallo QTc di circa 10 msec. A causa dell’interazione osservata con una bassa dose di pimozide, la somministrazione concomitante di citalopram e pimozide è controindicata.

Prolungamento dell’intervallo QT

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica e farmacodinamica sull’associazione tra citalopram e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non può essere escluso un effetto additivo di citalopram con tali medicinali. Di conseguenza è controindicata la co-somministrazione di citalopram con medicinali che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di classe IA e III, antipsicotici (come derivati fenotiazinici, pimozide, aloperidolo), antidepressivi triciclici, alcuni agenti antimicrobici (come sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina, trattamenti antimalarici, in particolare alofantrina), alcuni antistaminici (astemizolo, mizolastina), etc.

Associazioni che richiedono precauzioni di impiego

Selegilina (inibitore MAO- B selettivo)

Uno studio d’interazione farmacodinami­ca/farmacocine­tica con somministrazione concomitante di citalopram (20 mg al giorno) e selegilina (10 mg al giorno) (un inibitore MAO-B selettivo) non ha mostrato alcuna interazione clinicamente rilevante. L’uso concomitante di citalopram e selegilina (a dosi superiori a 10 mg al giorno) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Medicinali serotoninergici

Litio e triptofano

Non sono state riscontrate interazioni farmacodinamiche negli studi clinici in cui citalopram è stato somministrato contemporaneamente con il litio. Tuttavia è stato riportato un aumento degli effetti quando gli SSRI sono stati somministrati con litio o triptofano e pertanto la somministrazione concomitante di citalopram con questi medicinali deve essere effettuata con cautela. Il controllo di routine dei livelli di litio deve continuare come di consueto.

La somministrazione con medicinali serotoninergici (ad esempio tramadolo, sumatriptan), può potenziare gli effetti 5HT associati.

Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, l’uso contemporaneo di citalopram e 5HT-agonisti, come sumatriptan ed altri triptani, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4.).

Erba di San Giovanni

Possono verificarsi interazioni dinamiche tra SSRI e il rimedio erboristico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ), con conseguente aumento degli effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4). Non sono state studiate le interazioni farmacocinetiche.

Emorragia

È richiesta cautela per i pazienti che vengono trattati contemporaneamente con anticoagulanti, medicinali che influenzano la funzionalità piastrinica, come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico, dipiridamolo, ticlopidina e altri medicinali (ad esempio antipsicotici atipici, fenotiazine, antidepressivi triciclici) che possono aumentare il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.4.).

TEC (Terapia elettroconvul­sivante)

Non vi sono studi clinici che stabiliscano i rischi o i benefici dell’uso concomitante della terapia elettroconvul­sivante (TEC) e di citalopram (vedere paragrafo 4.4).

Alcool

Non sono state dimostrate interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche di citalopram con l’alcool. Tuttavia, non è raccomandato l’uso di citalopram e alcool.

Medicinali che provocano ipokaliemia/i­pomagnesiemia

Si deve usare cautela con l’uso concomitante di altri medicinali che provocano ipokaliemia/i­pomagnesiemia poiché essi, aumentano il rischio di aritmia maligna (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che abbassano la soglia convulsiva

Gli SSRI possono abbassare la soglia convulsiva. Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di altri medicinali in grado di abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi [triciclici, SSRI], neurolettici [fenotiazine, tioxanteni, e butirrofenoni]), meflochina, bupropione e tramadolo).

Neurolettici

L’esperienza con citalopram non ha evidenziato alcuna interazione clinicamente rilevante con i neurolettici. Tuttavia, come con gli altri SSRI, non può essere esclusa la possibilità di una interazione farmacodinamica.

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Interazioni farmacocinetiche

La biotrasformazione di citalopram in demetilcitalopram è mediata dagli isoenzimi del sistema citocromo P450, CYP2C19 (circa il 38%), CYP3A4 (circa il 31%) e CYP2D6 (circa il 31%). Il fatto che citalopram sia metabolizzato da più di un CYP significa che l’inibizione della sua biotrasformazione è meno probabile poiché l’inibizione di un solo enzima può essere compensato da un altro. Pertanto, la somministrazione concomitante con altri medicinali ha, nella pratica clinica, una probabilità bassa di produrre interazioni farmacocinetiche.

Cibo

L’assorbimento e altre proprietà farmacocinetiche di citalopram non sono risultate essere influenzate dal cibo.

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di citalopram

La somministrazione concomitante con ketoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) non ha modificato la farmacocinetica di citalopram.

Uno studio di interazione farmacocinetica di litio e citalopram non ha rilevato alcuna interazione farmacocinetica (vedere anche sopra).

