CELECOXIB RATIOPHARM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

Celecoxib ratiopharm 100 mg capsule rigide

Celecoxib ratiopharm 200 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di celecoxib.

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di celecoxib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida

Capsule rigide (misura 2), opache, di colore bianco, con la scritta “100” impressa in blu sul cappuccio, riempite di polvere di colore da bianco a biancastro.

Capsule rigide (misura 2), opache, di colore bianco, con la scritta “200” impressa in giallo sul cappuccio, riempite di polvere di colore da bianco a biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Sollievo sintomatico nel trattamento dell’osteoartrosi, dell’artrite reumatoide e della spondilite anchilosante.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento per il sollievo sintomatico del paziente e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).

Osteoartrosi

La dose abituale giornaliera raccomandata è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi divise. In alcuni pazienti, in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose maggiore da 200 mg due volte al giorno può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose iniziale giornaliera raccomandata è di 200 mg in due dosi divise. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Spondilite Anchilosante

La dose giornaliera raccomandata è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi divise. In alcuni pazienti, in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose maggiore da 400 mg una volta al giorno o in due dosi divise può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.

La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 400 mg per tutte le indicazioni.

Anziani (>65 anni)

Come negli adulti più giovani, inizialmente si devono utilizzare 200 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata a 200 mg due volte al giorno. Si richiede particolare attenzione nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore ai 50 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

In pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica accertata, con albumina sierica compresa tra 25 e 35 g/l, il trattamento deve essere iniziato con una dose pari alla metà di quella raccomandata. L’esperienza in questo gruppo è limitata ai pazienti con cirrosi epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità renale

L’esperienza in pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale è limitata; pertanto si consiglia di trattare con cautela questa categoria di pazienti. (vedere paragrafi 4.3, 4.4, e 5.2).

Riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9

Ai pazienti che presentano una riduzione accertata o sospetta dell’attività metabolica del CYP2C9 sulla base del genotipo o di anamnesi/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9, bisogna somministrare celecoxib con cautela, poiché il rischio di effetti indesiderati dose dipendenti aumenta in questi pazienti. In questi casi si deve considerare di dimezzare la dose minima raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

Bambini

L’uso di celecoxib non è indicato nei bambini.

Modo di somministrazione

Celecoxib può essere assunto con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

– Ipersensibilità alle sulfonamidi.

– Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale.

– Soggetti nei quali si sono verificati asma, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclo-ossigenasi-2).

– Gravidanza e donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Sono state osservate malformazioni nelle due specie animali studiate con celecoxib (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo derivante dalla somministrazione durante la gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso.

– Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

– Grave disfunzione epatica (albumina sierica <25 g/l o punteggio di Child-Pugh ≥ 10).

– Pazienti con clearance stimata della creatinina renale <30 ml/min.

– Malattia infiammatoria intestinale.

– Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV).

– Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.

2

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Complicanze a carico del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti (SUP)), alcune delle quali fatali, sono state riscontrate in pazienti trattati con celecoxib. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate all’impiego di FANS; gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico o i pazienti con anamnesi di malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale.

Quando celecoxib viene assunto insieme all’acido acetilsalicilico (anche a basse dosi), si osserva un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicanze gastrointestinali). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1).

L’uso concomitante di celecoxib e FANS diversi dall’ acido acetilsalicilico deve essere evitato.

In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con poliposi adenomatosa sporadica trattati con celecoxib alle dosi di 200 mg due volte al giorno e 400 mg due volte al giorno rispetto al placebo è stato osservato un aumento del numero degli eventi cardiovascolari gravi, principalmente infarto del miocardio (vedere paragrafo 5.1).

Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento del paziente per il sollievo sintomatico e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1).

I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (p.es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1). Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetti antipiastrinici. Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1).

Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in pazienti trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi. Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema preesistente di altra natura, poiché l’inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi. È inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono diuretici o che sono a rischio di ipovolemia.

Analogamente agli altri FANS, celecoxib può portare alla comparsa di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione pre-esistente, che possono entrambe contribuire all’aumento dell’incidenza degli eventi cardiovascolari. La pressione arteriosa deve quindi essere monitorata attentamente all’inizio della terapia con celecoxib e durante tutto il corso del trattamento.

Una compromissione della funzionalità renale o epatica e specialmente una disfunzione cardiaca sono più facilmente riscontrabili nei pazienti anziani e pertanto questi pazienti devono essere tenuti sotto appropriato controllo medico.

I FANS, incluso celecoxib, possono causare tossicità renale. Studi clinici condotti con celecoxib hanno dimostrato effetti a carico della funzionalità renale simili a quelli osservati con i FANS di confronto. I pazienti con rischio più elevato di tossicità renale sono quelli con funzionalità renale alterata, insufficienza

3

cardiaca, disfunzione epatica e gli anziani. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con celecoxib.

Gravi reazioni epatiche, tra cui epatite fulminante (talvolta con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (talvolta con esito fatale o che ha richiesto trapianto del fegato) sono state segnalate in alcuni casi in associazione all’uso di celecoxib. Tra i casi che hanno riportato il tempo di insorgenza, la maggior parte degli eventi avversi epatici gravi si è sviluppata entro il primo mese di trattamento con celecoxib (vedere paragrafo 4.8).

Se nel corso del trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con celecoxib.

Celecoxib inibisce il citocromo CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, un aggiustamento della dose, su base individuale, può rendersi necessaria per i farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti che hanno un’attività metabolica ridotta per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono state segnalate molto raramente in associazione all’uso di celecoxib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere maggiormente a rischio per queste reazioni avverse nelle fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l’insorgenza dei sintomi si verifica entro il primo mese di trattamento. In pazienti in trattamento con celecoxib sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (anafilassi e angioedema) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con anamnesi di allergia alle sulfonamidi o altre allergie da farmaci possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con celecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di esantema della cute, lesioni a livello delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Celecoxib può mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione.

In pazienti in concomitante trattamento con warfarin si sono verificati gravi episodi di sanguinamento.

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib con warfarin ed altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

L’attività anticoagulante deve essere monitorata particolarmente nei primi giorni successivi all’inizio del trattamento o alla modifica della dose di celecoxib in pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti perché questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicanze da sanguinamento. Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni di terapia con celecoxib o quando la dose di celecoxib viene modificata. (vedere il paragrafo 4.4). Sono stati segnalati episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali, associati a incrementi del tempo di protrombina, soprattutto in pazienti anziani trattati contemporaneamente con celecoxib e warfarin.

I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e degli antipertensivi. Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente è reversibile, può aumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (p.es. pazienti disidratati o anziani) quando gli ACE-inibitori o gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II vengono associati ai FANS, incluso celecoxib. Pertanto, la somministrazione di questi farmaci in associazione deve essere effettuata con cautela, specialmente nei

4

pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati in modo adeguato e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento e successivamente su base periodica.

In uno studio clinico di 28 giorni effettuato su pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, la somministrazione di 200 mg due volte al giorno di celecoxib non ha portato, rispetto al placebo, ad aumenti clinicamente significativi dei valori medi giornalieri della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come risulta dal monitoraggio pressorio ambulatoriale delle 24 ore. Tra i pazienti trattati con celecoxib 200 mg due volte al giorno, il 48% è stato considerato non rispondente al lisinopril alla visita clinica finale (pazienti che presentavano o una pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg oppure un aumento della pressione arteriosa diastolica > 10% rispetto al basale), in confronto al 27% dei pazienti trattati con placebo; questa differenza è risultata statisticamente significativa.

E’ ipotizzabile che la co-somministrazione di FANS e ciclosporina o tacrolimus possa aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. La funzionalità renale deve essere monitorata quando celecoxib viene somministrato insieme a uno qualsiasi di questi farmaci.

Celecoxib può essere utilizzato in associazione a basse dosi di acido acetilsalicilico ma non è un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare. Negli studi presentati, così come con altri FANS, la somministrazione concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato con l’uso di celecoxib da solo. (vedere il paragrafo 5.1)

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di celecoxib su altri medicinali

Celecoxib è un inibitore del citocromo CYP2D6. Durante il trattamento con celecoxib, le concentrazioni plasmatiche del destrometorfano, substrato del citocromo CYP2D6, sono aumentate del 136 %. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono substrati di questo enzima possono aumentare in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib. Gli antidepressivi (triciclici e SSRI), i neurolettici, gli antiaritmici, ecc. costituiscono un esempio di farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6. La dose aggiustata individualmente di tali farmaci, substrati del citocromo CYP2D6, può richiedere una riduzione quando è iniziato il trattamento con celecoxib, o un aumento quando il trattamento viene interrotto.