Cimetidina

La cimetidina, un noto inibitore enzimatico, causa un moderato aumento dei livelli medi plasmatici di citalopram allo stato stazionario. Si raccomanda pertanto cautela quando si somministra citalopram in combinazione con cimetidina.

La somministrazione concomitante di escitalopram (l'enantiomero attivo del citalopram) con 30 mg di omeprazolo una volta al giorno (un inibitore del CYP2C19) ha portato ad un moderato (circa il 50%) aumento delle concentrazioni plasmatiche di escitalopram. Pertanto, si deve usare cautela quando viene utilizzato in concomitanza con inibitori del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, lansoprazolo, ticlopidina) o cimetidina. Possono essere necessari aggiustamenti della dose.

Metoprololo

Si raccomanda cautela quando citalopram è somministrato in concomitanza con medicinali che sono metabolizzati principalmente da questo enzima e che hanno un ristretto indice terapeutico ad esempio flecainide, propafenone e metoprololo (quando utilizzato nell’insufficienza cardiaca) o medicinali che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale che sono principalmente metabolizzati dal CYP2D6, ad esempio gli antidepressivi come desipramina, clomipramina e nortriiptilina o gli antipsicotici come risperidone, tioridazina e aloperidolo. Può essere necessario un aggiustamento della dose. La somministrazione concomitante con metoprololo ha portato ad un raddoppiamento dei livelli plasmatici di metoprololo, ma nessun aumento statisticamente significativo degli effetti del metoprololo sulla pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Effetti di citalopram su altri medicinali

Uno studio sulla interazione farmacodinamica e farmacocinetica tra citalopram e metoprololo (un substrato di CYP2D6) ha evidenziato un raddoppiamento delle concentrazioni di metoprololo, ma nessun aumento

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2017

statisticamente significativo degli effetti di metoprololo sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca in volontari sani.

Citalopram e demetilcitalopram sono inibitori trascurabili di CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4, e solo deboli inibitori del CYP1A2, CYP2C19 e CYP2D6 rispetto ad altri SSRI noti come inibitori significativi.

Levomepromazina, digossina, carbamazepina

Non sono stati osservati cambiamenti o solo piccoli cambiamenti di nessuna importanza clinica quando citalopram è stato somministrato con i substrati del CYP1A2 (clozapina e teofillina), del CYP2C9 (warfarin), del CYP2C19 (imipramina e mefenitoina), del CYP2D6 (sparteina, imipramina, amitriptilina, risperidone) e del CYP3A4 (warfarin, carbamazepina ed il suo metabolita carbamazepina epossido e triazolam).

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra citalopram e la levomepromazina o la digossina (ciò indica che citalopram non induce né inibisce la glicoproteina P).

Desipramina, imipramina

In uno studio di farmacocinetica non è stato dimostrato nessun effetto sia sul citalopram sia sui livelli di imipramina, sebbene il livello di desipramina, metabolita principale dell’ imipramina era aumentato. Quando la desipramina è stata somministrata con il citalopram, è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di desipramina. Può essere necessaria una riduzione della dose di desipramina.

4.6

Gravidanza

Un grande numero di dati su donne in gravidanza (più di 2500 donne esposte) non indica tossicità malformativa feto/neonatale. Tuttavia, il citalopram non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario e solo dopo un’attenta considerazione del rischio/beneficio.

I neonati devono essere messi sotto osservazione se l’uso materno di citalopram continua anche nelle fasi più avanzate della gravidanza, in particolare nel terzo trimestre. Durante la gravidanza deve essere evitata la brusca interruzione del trattamento.

Nei neonati dopo assunzione da parte della madre di SSRI/SNRI utilizzati nelle successive fasi della gravidanza, possono verificarsi i seguenti sintomi: distress respiratorio, cianosi, apnea, convulsioni, temperatura corporea instabile, difficoltà ad alimentarsi, vomito, ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperriflessia, tremore, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto costante, sonnolenza e difficoltà ad addormentarsi. Questi sintomi possono essere dovuti sia ad effetti serotoninergici sia a sintomi da sospensione. Nella maggior parte dei casi le complicazioni iniziano immediatamente o subito (<24 ore) dopo la nascita.

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Documento res o disponibile da AIFA il 11/08/2017

Dati epidemiologici hanno indicato che l’uso di SSRI durante la gravidanza, in particolare alla fine della gravidanza, può aumentare il rischio di Ipertensione Polmonare Persistente del Neonato (IPPN). Il rischio è stato osservato in circa 5 casi su 1000 gravidanze. Nella popolazione in generale si sono verificati da 1 a 2 casi di IPPN su 1000 gravidanze.