Studi in vitro hanno dimostrato che celecoxib possiede un certo potenziale di inibizione nei confronti del metabolismo catalizzato dal citocromo CYP2C19. La rilevanza clinica di tale fenomeno, rilevato in vitro , non è nota. Diazepam, citalopram e imipramina sono esempi di farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2C19.

Nel corso di uno studio di interazione, celecoxib non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg noretisterone/ 35 µg etinilestradiolo).

Celecoxib non altera in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica di tolbutamide (substrato del citocromo CYP2C9) o glibenclamide.

In pazienti con artrite reumatoide, celecoxib non ha alterato in misura statisticamente significativa la farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotrexato (alle dosi utilizzate in reumatologia). Tuttavia, un adeguato monitoraggio della tossicità del metotrexato deve essere considerato in caso di associazione con celecoxib.

Nei volontari sani la co-somministrazione di celecoxib 200 mg due volte al giorno e di litio 450 mg due volte al giorno ha comportato un incremento medio dei valori della Cmax e della AUC del litio rispettivamente del 16 % e del 18 %. Pertanto i pazienti in terapia con litio devono essere strettamente monitorati quando viene iniziato o sospeso il trattamento con celecoxib.

Effetti di altri farmaci su celecoxib

5

Nei pazienti che presentano una riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9 e che mostrano un aumento dell’esposizione sistemica a celecoxib, il trattamento concomitante con gli inibitori del CYP2C9 può aumentare ulteriormente l’esposizione a celecoxib. Nei pazienti con accertata riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9 bisogna evitare queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Poiché celecoxib viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2C9, i pazienti in trattamento con fluconazolo devono essere trattati con una dose pari alla metà di quella raccomandata. L’uso concomitante di una dose singola di celecoxib da 200 mg e di 200 mg una volta al giorno di fluconazolo, un potente inibitore del CYP2C9, ha causato un aumento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 60 % e del 130 %. L’uso concomitante degli induttori del citocromo CYP2C9 quali rifampicina, carbamazepina e barbiturici può ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib.

Il ketoconazolo o gli antiacidi non hanno prodotto alcuna alterazione della farmacocinetica di celecoxib.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Non sono disponibili dati clinici relativi all’impiego di celecoxib in gravidanza. Studi negli animali (ratto e coniglio) hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo derivante dalla somministrazione durante la gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso. Analogamente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, celecoxib può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante l’ultimo trimestre di gravidanza. Celecoxib è controindicato in gravidanza e in donne che possono iniziare una gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza nel corso del trattamento, celecoxib deve essere sospeso.

Celecoxib viene escreto nel latte di ratto in fase di allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma. La somministrazione di celecoxib a un numero ristretto di donne in allattamento ha dimostrato un’escrezione molto bassa di celecoxib nel latte materno. Le donne in trattamento con celecoxib non devono allattare.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con celecoxib devono evitare di guidare o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e suddivise per frequenza nella Tabella 1 , in base ai dati emersi dalle fonti seguenti:

– Reazioni avverse segnalate in pazienti affetti da osteoartrite e artrite reumatoide, con tassi di incidenza maggiori di 0,01% e maggiori di quelli segnalati per il placebo, nel corso di 12 studi clinici controllati vs placebo e/o farmaci attivi della durata massima di 12 settimane, con dosi giornaliere di celecoxib che variavano da 100 mg a 800 mg. In altri studi condotti con FANS non selettivi come farmaci di confronto, circa 7.400 pazienti affetti da artrite sono stati trattati con dosi giornaliere di celecoxib fino a un massimo di 800 mg, compresi i circa 2.300 pazienti in trattamento per un anno o più. Le reazioni avverse riscontrate con celecoxib in questi ulteriori studi sono risultate in linea con quelle segnalate nei pazienti affetti da osteoartrite o artrite reumatoide elencate nella Tabella 1.

– Reazioni avverse segnalate con incidenze maggiori rispetto al placebo per soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib negli studi a lungo termine della durata massima di 3 anni sulla prevenzione della poliposi (studi APC e PreSAP; vedere paragrafo 5.1, Proprietà farmacodinamiche: Sicurezza cardiovascolare – Studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici).

– Reazioni avverse risultanti dalla farmacovigilanza post-marketing segnalate spontaneamente in un arco di tempo in cui si stima siano stati trattati con celecoxib (con diverse dosi, durate e indicazioni)

6

oltre 70 milioni di pazienti. Poiché non tutte le reazioni avverse da farmaco vengono segnalate al Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e incluse nel database di farmacovigilanza, non è possibile determinare con attendibilità le frequenze di queste reazioni.

7

8

Nei dati finali (aggiudicati) risultanti dagli studi APC e PreSAP nei pazienti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib per un periodo massimo di 3 anni (dati combinati di entrambi gli studi, vedere paragrafo 5.1 per i risultati dei singoli studi), l’incidenza maggiore dell’infarto miocardico rispetto al placebo era pari a 7,6 eventi per 1.000 pazienti (non comune), e non è stata riscontrata un’incidenza maggiore rispetto al placebo per quanto riguarda l’ictus (tipologie non differenziate).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non esiste esperienza clinica di sovradosaggio. Dosi singole fino a 1200 mg e dosi multiple fino a 1200 mg due volte al giorno sono state somministrate a volontari sani per nove giorni senza che si siano verificati eventi avversi clinicamente significativi. In caso di sospetto sovradosaggio occorre fornire assistenza medica appropriata, ad esempio lavanda gastrica, supervisione medica e, se necessario, l’istituzione di un trattamento sintomatico. Non si ritiene che la dialisi possa essere un metodo efficace per l’eliminazione del farmaco, dato il suo elevato legame con le proteine plasmatiche.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

9

Categoria farmacoterapeutica: Antinfiammatori e antireumatici non steroidei, FANS, Coxib. Codice ATC: M01AH01.

Celecoxib è un inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi-2 (COX-2), efficace per via orale, quando somministrato nell’intervallo di dosi cliniche (200–400 mg/die). A queste dosi non è stato osservato nei volontari sani un effetto inibitorio statisticamente significativo sulla COX-1 (misurato come inibizione exvivo della formazione del trombossano B2 [TxB2]).

La ciclo-ossigenasi è responsabile della formazione di prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2. E’ stato dimostrato che la COX-2 è l’isoforma dell’enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre. La COX-2 è anche coinvolta nei processi di ovulazione, impianto dell’ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e nell’attività del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzionalità cognitiva). Può avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell’uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non è stata stabilita.

La differenza dell’attività antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può essere clinicamente significativa in pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico.

Celecoxib è un pirazolo diaril-sostituito, chimicamente simile ad altre sulfonamidi non-arilaminiche (es. tiazidici, furosemide), ma che differisce dalle sulfonamidi arilaminiche (es. sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici).

Un effetto dose-dipendente sulla formazione del TxB2 è stato osservato in seguito alla somministrazione di alte dosi di celecoxib. Tuttavia, in studi di dimensioni ridotte, condotti su volontari sani con dosi multiple da 600 mg due volte al giorno (3 volte la dose massima raccomandata), celecoxib non ha evidenziato alcun effetto sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo.

Sono stati effettuati numerosi studi clinici che hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di celecoxib nell’osteoartrite, nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante. Celecoxib è stato valutato nel trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’osteoartrite del ginocchio e dell’anca in circa 4.200 pazienti arruolati in studi clinici della durata massima di 12 settimane, controllati verso placebo e farmaci attivi. Celecoxib è stato valutato anche per il trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’artrite reumatoide in circa 2.100 pazienti arruolati in studi clinici della durata massima di 24 settimane controllati verso placebo e farmaci attivi. Con l’impiego di celecoxib in dosi giornaliere di 200–400 mg è stata ottenuta una riduzione del dolore in meno di 24 ore dalla somministrazione. Celecoxib è stato valutato inoltre per il trattamento sintomatico della spondilite anchilosante in 896 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane controllati verso placebo e farmaci attivi. In questi studi, celecoxib, somministrato a dosi di 100 mg due volte al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg due volte al giorno e 400 mg una volta al giorno, ha dimostrato un significativo miglioramento del dolore, dell’attività globale di malattia e della funzionalità nella spondilite anchilosante.