Allattamento

Il citalopram viene escreto nel latte materno. Si stima che il neonato che viene allattato riceva circa il 5% relativo alla dose giornaliera assunta dalla madre (in mg/kg). Nei neonati non sono stati osservati eventi o solo eventi minori. Tuttavia, le informazioni attuali non sono sufficienti per valutare il rischio per il bambino. Si raccomanda cautela.

Fertilità maschile

I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram può influire sulla qualità dello sperma (vedere paragrafo 5.3).

Nell’uomo, segnalazioni provenienti da pazienti trattati con SSRI hanno dimostrato che l’effetto sulla qualità dello sperma è reversibile. Finora non è stato osservato alcun impatto sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Citalopram altera minimamente e in maniera modesta la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

I medicinali psicoattivi possono ridurre la capacità di giudizio e di reagire nelle emergenze. I pazienti devono essere informati di questi effetti e avvertiti che può esserne influenzata la loro capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

L’interruzione del trattamento con citalopram (soprattutto se brusca) porta in genere a sintomi da sospensione.

Le reazioni riportate più comunemente sono state: vertigini, disturbi del sensorio (compresa parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilità emotiva, irritabilità e disturbi visivi.

Generalmente tali eventi sono da lievi a moderati ed auto-limitanti, tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Si consiglia pertanto che, se non è più richiesto il trattamento con citalopram, deve essere effettuata una graduale interruzione, diminuendo gradualmente la dose (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione” e paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9

Tossicità

I dati clinici comprensivi sul sovradosaggio da citalopram sono limitati e molti casi coinvolgono sovradosaggi concomitanti di altri farmaci/alcool. Sono stati riportati casi fatali da sovradosaggio di citalopram da solo; comunque la maggior parte dei casi fatali sono dovuti al sovradosaggio con medicinali concomitanti.

Sintomi

Nei casi di sovradosaggio con citalopram sono stati riportati i seguenti sintomi: convulsioni, tachicardia, sonnolenza, prolungamento dell’intervallo QT, coma, vomito, tremore, ipotensione, arresto cardiaco, nausea, sindrome serotoninergica, agitazione, bradicardia, vertigini, blocco di branca,

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prolungamento del QRS, ipertensione, midriasi, torsioni di punta, stupor, sudorazione, cianosi, iperventilazione e aritmia atriale e ventricolare.

Trattamento

Non sono noti antidoti specifici per il citalopram.

Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Si devono tenere in considerazione il carbone attivo, i lassativi osmotici (come il solfato di sodio) e la lavanda gastrica.

In presenza di compromissione dello stato di coscienza il paziente deve essere intubato.

ECG e dei segni vitali devono essere monitorati.

Il monitoraggio dell’ECG è consigliabile in caso di sovradosaggio in pazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio/bra­diaritmie, in pazienti che utilizzano medicinali concomitanti che prolungano l’intervallo QT o in pazienti con alterazioni del metabolismo ad esempio compromissione epatica.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori selettivi della serotonina-ricaptazione, codice ATC: N06AB04

Citalopram è un nuovo derivato biciclico ftalenico con effetto antidepressivo. Studi biochimici e comportamentali hanno dimostrato che l'effetto farmacodinamico del citalopram è strettamente correlato a una potente inibizione dell'uptake della 5-HT (5-idrossitripta­mina=serotoni­na). Citalopram non ha effetto sull'uptake della NA (noradrenalina) ed è quindi l'inibitore più selettivo dell'uptake della serotonina finora descritto, come dimostrato dal rapporto pari a 5000 tra le concentrazioni inibenti l'uptake della NA e della serotonina. Citalopram non presenta alcuna influenza sull'uptake della DA (dopamina) o del GABA (acido gamma-aminobutirrico). Inoltre, né citalopram, né i suoi metaboliti hanno proprietà

antidopaminergiche, antiadrenergiche, antiserotoniner­giche,

antiistaminergiche o anticolinergiche e non inibiscono le MAO

(monoaminoossi­dasi).

Citalopram non si lega ai recettori delle benzodiazepine, del GABA o degli oppioidi.

Dopo trattamento prolungato, l'efficacia inibitoria sull'uptake della 5-HT è invariata; inoltre citalopram non induce variazioni nella densità dei neurorecettori come accade con la maggior parte degli antidepressivi triciclici e con i più recenti antidepressivi atipici.