Cinque studi controllati, randomizzati, in doppio cieco hanno previsto il controllo endoscopico del tratto gastrointestinale superiore su circa 4.500 pazienti trattati a dosi di 50 – 400 mg due volte al giorno di celecoxib e che all’inizio dello studio non presentavano ulcerazioni. Negli studi endoscopici a 12 settimane, celecoxib (100–800 mg/die) è stato associato a un rischio significativamente inferiore di ulcere gastroduodenali rispetto a naprossene (1000 mg/die) e ibuprofene (2400 mg/die). I dati non sono risultati in accordo con il diclofenac (150 mg/die). In due degli studi a 12 settimane la percentuale di pazienti con ulcerazione gastroduodenale endoscopicamente rilevata non è stata significativamente diversa rispetto al placebo e a celecoxib 200 mg due volte al giorno e 400 mg due volte al giorno.

10

In uno studio prospettico a lungo termine condotto per valutare la sicurezza del trattamento (studio CLASS, durata 6–15 mesi), 5.800 pazienti con osteoartrite e 2.200 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con celecoxib 400 mg due volte al giorno (rispettivamente 4 volte e 2 volte le dosi raccomandate per l’osteoartrite e l’artrite reumatoide), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno o diclofenac 75 mg due volte al giorno (entrambi alle dosi terapeutiche). Il 22% dei pazienti arruolati assumeva contemporaneamente basse dosi di acido acetilsalicilico (≤ 325 mg/die), principalmente per la profilassi cardiovascolare. Per quanto concerne l’endpoint primario, ovvero il numero di ulcere complicate (definite come sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ostruzione), celecoxib non si è dimostrato significativamente diverso dall’ibuprofene o dal diclofenac valutati singolarmente. Anche quando il confronto è stato effettuato con i FANS nel loro complesso non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per le ulcere complicate (rischio relativo 0,77, 95% IC 0,41–1,46, basato sull’intera durata del trattamento). Per quanto riguarda l’endpoint combinato, ovvero le ulcere complicate e sintomatiche, l’incidenza è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con celecoxib rispetto al gruppo in trattamento con FANS, rischio relativo 0,66, 95% IC 0,45–0,97, anche se questa differenza non è stata riscontrata tra celecoxib e diclofenac. Nei pazienti in trattamento con celecoxib e basse dosi di acido acetilsalicilico è stata segnalata una frequenza di ulcere complicate 4 volte maggiore rispetto ai pazienti che assumevano solo celecoxib. L’incidenza di riduzioni clinicamente significative dei livelli di emoglobina (>2 g/dl), confermata da test ripetuti, è stata significativamente inferiore nei pazienti in trattamento con celecoxib rispetto al gruppo di pazienti in trattamento con i FANS, rischio relativo 0,29, 95% IC 0,17–0,48. L’incidenza significativamente inferiore di questo evento con celecoxib è rimasta inalterata sia con sia senza l’uso di acido acetilsalicilico.

In uno studio prospettico randomizzato di 24 settimane per valutare la sicurezza del trattamento in pazienti di età ≥ 60 o con anamnesi di ulcera gastroduodenale (esclusi gli utilizzatori di ASA), le percentuali di pazienti con riduzioni dei valori di emoglobina (≥ 2 g/dl) e/o di ematocrito (≥ 10 %) di origine gastrointestinale definita o presunta erano più basse nei pazienti trattati con celecoxib 200 mg due volte al giorno (N = 2.238) in confronto ai pazienti trattati con diclofenac SR 75 mg due volte al giorno più omeprazolo 20 mg una volta al giorno (N = 2.246) (0,2 % vs. 1,1 % per origine gastrointestinale definita, p = 0,004; 0,4 % vs. 2,4 % per origine gastrointestinale presunta, p = 0,0001). Le percentuali di complicanze gastrointestinali clinicamente manifeste quali perforazione, ostruzione o emorragia erano molto basse, senza differenze tra i gruppi di trattamento (4–5 per gruppo).

Con celecoxib sono stati condotti due studi su pazienti con polipi adenomatosi sporadici: lo studio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e lo studio PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). Nello studio APC, con celecoxib è stato segnalato un aumento dose-correlato dell’endpoint combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus (aggiudicato) con celecoxib rispetto al placebo, nel corso dei 3 anni di trattamento. Per lo stesso endpoint combinato, lo studio PreSAP non ha mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio.

Nello studio APC i rischi relativi rispetto al placebo per l’endpoint combinato (aggiudicato) di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus sono stati di 3,4 (95% IC 1,4–8,5) con dose di 400 mg due volte al giorno di celecoxib e di 2,8 (95% IC 1,1 – 7,2) con dose di 200 mg due volte al giorno di celecoxib. Le percentuali cumulate nell’arco di 3 anni per questo endpoint combinato sono risultate pari a 3,0% (20/671 pazienti) e a 2,5% (17/685 pazienti) rispettivamente, rispetto allo 0,9% (6/679 pazienti) per il placebo. Gli aumenti per entrambi i gruppi in trattamento con celecoxib rispetto al placebo sono stati dovuti principalmente a una maggiore incidenza dell’infarto miocardico.

Nello studio PreSAP, il rischio relativo rispetto al placebo per questo stesso endpoint combinato (aggiudicato) è stato di 1,2% (95% IC 0,6 – 2,4) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib, rispetto al placebo. Le percentuali cumulate nei 3 anni per questo endpoint combinato sono state 2,3% (21/933 pazienti) e 1,9% (12/628 pazienti), rispettivamente. L’incidenza di infarto miocardico (aggiudicato) è risultata pari a 1,0% (9/933 pazienti) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib e a 0,6% (4/628 pazienti) con placebo.

11

I dati provenienti da un terzo studio a lungo termine, ADAPT (The Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) non hanno mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg due volte al giorno rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un endpoint combinato simile (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) è stato pari a 1,14 (95% IC 0,61 – 2,12) con 200 mg due volte al giorno di celecoxib. L’incidenza di infarto miocardico è risultata pari a 1,1% (8/717 pazienti) con celecoxib 200 mg due volte al giorno e a 1,2% (13/1070) con placebo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Celecoxib è ben assorbito e raggiunge il picco plasmatico dopo circa 2–3 ore. L’assunzione a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) ritarda l’assorbimento di circa 1 ora.

Celecoxib viene principalmente eliminato dopo metabolizzazione. Meno dell’1% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine. La variabilità inter-soggetto nell’esposizione al celecoxib è di circa 10 volte. Celecoxib presenta un profilo farmacocinetico dose- e tempo-indipendente nell’ambito dell’intervallo posologico terapeutico. Alle concentrazioni plasmatiche che corrispondono alle dosi terapeutiche il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 97% e il farmaco non si lega in modo preferenziale agli eritrociti. L’emivita di eliminazione è pari a 8–12 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 5 giorni dall’inizio del trattamento. L’attività farmacologica viene esercitata dal principio attivo immodificato. I principali metaboliti trovati in circolo non hanno un’attività rilevabile sulla COX-1 o sulla COX-2.

Il metabolismo di celecoxib è mediato principalmente dal citocromo P450 2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti, inattivi come inibitori della COX-1 o della COX-2, cioè un alcol primario, il corrispondente acido carbossilico e il suo glucuroconiugato.

L’attività del citocromo P450 2C9 è ridotta nei soggetti con polimorfismi genetici che portano a una riduzione dell’attività enzimatica, come quelli omozigoti per il polimorfismo del CYP2C9*3.

In uno studio farmacocinetico con monosomministra­zione giornaliera di 200 mg di celecoxib a volontari sani, con diversi genotipi come CYP2C91/1, CYP2C91/3 o CYP2C93/3, la Cmax e l’AUC0–24 mediane di celecoxib al settimo giorno sono risultate rispettivamente circa 4 e 7 volte più elevate nei soggetti con genotipo CYP2C93/3 rispetto agli altri genotipi. In tre studi distinti con dosi singole, su un totale di 5 soggetti con genotipo CYP2C93/3, l’AUC0–24 per singola dose è quasi triplicata rispetto ai metabolizzatori normali. Si calcola che la frequenza del genotipo 3/3 omozigote sia pari a 0,3–1,0% tra i diversi gruppi etnici.