Sono assenti gli effetti sui recettori colinergici muscarinici, sui recettori istaminici e sugli alfa-adrenorecettori, con conseguente mancata insorgenza degli effetti collaterali legati alla inibizione di questi recettori: secchezza delle fauci, sedazione, ipotensione ortostatica, presenti dopo trattamento con molti farmaci antidepressivi.

Citalopram è unico per la sua estrema selettività di blocco dell'uptake e per l'assenza di attività agonista o antagonista sui recettori.

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In uno studio in doppio cieco sull’ECG, controllato con placebo in volontari sani, la modifica dal basale nel QTc (correzione di Fridericia) è stata di 7.5 msec (90% CI 5.9–9.1) alla dose di 20 mg/die e di 16.7 msec. (90% CI 15.018.4) alla dose di 60 mg/die (vedere sezioni 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 e 4.9).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Citalopram è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (Tmax media di 2 ore dopo assunzione di gocce e Tmax media di 3 ore dopo assunzione di compresse). La biodisponibilità della formulazione in compresse è dell'80%. La biodisponibilità relativa alla formulazione in gocce è approssimativamente il 25% più elevata della formulazione in compresse. Il volume apparente di distribuzione è circa 14 l/kg (range 12–16 l/kg). Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore all'80%.

E' stata dimostrata una relazione lineare tra le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario e la dose somministrata, con concentrazioni medie di circa 250 nM per una dose giornaliera pari a 40 mg come compresse.

L'emivita biologica è di circa un giorno e mezzo e nella maggior parte dei pazienti lo stato stazionario è raggiunto entro la prima settimana di terapia. Nella maggior parte dei pazienti i livelli dello stato stazionario sono compresi nel range 100–400 nM per una dose giornaliera pari a 40 mg come compresse. Nei pazienti anziani a causa di una ridotta velocità di metabolizzazione, sono state riscontrate un'emivita più lunga e una clearance diminuita.

Come altri farmaci psicotropi, citalopram si distribuisce nell'organismo; le concentrazioni più elevate di farmaco e di metaboliti demetilati si trovano nei polmoni, nel fegato, nei reni, concentrazioni inferiori nella milza, nel cuore e nel cervello.

Il farmaco e i suoi metaboliti passano la barriera placentare e si distribuiscono nel feto in modo simile a quanto visto nella madre.

Una piccolissima quantità di citalopram e dei suoi metaboliti sono secreti nel latte materno. Citalopram è metabolizzato a demetilcitalopram, didemetilcita­lopram, citalopram N-ossido e, per deaminazione, a un derivato deaminato dell'acido propionico.

Mentre il derivato dell'acido propionico è inattivo, demetilcitalopram, didemetilcitalopram e citalopram N-ossido, sono pure inibitori selettivi dell'uptake della serotonina, sebbene più deboli del composto di origine.

Nei pazienti, il citalopram non metabolizzato è il composto predominante nel plasma.

Il rapporto di concentrazione citalopram/de­metilcitalopram nel plasma, allo stato stazionario, è mediamente di 3,4 dopo 15 ore e di 2 dopo 24 ore dalla somministrazione.

I livelli plasmatici di didemetilcitalopram e citalopram N-ossido sono generalmente molto bassi.

Non è stata effettuata una valutazione tra concentrazione plasmatica ed effetto; nemmeno gli effetti collaterali sembrano correlati alle concentrazioni plasmatiche del farmaco.

La clearance plasmatica sistemica è pari a circa 0,4 l/min. L'escrezione avviene con le urine e con le feci.

Il fattore di conversione da nM a ng/ml (riferito alla base) è 0,32 per il citalopram e 0,31 per il demetilcitalopram.

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5.3 dati preclinici di sicurezza.

Il farmaco non ha potere teratogeno e non influisce sulla riproduzione o sulle condizioni perinatali, non ha effetto mutageno né carcinogenetico.

I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram induce una riduzione dell’indice di fertilità e dell’indice di gravidanza, una riduzione nel numero di impianti, spermatozoi anormali a livelli di esposizione ben al di sopra dell’esposizi­one umana.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Etanolo 96%, Propilenglicole.

6.2 incompatibilità

Le gocce devono essere miscelate solo con acqua, succo d'arancia o succo di mela.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Dopo l'apertura del flacone, le gocce sono valide per 4 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

15 ml in flacone di vetro giallo

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ALFASIGMA SPA

VIALE SARCA 223, 20126 MILANO

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

„CITALOPRAM ALFASIGMA gocce orali, soluzione“ 1 flacone 15 ml – A.I.C. n. 036723017

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9. data della prima autorizzazione/rinnovodata della prima autorizzazione: 17 febbraio 2007

Data del rinnovo più recente: agosto 2011