Ai pazienti con accertata o sospetta riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9 sulla base della storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9 bisogna somministrare celecoxib con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Non sono state rilevate differenze clinicamente significative nei parametri di farmacocinetica di celecoxib tra i pazienti anziani di etnia afro-americana e quelli di etnia caucasica.

La concentrazione plasmatica di celecoxib risulta aumentata quasi del 100% nelle donne anziane (età >65 anni).

Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica hanno evidenziato un incremento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 53% e del 26%. I corrispondenti valori in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica sono stati pari a 41% e 146% rispettivamente. La capacità metabolica in pazienti con compromissione da lieve a moderata è stata direttamente correlata ai valori dell’albumina. Nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica (albumina sierica compresa tra 25–35 g/l), il trattamento deve essere iniziato con una dose pari alla metà di quella raccomandata. I pazienti con grave alterazione della

12

funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati studiati e pertanto celecoxib è controindicato in questa popolazione.

L’esperienza sull’uso di celecoxib in pazienti con compromissione della funzionalità renale è limitata. La farmacocinetica di celecoxib non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzionalità renale ma è improbabile che questa possa subire variazioni significative in questa popolazione. Si raccomanda pertanto cautela nel trattare pazienti con compromissione della funzionalità renale. L’impiego di celecoxib in caso di grave compromissione della funzionalità renale è controindicato.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi convenzionali di tossicità embrio-fetale, la comparsa dose-dipendente di ernia diaframmatica in feti di ratto e di malformazioni cardiovascolari in feti di coniglio in seguito a esposizione sistemica al farmaco in forma libera è stata di circa 5 volte (ratto) e 3 volte (coniglio) più elevata rispetto ai livelli raggiunti alla massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo (400 mg). È stata osservata inoltre la comparsa di ernia diaframmatica nel ratto in uno studio di tossicità peri-post natale che prevedeva l’esposizione durante il periodo dell’organogenesi. In questo studio, alla più bassa esposizione sistemica alla quale si è verificata quest’anomalia in un singolo animale, il margine stimato è stato 3 volte superiore rispetto alla dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo.

Nell’animale, l’esposizione a celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha avuto come effetto perdite pre- e post-impianto. Questi effetti sono attesi in quanto conseguenti all’inibizione della sintesi delle prostaglandine.

Celecoxib viene escreto nel latte di ratto. In uno studio peri-post natale effettuato sul ratto è stata osservata tossicità fetale.

Gli studi convenzionali di genotossicità o potenziale cancerogeno non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo, al di là di quelli descritti in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. In uno studio di tossicità a due anni in ratti maschi a dosi elevate è stato osservato un aumento di trombosi in tessuti diversi dalla ghiandola surrenale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule

Calcio idrogeno fosfato diidrato

Sodio laurilsolfato

Crospovidone (tipo B)

Povidone (K30)

Povidone (K90)

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Acqua depurata

Titanio diossido (E171)

Inchiostro di stampa

Gomma lacca

Glicole propilenico

Celecoxib ratiopharm 100 mg capsule rigide:

Carminio indaco lacca di alluminio (E132)

Celecoxib ratiopharm 200 mg capsule rigide:

Ferro ossido giallo (E172)

13

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

Contenitori delle compresse:

Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Blister in alluminio/allu­minio

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Blister in PVC/PVDC/alluminio

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Contenitore per compresse

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio (ALU/ALU) o polivinilcloruro (PVC)/polivini­lidencloruro (PVDC)/allumi­nio (ALU).

Contenitore per compresse in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite in polipropilene (PP).

Confezioni da 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 capsule rigide in blister.

Confezione da 50 × 1 capsule rigide in blister perforato monodose.

Confezione da 100 capsule rigide in contenitore per compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH – Graf-Arco-Str. 3 – 89079 Ulm (Germania)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: