CAVERJECT - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Caverject 5 microgrammi/ml POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

Caverject 10 microgrammi/ml POLVERE E SOLVENTE PER

SOLUZIONE INIETTABILE

Caverject 20 microgrammi/ml POLVERE E SOLVENTE PER

SOLUZIONE INIETTABILE

2. composizione qualitativa e quantitativa

Principio attivo: alprostadil 6,15 microgrammi.

1 ml di soluzione ricostituita contiene 5 microgrammi di alprostadil.

Principio attivo: alprostadil 11,9 microgrammi.

1 ml di soluzione ricostituita contiene 10 microgrammi di alprostadil.

Principio attivo: alprostadil 23,2 microgrammi.

1 ml di soluzione ricostituita contiene 20 microgrammi di alprostadil.

Eccipienti con effetti noti: alcol benzilico (ogni ml di soluzione ricostituita contiene circa 8,0 mg di alcool benzilico), sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intracavernoso.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Caverject (alprostadil; prostaglandina E1) per somministrazione

intracavernosa è indicato nel trattamento delle disfunzioni erettili.

Caverject non è indicato per l’uso pediatrico (vedere paragrafo 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Caverject viene somministrato per iniezione intracavernosa diretta, secondo le modalità descritte di seguito.

Generalmente, si raccomanda l'uso di un ago del calibro di 27–30 G x ½" (12 mm).

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

La dose di Caverject deve essere stabilita in base alle esigenze individuali di ciascun paziente, mediante una accurata identificazione della dose sotto controllo medico. Negli studi clinici, i pazienti vennero trattati con Caverject in dosi da 0,2 a 140 microgrammi; tuttavia, poiché al 99% dei pazienti vennero somministrate dosi da 60 microgrammi o meno, non sono raccomandate somministrazioni di oltre 60 microgrammi. In genere, si raccomanda di somministrare sempre la minima dose efficace.

Identificazione iniziale della dose, da effettuarsi nello studio del medico

Seguire lo schema di dosaggio indicato qui di seguito, a seconda della risposta erettile, fino alla determinazione del dosaggio che provochi un'erezione adeguata per permettere un rapporto sessuale, ma che non superi la durata di 60 minuti. In caso di mancata risposta alla dose somministrata la successiva dose più elevata può essere somministrata entro 1 ora. In caso di risposta, è necessario rispettare un intervallo di almeno 1 giorno prima di procedere alla successiva somministrazione. Il paziente deve rimanere nello studio del medico fino a completa detumescenza.

Terapia di mantenimento

Le prime iniezioni di Caverject devono essere effettuate nello studio del medico, da personale specializzato. Il prodotto può essere iniettato direttamente dal paziente solo dopo appropriato addestramento ed istruzioni adeguate sull'auto-somministrazione. Il medico deve attentamente accertare la capacità e manualità del paziente in questa tecnica. L'iniezione intracavernosa deve avvenire in condizioni che garantiscano la sterilità. Caverject viene solitamente iniettato nelle aree dorso-laterali del terzo prossimale del pene. Evitare i vasi sanguigni visibili. Alternare il lato e l'area di iniezione ad ogni somministrazione; l'area di iniezione deve essere disinfettata con un batuffolo di cotone imbevuto di alcool.

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La terapia di autosomministra­zione, che il paziente effettuerà a casa propria, deve iniziare con la stessa dose che è stata determinata dal medico. La dose scelta per il trattamento di autosomministra­zione dovrebbe provocare al paziente un'erezione adeguata per permettere un rapporto sessuale. Tale dose deve produrre un'erezione di durata non superiore a 60 minuti. Se la durata dell'erezione supera i 60 minuti, sarà necessario ridurre la dose. Durante la fase di autosomministra­zione, il paziente deve essere tenuto sotto attento controllo medico. Questo vale soprattutto per le prime autosomministra­zioni, poiché può essere necessario rivedere lo schema posologico di Caverject. Aggiustamenti del dosaggio (se necessari) devono essere effettuati solo dopo aver consultato il medico ed in conformità alle linee guida sopra indicate per la definizione iniziale della dose ottimale. (Per il 57% dei pazienti inclusi in uno studio clinico, è stato necessario modificare la dose). Durante il trattamento per mezzo di autosomministra­zione, si raccomanda che il paziente si rechi dal proprio medico ogni 3 mesi. In quelle occasioni dovranno essere determinate l'efficacia e la sicurezza del trattamento e, se necessario, la dose di Caverject sarà modificata.

Caverject dovrebbe essere somministrato circa 5–10 minuti prima del rapporto sessuale.

La frequenza di somministrazione raccomandata è di non oltre una iniezione al giorno e non oltre tre volte alla settimana, con almeno 24 ore di intervallo fra una somministrazione e l’altra.

Caverject quale Complemento nella Diagnosi della Disfuzione Erettile

Durante il più semplice dei test diagnostici per stabilire le cause della disfuzione erettile (test farmacologico), i pazienti vengono monitorizzati per stabilire l'insorgere di una erezione dopo l'iniezione intracavernosa di Caverject. Estensioni di questo test sono rappresentate dall'uso di Caverject quale complemento in alcune indagini strumentali, quali duplex o Doppler, test di washout allo Xenon 133, penogramma radioisotopico ed arteriografia del pene, per permettere di visualizzare e valutare la vascolarizzazione del pene. Per tutti questi test, si dovrà iniettare una singola dose di Caverject, che provochi una erezione adeguata.

1) Per ricostituire la soluzione, si suggerisce di utilizzare un ago dal calibro 22 G x 1½" (38 mm).

2) Prelevare il solvente dalla fiala e trasferirlo nel flacone (fig. 1).

Nel caso della siringa preriempita:

a) ruotare la parte superiore del sigillo bianco della siringa, sino a rompere il sigillo stesso;

b) applicare l’ago più lungo dal calibro 22 G x 1½” (38 mm) e fissarlo ruotando sul collo della siringa;

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c) togliere la guaina dall’ago e trasferire il solvente direttamente nel flacone (fig. 1).

Mantenendo la siringa inserita nel tappo del flacone, agitare gentilmente fino a completa dissoluzione della polvere.

3) Capovolgere il flacone e prelevare il volume di Caverject indicato dal medico (fig. 2).

4) Per effettuare l'iniezione intracavernosa, sostituire l'ago con uno più corto, dal calibro 27–30 G x ½" (12 mm).

5) Caverject deve essere iniettato in una delle due aree del pene denominate „corpo cavernoso“.

Come indicato nelle figure A e B, i corpi cavernosi sono disposti lungo il pene, su entrambi i lati.

fig. A fig. B

6) Per assicurarsi una corretta autoiniezione di Caverject seguire attentamente le seguenti istruzioni:

a) l'iniezione deve essere effettuata stando in posizione eretta o leggermente reclinata, iniettando solo nelle aree del pene indicate nelle figure A e B.

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Alternare l'area ad ogni iniezione (un lato per un'iniezione, l'altro lato per la successiva).

Nell'ambito di ogni area, il punto d'iniezione deve essere cambiato ogni volta;

b) afferrare la testa del pene tra il pollice e l'indice. Tendere il pene e mantenerlo fisso contro la coscia affinchè non sfugga alla presa durante l'iniezione. Negli uomini non circoncisi, il prepuzio deve essere retratto per consentire un corretto posizionamento dell'iniezione.

c) evitando di mettere il pollice sul pistone della siringa e seguendo la tecnica già adottata dal medico, con movimento continuo e fermo, inserire l'ago nel punto d'iniezione e con un'angolazione di 90° (figura C). Evitare i vasi sanguigni visibili.

d) premendo sul pistone, iniettare il contenuto della siringa con movimento lento e deciso (figura D).

fig. C fig. D

e) togliere l'ago e comprimendo entrambi i lati del pene, premere per circa 3 minuti un batuffolo di cotone o un tampone imbevuto di alcool o di soluzione disinfettante sul sito d'iniezione.

Se si manifestasse del sanguinamento, premere fino all'arresto dello stesso.

Istruzioni per l'uso

Il flacone ricostituito di Caverject è proposto per un singolo trattamento e dovrebbe essere eliminato dopo l'uso.

Dopo ogni iniezione, il contenuto non utilizzato di una siringa non deve essere reintrodotto nel flacone originale di soluzione ricostituita.

Per la ricostituzione utilizzare il solvente accluso, cioé acqua per preparazioni iniettabili, contenente alcool benzilico allo 0,9%. Questo diminuisce la capacità del farmaco di legarsi alla superficie del contenitore, garantendo la corretta concentrazione dell'alprostadil.

Dopo la ricostituzione, nessun'altra sostanza deve essere aggiunta al flacone.

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NOTA : nella ricetta il medico prescrittore deve dichiarare d'aver fornito al paziente tutte le informazioni sulle dosi, sugli effetti collaterali, sulle modalità tecniche necessarie per una utilizzazione informata del prodotto.

4.3 controindicazioni

L'alprostadil per somministrazione intracavernosa non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o in pazienti che presentano condizioni di predisposizione al priapismo, quali: pazienti con anemia falciforme o portatori dell’anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia, o in pazienti con malformazioni anatomiche del pene, quali angolazione, fibrosi dei corpi cavernosi o malattia di Peyronie. I pazienti con impianti penieni non devono essere trattati con Caverject. Caverject non deve essere somministrato a uomini per i quali l'attività sessuale è sconsigliata o controindicata.

Questo medicinale non deve essere dato ai bambini prematuri o ai neonati (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le cause cliniche latenti che provocano disfunzione erettile e che possono essere trattate, devono essere diagnosticate e curate prima di iniziare la terapia con Caverject.

Casi di priapismo (erezioni prolungate per oltre 6 ore) possono manifestarsi a seguito di somministrazione intracavernosa di Caverject. Il trattamento del priapismo non deve essere ritardato per più di 6 ore (vedere paragrafo 4.9).

Per minimizzare il rischio, somministrare la dose minima efficace. Al paziente deve essere richiesto di segnalare immediatamente al proprio medico o, se non disponibile, di richiedere assistenza medica in ogni caso di erezione che si prolunghi per oltre 4 ore. I casi di priapismo andranno trattati con le appropriate terapie mediche. Un’erezione dolorosa ha maggiori probabilità di verificarsi in pazienti con deformazioni anatomiche del pene, come angolazione, fimosi, fibrosi cavernosa, malattia di Peyronie o placche.

Casi di fibrosi del pene, inclusa la malattia di Peyronie, si sono manifestati nell'1% dei pazienti inclusi in studi clinici condotti con Caverject. La fibrosi del pene, che comprende angolazione, fibrosi dei corpi cavernosi, noduli fibrosi e malattia di Peyronie, può verificarsi dopo la somministrazione intracavernosa di Caverject. La comparsa di fibrosi può aumentare con l’aumentare della durata dell’uso del farmaco.

Si consiglia vivamente di sottoporre i pazienti a controlli regolari, con accurato esame del pene, per individuare l'insorgere di fibrosi del pene o malattia di Peyronie.

Il trattamento con Caverject deve essere interrotto nei pazienti che dovessero sviluppare angolazione del pene, fibrosi dei corpi cavernosi o malattia di Peyronie.

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In alcuni pazienti l'iniezione di Caverject può dar luogo a piccoli sanguinamenti nel sito di iniezione. Nei pazienti affetti da patologia che si trasmette per via ematica, tale eventualità può aumentare il rischio di trasmissione della malattia al partner.

I pazienti in trattamento con anticoagulanti, quali warfarin o eparina, possono essere maggiormente predisposti al sanguinamento dopo l'iniezione intracavernosa.

L'uso dell'alprostadil per somministrazione intracavernosa non costituisce una protezione dalla trasmissione di malattie sessuali. Gli individui che fanno uso di alprostadil devono essere informati sulle misure protettive necessarie per difendersi dal diffondersi di malattie a trasmissione sessuale, inclusa la sindrome da immunodeficienza acquisita (infezione da HIV).

Caverject deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio cardiovascolari e cerebrovascolari.

Caverject deve essere usato con cautela nei pazienti con pregressi attacchi ischemici transitori o in quelli con disturbi cardiovascolari instabili.

La stimolazione e il rapporto sessuale possono determinare effetti di tipo cardiaco e polmonare nei pazienti con coronaropatia, insufficienza cardiaca congestizia o malattie polmonari. Durante la terapia con Caverject, questi pazienti devono usare cautela nell’avere rapporti sessuali.

Caverject non è destinato alla somministrazione concomitante con eventuali altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile (vedere anche paragrafo 4.5).

Nei pazienti con precedenti disturbi psichiatrici o dipendenza da farmaci deve essere tenuto presente il potenziale di abuso di Caverject.

Le soluzioni ricostituite di Caverject sono destinate ad un singolo impiego. La siringa e ogni soluzione rimanente devono essere smaltiti adeguatamente.

Per la somministrazione di CAVERJECT si utilizza un ago superfine. Come per tutti gli aghi superfini, esiste la possibilità di rottura dell’ago.

Sono stati riportati casi di rottura dell’ago con parte di esso rimasta nel pene che, in alcuni casi, hanno richiesto il ricovero ospedaliero e la rimozione chirurgica.

La possibilità di rottura dell’ago può essere minimizzata fornendo ai pazienti precise istruzioni sulla manipolazione e le tecniche di iniezione appropriate.

Occorre avvertire i pazienti che, se l'ago è piegato, non devono utilizzarlo; inoltre, non devono tentare di raddrizzare un ago piegato. I pazienti devono

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rimuovere l'ago dalla siringa, gettarlo e applicare un nuovo ago sterile ed inutilizzato sulla siringa.

Caverject polvere e solvente per soluzione iniettabile contiene alcool benzilico che può provocare reazioni di ipersensibilità.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti:

Caverject polvere e solvente per soluzione iniettabile contiene alcool benzilico come conservante. L’impiego dell’alcool benzilico è stato associato a reazioni avverse gravi, inclusa “gasping syndrome “ e decesso in pazienti pediatrici. La quantità minima di alcool benzilico alla quale si può manifestare la tossicità non è nota. Il rischio di tossicità da alcool benzilico dipende dalla quantità somministrata e dalla capacità epatica di eliminare la sostanza. Nei neonati prematuri e sottopeso può esservi maggiore probabilità di sviluppare tossicità.

Questo medicinale non deve essere dato ai bambini prematuri o ai neonati.L’alcool benzilico può causare reazioni tossiche e anafilattiche nei bambini fino ai 3 anni di età.

Caverject polvere e solvente per soluzione iniettabile contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente ‘senza sodio’

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli effetti di combinazioni di alprostadil con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile (es. sildenafil) o altri farmaci in grado di indurre l’erezione (es. papaverina) non sono stati formalmente studiati. Tali farmaci non devono essere usati in combinazione con alprostadil in considerazione del rischio potenziale di indurre erezioni prolungate.

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l’effetto di alprostadil. Alprostadil può aumentare gli effetti dei farmaci antiipertensivi, vasodilatatori, anticoagulanti e inibitori dell’aggregazione piastrinica. I pazienti in trattamento con anticoagulanti, quali warfarin o eparina, possono essere maggiormente predisposti al sanguinamento dopo l'iniezione intracavernosa.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Non si applica.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Caverject non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante studi clinici, che hanno incluso 1712 pazienti trattati con Caverject.

L'effetto indesiderato più frequentemente riportato a seguito di iniezione intracavernosa di Caverject è dolore al pene. Nel corso degli studi clinici, il 30% dei pazienti riportò dolore al pene almeno in un'occasione; tuttavia, questa reazione risultò associata solamente all'11% delle iniezioni

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praticate. Nella maggioranza dei casi, il dolore al pene veniva definito di intensità lieve o moderata. Il 3% dei pazienti sospese il trattamento a causa del dolore al pene.

Fibrosi del pene, compresa l’angolazione del pene, noduli fibrosi, e malattia di Peyronie, è stata segnalata nel 3% di tutti i pazienti che hanno partecipato agli studi clinici. In uno studio con auto somministrazione in cui la durata dell’uso arrivava fino a 18 mesi, l’incidenza di fibrosi del pene fu più elevata, circa l’8%.

Ematomi ed ecchimosi nel sito di iniezione, correlati alla tecnica di iniezione, piuttosto che agli effetti dell'alprostadil, si sono verificati rispettivamente nel 3% e nel 2% dei pazienti.

L'erezione prolungata (definita come erezione della durata di 4–6 ore) si è verificata nel 4% dei pazienti. Il priapismo (definito come erezione dolorosa della durata di oltre 6 ore) si è verificato nello 0,4%. Nella maggioranza dei casi, si è risolto spontaneamente.

Le reazioni avverse al farmaco che sono state riportate durante gli studi clinici e durante l’esperienza dopo la commercializzazione sono elencate nella tabella sottostante, le frequenze sono: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse al farmaco sono elencate in ordine di gravità decrescente all'interno di ciascuna categoria di frequenza e classificazione per sistemi e organi.

Infezioni ed infestazioni

Non comune

Infezione da miceti, raffreddore comune

Patologie del sistema nervoso

Non comune

Non nota

Presincope, ipoestesia, iperestesia

Accidente cerebrovascolare

Patologie dell'occhio

Non comune

Midriasi

Patologie cardiache

Non comune

Non nota

Extrasistole sopraventricolare

Ischemia miocardica

Patologie vascolari

Non comune

Emorragia venosa,

ipotensione, vasodilatazione, disturbi vascolari

periferici, disturbi

venosi

Patologie gastrointestinali

Non comune

Nausea, secchezza

delle fauci

Patologie della cute e

Comune

Eritema,

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

E' noto che nell'uomo, a seguito di somministrazione intracavernosa di sostanze vasodilatatrici, incluso l'alprostadil, si possono verificare erezioni prolungate e/o priapismo. Il trattamento del priapismo può venire effettuato con diversi metodi, quali aspirazione, iniezione intracavernosa di amine simpatomimetiche o intervento chirurgico. Ai pazienti deve essere richiesto di segnalare al medico ogni caso di erezione che si prolunghi per un periodo di tempo eccessivo, ad esempio 6 ore o più.

Il trattamento del priapismo (erezione prolungata) non deve essere ritardato oltre le 6 ore. La terapia iniziale deve essere eseguita mediante aspirazione del pene. Usando una tecnica asettica, inserire un ago a farfalla (butterfly) da 19–21 G nel corpo cavernoso ed aspirare 20–50 ml di sangue, il che può provocare la detumescenza del pene. Se necessario, la procedura può essere ripetuta sul lato opposto del pene fino a quando è stato aspirato un totale massimo di 100 ml di sangue. Se questa manovra dovesse essere insufficiente, si consiglia l’iniezione intracavernosa di un farmaco alfa-adrenergico. Sebbene le abituali controindicazioni della somministrazione intrapeniena di un vasocostrittore non si applichino al trattamento del priapismo, si consiglia di usare cautela quando si compie tale operazione. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere controllate continuamente durante il procedimento. È necessaria un’estrema cautela in pazienti affetti da malattie coronariche, ipertensione non controllata, ischemia cerebrale ed in soggetti che assumono farmaci inibitori della monoamino ossidasi (anti-MAO). In quest’ultimo caso, devono essere disponibili le misure per trattare una crisi ipertensiva. Preparare una soluzione di fenilefrina alla concentrazione di 200 microgrammi/ml e iniettare da 0,5 a 1,0 ml della soluzione ogni 510 minuti. In alternativa, usare una soluzione da 20 microgrammi/ml di epinefrina. Se necessario, tale operazione può essere seguita da un’ulteriore aspirazione di sangue attraverso lo stesso ago butterfly. La dose massima di fenilefrina deve essere di 1 mg mentre quella di epinefrina deve essere di 100 microgrammi (5 ml della soluzione). Come alternativa, si può usare metaraminolo, ma bisogna tener presente che sono state segnalate crisi ipertensive letali. Se anche questa misura

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fallisse nel risolvere il priapismo, è necessario inviare d’urgenza il paziente dal chirurgo per un ulteriore trattamento che, se richiesto, può includere un intervento di shunt.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco-terapeutica: farmaci usati nella disfunzione erettile.

Codice ATC: G04BE01, alprostadil

L'alprostadil è presente in vari tessuti e fluidi dei mammiferi. Presenta un profilo farmacologico diversificato; alcuni dei suoi effetti più importanti sono: vasodilatazione, inibizione dell'aggregazione piastrinica, inibizione della secrezione gastrica e stimolo della muscolatura liscia intestinale e uterina. L'attività farmacologica dell'alprostadil nel trattamento delle disfunzioni erettili è presumibilmente mediata dall'inibizione dell'attività alfa1-adrenergica nei tessuti del pene e dal suo effetto rilassante sulla muscolatura liscia dei corpi cavernosi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

A seguito di iniezione intracavernosa di 20 microgrammi di alprostadil, i livelli plasmatici periferici medi di questo farmaco, dopo 30 e 60 minuti dalla somministrazione, non sono significativamente superiori ai livelli basali della PGE1 endogena. I livelli periferici del principale metabolita dell'alprostadil, 15-oxo-13,14,–diidro-PGE1, aumentano fino a raggiungere un picco dopo 30 minuti dalla iniezione, per ritornare ai livelli precedenti la somministrazione 60 minuti dopo l'iniezione. Ogni quota di alprostadil che dai corpi cavernosi entra nella circolazione sistemica, viene rapidamente metabolizzata. A seguito di somministrazione endovenosa, circa l'80% dell'alprostadil in circolo viene metabolizzato in un singolo passaggio attraverso i polmoni, principalmente per mezzo di ossidazione beta e omega. I metaboliti vengono escreti principalmente dai reni e l'escrezione risulta essenzialmente completa entro 24 ore. Non risulta che vi sia ritenzione a livello tissutale di alprostadil o dei suoi metaboliti, a seguito di somministrazione intracavernosa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tollerabilità locale dopo iniezione intracavernosa, condotti su scimmie sottoposte a trattamento multiplo settimanale per un periodo fino a 1 anno, non hanno dimostrato lesioni evidenti o istologiche a livello del pene o dei tessuti sistemici che potessero essere correlate al farmaco in studio. Sono state notate lesioni occasionali e transitorie, associate alla tecnica di iniezione, sia nel gruppo di trattamento che in quello di controllo. Questi effetti collaterali consistevano in lesioni puntiformi al sito di iniezione, che si presentavano piccole e consistenti; tutti questi casi si sono risolti durante lo studio. Si sono verificati anche alcuni casi di sanguinamento sottocutaneo e ematomi. Le lesioni associate alla tecnica di iniezione erano reversibili e si sono risolte spontaneamente.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Caverject 5 microgrammi/ml

Lattosio (anidro), sodio citrato (anidro), acido cloridrico, sodio idrossido.

Ogni fiala e ogni siringa preriempita contengono: alcool benzilico , acqua per preparazioni iniettabili.

Caverject 10 microgrammi/ml

Caverject 20 microgrammi/ml

Lattosio (anidro), alfadex, sodio citrato (anidro), acido cloridrico, sodio idrossido.

Ogni fiala e ogni siringa preriempita contengono: alcool benzilico , acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Caverject non deve essere miscelato o somministrato in concomitanza ad alcun'altra sostanza.

La presenza di alcool benzilico nel liquido di ricostituzione diminuisce la capacità del farmaco di legarsi alla superficie del contenitore. Pertanto, quando si utilizza Acqua per Preparazioni Iniettabili contenente alcool benzilico, viene garantita la corretta concentrazione dell'alprostadil.

6.3 periodo di validità

2 anni.

La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Polvere : flacone in vetro incolore, con tappo in gomma, ghiera in alluminio e capsula tipo flip-off.

Solvente : a) fiala in vetro neutro con prerottura di sicurezza, oppure b) siringa in vetro neutro incolore.

Caverject 5 microgrammi/ml, 5 flaconi di polvere + 5 fiale da 1 ml.

Caverject5 microgrammi/ml, 1 flacone di polvere + 1 siringa preriempita da

1 ml + 2 aghi + 2 tamponi disinfettanti.

Caverject 10 microgrammi/ml, 5 flaconi di polvere + 5 fiale da 1 ml.

Caverject 10 microgrammi/ml, 1 flacone di polvere + 1 siringa preriempita da 1 ml + 2 aghi + 2 tamponi disinfettanti.

Caverject 20 microgrammi/ml, 5 flaconi di polvere + 5 fiale da 1 ml.

Caverject 20 microgrammi/ml, 1 flacone di polvere + 1 siringa preriempita da 1 ml + 2 aghi + 2 tamponi disinfettanti.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione inpfizer italia s.r.l.

Via Isonzo, 71–04100 Latina

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Caverject 5 microgrammi/ml (5 flaconi polvere + 5 fiale da 1 ml), AIC 029561115

Caverject 5 microgrammi/ml (1 flacone polvere + 1 siringa preriempita da 1 ml), AIC 029561103

Caverject 10 microgrammi/ml (5 flaconi polvere + 5 fiale da 1 ml), AIC 029561053

Caverject 10 microgrammi/ml (1 flacone polvere + 1 siringa preriempita da 1 ml), AIC 029561038

Caverject 20 microgrammi/ml (5 flaconi polvere + 5 fiale da 1 ml), AIC 029561065

Caverject 20 microgrammi/ml (1 flacone polvere + 1 siringa preriempita da 1 ml), AIC 029561040

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE, RINNOVO

Data della prima autorizzazione:Mar­zo 1995/Data del rinnovo più recente Marzo 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

Caverject 20 microgrammi, polvere e solvente per soluzione iniettabile.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni cartuccia da 0,5 ml eroga una dose massima di 20 microgrammi di alprostadil.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Cartuccia di vetro a doppia camera contenente una polvere liofilizzata bianca e il solvente per la ricostituzione.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Caverject è indicato per il trattamento sintomatico della disfunzione erettile in maschi adulti dovuta ad eziologia neurologica, vascolare, psicogena o mista.

Caverject può essere un utile completamento di altri test diagnostici nella diagnosi della disfunzione erettile.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Non sono stati condotti studi clinici formali in pazienti di età inferiore ai 18 anni o superiore ai 75 anni.

Informazioni generali

Caverject deve essere somministrato mediante iniezione intracavernosa diretta usando l’ago del calibro di 29 G x ½” (12 mm) accluso alla confezione. La sede abituale dell’iniezione è lungo la faccia dorsolaterale del terzo prossimale del pene. Evitare vene visibili. Sia il lato del pene che il sito dell’iniezione devono essere cambiate fra un’iniezione e l’altra.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

Le iniezioni iniziali di Caverject devono essere praticate da personale sanitario addestrato e dopo adeguata preparazione alprostadil può essere iniettato a casa. Si raccomanda di tenere i pazienti regolarmente sotto controllo (ad es. ogni 3 mesi) specialmente nelle fasi iniziali della terapia di autosomministra­zione, quando possono essere necessari aggiustamenti della dose.

La dose di Caverject deve essere identificata per ciascun paziente mediante titolazione accurata sotto controllo medico. Si deve usare la dose minima efficace che permetta al paziente un’erezione soddisfacente per avere un rapporto sessuale. Si raccomanda che la dose somministrata determini una durata dell’erezione non superiore ad un’ora. Se la durata è maggiore, la dose deve essere ridotta. La maggior parte dei pazienti riesce ad ottenere una risposta soddisfacente con dosi comprese fra 5 e 20 microgrammi.

Il dispositivo di erogazione è predisposto per erogare una dose singola che può essere fissata ad incrementi del 25% della dose nominale. Abitualmente dosi superiori a 40 microgrammi di alprostadil non sono giustificate. Le seguenti dosi possono essere somministrate usando Caverject:

Confezione Dose disponibile

Caverject 20 microgrammi, polvere e 5; 10; 15; 20 microgrammi solvente per soluzione iniettabile, doppia camera

A Trattamento

La dose iniziale di alprostadil per la disfunzione erettile ad eziologia vascolare, psicogena o mista è di 2,5 microgrammi. La seconda dose deve essere di 5 microgrammi se si ha una risposta parziale e di 7,5 microgrammi, se non vi è alcuna risposta. Successivi incrementi graduali di 5–10 microgrammi devono essere somministrati fino a quando si ottiene una dose ottimale. Se non vi è alcuna risposta alla dose somministrata, allora la dose successiva più elevata può essere somministrata entro un'ora. Se vi è una risposta, prima di somministrare la dose successiva ci deve essere un intervallo di un giorno.

Per pazienti con disfunzione erettile di origine neurologica che richiedano dosi inferiori a 2,5 microgrammi, bisogna considerare la possibilità di titolare la dose con Caverject polvere per soluzione iniettabile. Iniziare con una dose di 1,25 microgrammi, se questa non determina alcuna risposta la seconda dose deve essere di 2,5 microgrammi. A parte la dose iniziale, è possibile stabilire la dose con Caverject 20 microgrammi, polvere e solvente per soluzione iniettabile, doppia camera o Caverject polvere per soluzione iniettabile, con incrementi analoghi a quelli impiegati nel trattamento della disfunzione erettile di natura non neurologica.

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La massima frequenza raccomandata delle iniezioni è non superiore a una somministrazione al giorno e a tre volte alla settimana.

B Integrazione alla diagnosi eziologica

Soggetti senza evidenze di disfunzione neurologica: 10–20 microgrammi di alprostadil da iniettare nei corpi cavernosi e massaggiare attraverso il pene. Si può prevedere che più dell’80% dei soggetti risponda ad una dose singola di 20 microgrammi di alprostadil.

Soggetti con evidenze di disfunzione neurologica: si può prevedere che questi pazienti rispondano a dosi più basse di alprostadil. In soggetti con disfunzione erettile provocata da malattie neurologiche/trau­mi, la dose per il test diagnostico non deve superare i 10 microgrammi ed è probabile che sia indicata una dose iniziale di 5 microgrammi.

Qualora un’erezione conseguente all’iniezione dovesse persistere per più di un’ora, deve essere praticata una terapia detumescente prima che il soggetto lasci la clinica per prevenire un rischio di priapismo (vedere paragrafo 4.9). Al momento delle dimissioni dall’ospedale, l’erezione deve essere interamente cessata ed il pene deve essere in uno stato completamente flaccido.

In caso di mancata risposta all’erezione durante la fase di titolazione, i pazienti devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse di tipo sistemico.

4.3 controindicazioni

Caverject non deve essere usato in pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale; in pazienti che abbiano condizioni che potrebbero predisporli al priapismo, ad esempio pazienti con anemia falciforme o portatori dell’anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia; oppure in pazienti con deformazione anatomica del pene, come angolazione, fibrosi cavernosa, o malattia di Peyronie. I pazienti con impianti penieni non devono essere trattati con Caverject.

Caverject non deve essere usato in uomini per i quali l’attività sessuale sia sconsigliabile o controindicata (esempio, pazienti affetti da gravi malattie cardiache).

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Le cause latenti della disfunzione erettile che possono essere trattate, devono essere diagnosticate e curate prima di iniziare la terapia con alprostadil.

A seguito di somministrazione intracavernosa di alprostadil possono verificarsi una prolungata erezione e/o priapismo. Per minimizzare il rischio, somministrare la dose minima efficace. Al paziente deve essere richiesto di segnalare immediatamente al proprio medico curante ogni caso di erezione che duri un lungo periodo di tempo, ad esempio 4 ore o più. Il trattamento del priapismo non deve essere ritardato per più di 6

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ore. I casi di priapismo andranno trattati con le appropriate terapie mediche (vedere paragrafo 4.9).

Un’erezione dolorosa ha maggiori probabilità di verificarsi in pazienti con deformazione anatomica del pene, come angolazione, fimosi, fibrosi cavernosa, malattia di Peyronie o placche. La fibrosi del pene, che comprende angolazione, fibrosi cavernosa, noduli fibrosi e malattia di Peyronie, può verificarsi dopo la somministrazione intracavernosa di Caverject. La comparsa di fibrosi può aumentare con l’aumentare della durata dell’uso del farmaco. Si consiglia vivamente di seguire regolarmente i pazienti, esaminando accuratamente il pene, per riconoscere i segni di fibrosi peniena o di malattia di Peyronie. Il trattamento con Caverject deve essere sospeso in pazienti che sviluppino angolazione del pene, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie.

I pazienti trattati con anticoagulanti, come warfarin o eparina, possono avere una maggiore propensione per l’emorragia dopo l’iniezione intracavernosa.

In alcuni pazienti l’iniezione di Caverject può indurre una piccola emorragia nella sede dell’iniezione. Nei pazienti affetti da patologie che si trasmettono per via ematica, tale eventualità potrebbe aumentare il rischio di trasmissione della malattia al partner.

Caverject deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio cardiovascolari e cerebrovascolari.

Caverject deve essere usato con cautela nei pazienti con precedenti di attacchi ischemici transitori o in quelli con disturbi cardiovascolari instabili.

La stimolazione e il rapporto sessuale possono determinare effetti di tipo cardiaco e polmonare in pazienti con malattie cardiache a livello coronarico, insufficienza cardiaca congestizia o malattie polmonari.

Questi pazienti devono usare Caverject con cautela e devono usare cautela nell’avere rapporti sessuali.

Caverject non è destinato alla somministrazione concomitante con eventuali altri farmaci che trovano impiego per il trattamento della disfunzione erettile (vedere anche paragrafo 4.5).

Nei pazienti con precedenti di disturbi psichiatrici o dipendenza da farmaci deve essere tenuto presente il potenziale abuso di Caverject.

Le soluzioni ricostituite di Caverject sono destinate ad un singolo impiego. La siringa e l’eventuale contenuto inutilizzato devono essere smaltiti adeguatamente.

Caverject contiene alcool benzilico che può provocare reazioni di ipersensibilità.

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Per la somministrazione di Caverject si utilizza un ago superfine. Come per tutti gli aghi superfini, esiste la possibilità di rottura dell’ago.

Sono stati riportati casi di rottura dell’ago con parte di esso rimasta nel pene che, in alcuni casi, hanno richiesto il ricovero ospedaliero e la rimozione chirurgica.

La possibilità di rottura dell’ago può essere minimizzata fornendo ai pazienti precise istruzioni sulla manipolazione e le tecniche di iniezione appropriate.

Occorre avvertire i pazienti che, se l'ago è piegato, non devono utilizzarlo; inoltre, non devono tentare di raddrizzare un ago piegato. I pazienti devono rimuovere l'ago dalla siringa, gettarlo e applicare un nuovo ago sterile ed inutilizzato sulla siringa.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l’effetto dell’alprostadil. L’alprostadil può aumentare gli effetti dei farmaci antiipertensivi, vasodilatatori, anticoagulanti e inibitori dell’aggregazione piastrinica.

Gli effetti di combinazioni di alprostadil con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile (es. sildenafil) o altri farmaci in grado di indurre l’erezione (es. papaverina), non sono stati formalmente studiati. Tali farmaci non devono essere usati in combinazione con Caverject in considerazione del rischio potenziale di indurre erezioni prolungate.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Non pertinente.

4.7 effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Non sono attesi effetti dell’alprostadil sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La reazione avversa più frequente in seguito a somministrazione intracavernosa è stata dolore al pene. Il 30% dei pazienti ha segnalato dolore almeno una volta.

Il dolore era associato con l’11% delle iniezioni somministrate. Nella maggior parte dei casi il dolore è stato valutato come lieve o moderato. Il 3% dei pazienti ha sospeso il trattamento a causa del dolore.

Fibrosi peniena, compresa l’angolazione del pene, noduli fibrosi e malattia di Peyronie, è stata segnalata nel 3% di tutti i pazienti che hanno partecipato agli studi clinici. In uno studio con autosomministra­zione in cui la durata dell’uso arrivava fino a 18 mesi, l’incidenza di fibrosi peniena è stata più elevata, circa l’8%.

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Ematomi ed ecchimosi nel sito di iniezione, che sono correlati con la tecnica dell’iniezione piuttosto che con gli effetti dell’alprostadil, si sono verificati rispettivamente nel 3% e nel 2% dei pazienti.

Una prolungata erezione (definita come erezione che dura da 4 a 6 ore) è stata segnalata nel 4% dei pazienti. Il priapismo (erezione dolorosa che duri sei ore o più) si è manifestato nello 0,4%. Nella maggioranza dei casi si è verificata una detumescenza spontanea.

Le reazioni avverse al farmaco che sono state segnalate durante gli studi clinici e durante l’esperienza dopo la commercializzazione sono elencate nella tabella sottostante, le frequenze sono: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità in ciascuna classe di frequenza e per sistema e organo:

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In studi clinici eseguiti con alprostadil non sono stati osservati casi di sovradosaggio. Se si verifica un sovradosaggio di Caverject, somministrato per via intracavernosa, il paziente deve essere messo sotto controllo medico fino a quando gli effetti sistemici si siano risolti e/o fino a quando si verifichi la detumescenza del pene. E’ appropriato il trattamento sintomatico di eventuali sintomi sistemici.

Il trattamento del priapismo (erezione prolungata) non deve essere ritardato oltre le 6 ore. La terapia iniziale deve essere eseguita mediante aspirazione del pene. Usando una tecnica asettica, inserire un ago a farfalla da 19–21 G nel corpo cavernoso ed aspirare 20–50 ml di sangue. Questo può indurre la detumescenza del pene. Se necessario, la procedura può essere ripetuta sul lato opposto del pene fino ad aspirare un totale massimo di 100 ml di sangue. Se questa manovra dovesse essere insufficiente, si consiglia l’iniezione intracavernosa di un farmaco alfa-adrenergico. Sebbene le abituali controindicazioni alla somministrazione intrapeniena di un vasocostrittore non si applichino al trattamento del priapismo, si consiglia di usare cautela quando si compie tale operazione. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere controllate continuamente durante il procedimento. È necessaria un’estrema cautela in pazienti affetti da malattia coronarica, ipertensione non controllata, ischemia cerebrale ed in soggetti che assumono farmaci inibitori della monoamino ossidasi. In quest’ultimo caso, devono essere disponibili le misure per trattare una crisi ipertensiva. Preparare una soluzione di fenilefrina alla concentrazione di 200 microgrammi/ml e iniettare da 0,5 a 1,0 ml della soluzione ogni 5–10 minuti. In alternativa, usare una soluzione da 20 microgrammi/ml di adrenalina. Se necessario, tale operazione può essere seguita da un’ulteriore aspirazione di sangue attraverso lo stesso ago a farfalla. La dose massima di fenilefrina deve

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essere di 1 mg mentre quella di adrenalina deve essere di 100 microgrammi (5 ml della soluzione). Come alternativa, si può usare metaraminolo, ma bisogna tener presente che sono state segnalate crisi ipertensive fatali. Se anche questa misura fallisse nel risolvere il priapismo, è necessario inviare d’urgenza il paziente dal chirurgo per un ulteriore trattamento che, se richiesto, può includere un intervento di shunt.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: farmaci usati nella disfunzione erettile. Codice ATC: G04B E01

L’alprostadil è la forma naturale della prostaglandina E1 (PGE1). L’alprostadil presenta una profilo farmacologico ampiamente diversificato; alcuni dei suoi effetti più importanti sono vasodilatazione e inibizione dell’aggregazione piastrinica. Nella maggior parte delle specie animali esaminate alprostadil ha determinato il rilassamento del muscolo retrattore del pene e del corpo cavernoso dell’uretra in vitro. Alprostadil ha anche determinato il rilassamento di preparati isolati di corpo cavernoso e spongioso umano nonché dei segmenti arteriosi cavernosi contratti dalla fenilefrina o dalla PGF2 in vitro. In scimmie “pigtail ” (Macaca nemestrina ), alprostadil ha aumentato l’irrorazione arteriosa cavernosa in vivo. Il grado e la durata del rilassamento della muscolatura liscia cavernosa in questo modello animale sono stati dose-dipendenti.

L’alprostadil induce l’erezione mediante rilassamento della muscolatura liscia trabecolare e mediante dilatazione delle arterie cavernose, il che determina l’espansione degli spazi lacunari e l’intrappolamento del sangue mediante compressione delle venule contro la tunica albuginea, un processo che viene definito “meccanismo veno-occlusivo corporeo”. Generalmente l’erezione avviene dopo 5–15 minuti dall’iniezione. La sua durata è dipendente dalla dose.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Caverject contiene alprostadil come principio attivo in un complesso con alfadex. Alla ricostituzione, il complesso si dissocia immediatamente in alprostadil e alfadex. Pertanto, la farmacocinetica dell’alprostadil in Caverject 20 microgrammi, polvere e solvente per soluzione iniettabile, doppia camera è invariata in confronto a Caverject polvere per soluzione iniettabile.

ADME

Assorbimento : per il trattamento della disfunzione erettile, alprostadil viene somministrato mediante iniezione nei corpi cavernosi.

Distribuzione : dopo iniezione intracavernosa di 20 microgrammi di alprostadil, le concentrazioni plasmatiche medie di alprostadil sono aumentate di 22 volte rispetto ai livelli basali endogeni circa 5 minuti

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dopo l’iniezione. Le concentrazioni di alprostadil sono poi tornate ai livelli endogeni entro 2 ore dopo l’iniezione. Nel plasma alprostadil si lega principalmente all’albumina (legata per l’81%) e, in misura minore, alla frazione IV-4 dell’alfa-globulina (legata per il 55%). Non si è osservato alcun legame significativo agli eritrociti o ai leucociti del sangue.

Metabolismo : alprostadil viene rapidamente convertito in composti che vengono ulteriormente metabolizzati prima dell’escrezione. Dopo somministrazione endovenosa, circa l’80% dell’alprostadil circolante è metabolizzato in un passaggio attraverso i polmoni, principalmente mediante beta- e omega-ossidazione. Pertanto l’alprostadil che entra nel circolo sistemico dopo iniezione intracavernosa, viene rapidamente metabolizzato. I principali metaboliti dell’alprostadil sono: 15-cheto-PGE1, 15-cheto-13,14-diidro-PGE1 e 13,14-diidro-PGE1. Contrariamente al 15-cheto-PGE1 e al 15-cheto-13,14-diidro-PGE1, che sono quasi del tutto privi di attività biologica, è stato dimostrato che la 13,14-diidro-PGE1 abbassa la pressione arteriosa ed inibisce l'aggregazione piastrinica. Le concentrazioni plasmatiche del principale metabolita circolante (15-cheto-13,14-diidro-PGE1) sono aumentate di 34 volte rispetto ai livelli basali endogeni 10 minuti dopo l'iniezione e sono tornate ai livelli basali 2 ore dopo l'iniezione. Le concentrazioni plasmatiche di 13,14-diidro-PGE1 sono aumentate di 7 volte 20 minuti dopo l’iniezione.

Eliminazione : i metaboliti dell’alprostadil vengono escreti principalmente per via renale con quasi il 90% della dose somministrata per via endovenosa escreto nelle urine entro le 24 ore. Il resto della dose viene escreto nelle feci. Non vi sono evidenze di una ritenzione nei tessuti di alprostadil o dei suoi metaboliti dopo somministrazione endovenosa. In volontari sani, il 70–90% dell’alprostadil è stato ampiamente estratto e metabolizzato in un solo passaggio attraverso i polmoni determinando una breve emivita di eliminazione inferiore ad un minuto.

Farmacocinetica in sotto-popolazioni

Effetto dell’alterazione renale od epatica: il metabolismo di primo passaggio a livello polmonare è il principale fattore che influenza l’eliminazione sistemica dell’alprostadil. Sebbene la farmacocinetica dell’alprostadil non sia stata formalmente esaminata in pazienti con insufficienza renale od epatica, non ci si dovrebbe attendere che alterazioni della funzionalità renale od epatica abbiano una maggiore influenza sulla farmacocinetica dell’alprostadil.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Effetti preclinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell’uomo, indicando piccola rilevanza per l’uso clinico.

L’alprostadil somministrato per via sottocutanea a dosi sino a 0,2 mg/Kg/die non ha avuto effetti avversi sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi.

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Una batteria standard di studi di genotossicità non ha rivelato alcun potenziale mutageno dell’alprostadil o del complesso alprostadil/al­fadex.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Caverject

Polvere : lattosio monoidrato sodio citrato alfadex acido cloridrico sodio idrossido

Solvente :alcool benzilico

acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Periodo di validità del medicinale come confezionato per la vendita 36 mesi.

Periodo di validità del medicinale dopo ricostituzione

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Due o dieci cartucce di vetro borosilicato, trasparente, di Tipo 1, Farm.

Eur., divise in due comparti e sigillate con un pistone di gomma bromobutilica. La cartuccia è sigillata con una ghiera di alluminio contenente un disco di gomma bromobutilica.

Due o dieci aghi da iniezione da 29 G.

Quattro o venti tamponi detergenti contenenti alcool isopropilico.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Istruzioni per l’uso

Per eseguire la ricostituzione, collegare l’ago al dispositivo premendo l’ago sulla punta del dispositivo e ruotando in senso orario fino all’arresto. Togliere il cappuccio protettivo esterno dall’ago. Ruotare il pistone in senso orario fino all’arresto per ricostituire la polvere di alprostadil.

Rovesciare il dispositivo due volte per accertarsi che la soluzione sia miscelata uniformemente. La soluzione deve essere limpida. Togliere con

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cura il cappuccio protettivo interno dall’ago. Tenendo il dispositivo diritto, premere il pistone fino a quando è possibile. Qualche goccia apparirà sulla punta dell’ago. Ruotare in senso orario l’estremità del pistone per selezionare la dose desiderata.

Il foglio illustrativo fornisce le istruzioni complete sulla ricostituzione, sulla detergenza del sito d’iniezione e su come eseguire l’iniezione.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Caverject 20 microgrammi, polvere e solvente per soluzione iniettabile 2 cartucce a doppia camera, AIC n. 029561141

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Gennaio 2002/Luglio 2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

Caverject 10 microgrammi, polvere e solvente per soluzione iniettabile.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni cartuccia da 0,5 ml eroga una dose massima di 10 microgrammi di alprostadil.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Cartuccia di vetro a doppia camera contenente una polvere liofilizzata bianca e il solvente per la ricostituzione.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Caverject è indicato per il trattamento sintomatico della disfunzione erettile in maschi adulti dovuta ad eziologia neurologica, vascolare, psicogena o mista.

Caverject può essere un utile completamento di altri test diagnostici nella diagnosi della disfunzione erettile.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Non sono stati condotti studi clinici formali in pazienti di età inferiore ai 18 anni o superiore ai 75 anni.

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Informazioni generali

Caverject deve essere somministrato mediante iniezione intracavernosa diretta usando l’ago del calibro di 29 G x ½” (12 mm) accluso alla confezione. La sede abituale dell’iniezione è lungo la faccia dorsolaterale del terzo prossimale del pene. Evitare vene visibili. Sia il lato del pene che il sito dell’iniezione devono essere cambiate fra un’iniezione e l’altra.

Le iniezioni iniziali di Caverject devono essere praticate da personale sanitario addestrato e dopo adeguata preparazione alprostadil può essere iniettato a casa. Si raccomanda di tenere i pazienti regolarmente sotto controllo (ad es. ogni 3 mesi) specialmente nelle fasi iniziali della terapia di autosomministra­zione, quando possono essere necessari aggiustamenti della dose.

La dose di Caverject deve essere identificata per ciascun paziente mediante titolazione accurata sotto controllo medico. Si deve usare la dose minima efficace che permetta al paziente un’erezione soddisfacente per avere un rapporto sessuale. Si raccomanda che la dose somministrata determini una durata dell’erezione non superiore ad un’ora. Se la durata è maggiore, la dose deve essere ridotta. La maggior parte dei pazienti riesce ad ottenere una risposta soddisfacente con dosi comprese fra 5 e 20 microgrammi.

Il dispositivo di erogazione è predisposto per erogare una dose singola che può essere fissata ad incrementi del 25% della dose nominale. Abitualmente dosi superiori a 40 microgrammi di alprostadil non sono giustificate. Le seguenti dosi possono essere somministrate usando Caverject:

Confezione Dose disponibile

Caverject 10 microgrammi, polvere e 2,5; 5; 7,5; 10 solvente per soluzione iniettabile, microgrammi

doppia camera

A Trattamento

La dose iniziale di alprostadil per la disfunzione erettile ad eziologia vascolare, psicogena o mista è di 2,5 microgrammi. La seconda dose deve essere di 5 microgrammi se si ha una risposta parziale e di 7,5 microgrammi, se non vi è alcuna risposta. Successivi incrementi graduali di 5–10 microgrammi devono essere somministrati fino a quando si ottiene una dose ottimale. Se non vi è alcuna risposta alla dose somministrata, allora la dose successiva più elevata può essere somministrata entro un'ora. Se vi è una risposta, prima di somministrare la dose successiva ci deve essere un intervallo di un giorno.

Per pazienti con disfunzione erettile di origine neurologica che richiedano dosi inferiori a 2,5 microgrammi, bisogna considerare la possibilità di titolare la dose con Caverject polvere per soluzione iniettabile. Iniziare con una dose di 1,25 microgrammi, se questa non determina alcuna risposta la seconda dose deve essere di 2,5 microgrammi. A parte la dose iniziale,

Documento reso disponibile da AIFA il 08/09/2017

è possibile stabilire la dose con Caverject 10 microgrammi, polvere e solvente per soluzione iniettabile, doppia camera o Caverject polvere per soluzione iniettabile, con incrementi analoghi a quelli impiegati nel trattamento della disfunzione erettile di natura non neurologica.

La massima frequenza raccomandata delle iniezioni è non superiore a una somministrazione al giorno e a tre volte alla settimana.

B Integrazione alla diagnosi eziologica

Soggetti senza evidenze di disfunzione neurologica : 10–20 microgrammi di alprostadil da iniettare nei corpi cavernosi e massaggiare attraverso il pene. Si può prevedere che più dell’80% dei soggetti risponda ad una dose singola di 20 microgrammi di alprostadil.

Soggetti con evidenze di disfunzione neurologica : si può prevedere che questi pazienti rispondano a dosi più basse di alprostadil. In soggetti con disfunzione erettile provocata da malattie neurologiche/trau­mi, la dose per il test diagnostico non deve superare i 10 microgrammi ed è probabile che sia indicata una dose iniziale di 5 microgrammi.

Qualora un’erezione conseguente all’iniezione dovesse persistere per più di un’ora, deve essere praticata una terapia detumescente prima che il soggetto lasci la clinica per prevenire un rischio di priapismo (vedere paragrafo 4.9). Al momento delle dimissioni dall’ospedale, l’erezione deve essere interamente cessata ed il pene deve essere in uno stato completamente flaccido.

In caso di mancata risposta all’erezione durante la fase di titolazione, i pazienti devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse di tipo sistemico.

4.3 controindicazioni

Caverject non deve essere usato in pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale; in pazienti che abbiano condizioni che potrebbero predisporli al priapismo, ad esempio pazienti con anemia falciforme o portatori dell’anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia; oppure in pazienti con deformazione anatomica del pene, come angolazione, fibrosi cavernosa, o malattia di Peyronie. I pazienti con impianti penieni non devono essere trattati con Caverject.

Caverject non deve essere usato in uomini per i quali l’attività sessuale sia sconsigliabile o controindicata (esempio, pazienti affetti da gravi malattie cardiache).

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Le cause latenti della disfunzione erettile che possono essere trattate, devono essere diagnosticate e curate prima di iniziare la terapia con alprostadil.

A seguito di somministrazione intracavernosa di alprostadil possono verificarsi una prolungata erezione e/o priapismo. Per minimizzare il

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rischio, somministrare la dose minima efficace. Al paziente deve essere richiesto di segnalare immediatamente al proprio medico curante ogni caso di erezione che duri un lungo periodo di tempo, ad esempio 4 ore o più. Il trattamento del priapismo non deve essere ritardato per più di 6 ore. I casi di priapismo andranno trattati con le appropriate terapie mediche (vedere paragrafo 4.9).

Un’erezione dolorosa ha maggiori probabilità di verificarsi in pazienti con deformazione anatomica del pene, come angolazione, fimosi, fibrosi cavernosa, malattia di Peyronie o placche. La fibrosi del pene, che comprende angolazione, fibrosi cavernosa, noduli fibrosi e malattia di Peyronie, può verificarsi dopo la somministrazione intracavernosa di Caverject. La comparsa di fibrosi può aumentare con l’aumentare della durata dell’uso del farmaco. Si consiglia vivamente di seguire regolarmente i pazienti, esaminando accuratamente il pene, per riconoscere i segni di fibrosi peniena o di malattia di Peyronie. Il trattamento con Caverject deve essere sospeso in pazienti che sviluppino angolazione del pene, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie.

I pazienti trattati con anticoagulanti, come warfarin o eparina, possono avere una maggiore propensione per l’emorragia dopo l’iniezione intracavernosa.

In alcuni pazienti l’iniezione di Caverject può indurre una piccola emorragia nella sede dell’iniezione. Nei pazienti affetti da patologie che si trasmettono per via ematica, tale eventualità potrebbe aumentare il rischio di trasmissione della malattia al partner.

Caverject deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio cardiovascolari e cerebrovascolari.

Caverject deve essere usato con cautela nei pazienti con precedenti di attacchi ischemici transitori o in quelli con disturbi cardiovascolari instabili.

La stimolazione e il rapporto sessuale possono determinare effetti di tipo cardiaco e polmonare in pazienti con malattie cardiache a livello coronarico, insufficienza cardiaca congestizia o malattie polmonari.

Questi pazienti devono usare Caverject con cautela e devono usare cautela nell’avere rapporti sessuali.

Caverject non è destinato alla somministrazione concomitante con eventuali altri farmaci che trovano impiego per il trattamento della disfunzione erettile (vedere anche paragrafo 4.5).

Nei pazienti con precedenti di disturbi psichiatrici o dipendenza da farmaci deve essere tenuto presente il potenziale abuso di Caverject.

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Le soluzioni ricostituite di Caverject sono destinate ad un singolo impiego. La siringa e l’eventuale contenuto inutilizzato devono essere smaltiti adeguatamente.

Caverject contiene alcool benzilico che può provocare reazioni di ipersensibilità.

Per la somministrazione di Caverject si utilizza un ago superfine. Come per tutti gli aghi superfini, esiste la possibilità di rottura dell’ago.

Sono stati riportati casi di rottura dell’ago con parte di esso rimasta nel pene che, in alcuni casi, hanno richiesto il ricovero ospedaliero e la rimozione chirurgica.

La possibilità di rottura dell’ago può essere minimizzata fornendo ai pazienti precise istruzioni sulla manipolazione e le tecniche di iniezione appropriate.

Occorre avvertire i pazienti che, se l'ago è piegato, non devono utilizzarlo; inoltre, non devono tentare di raddrizzare un ago piegato. I pazienti devono rimuovere l'ago dalla siringa, gettarlo e applicare un nuovo ago sterile ed inutilizzato sulla siringa.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l’effetto dell’alprostadil. L’alprostadil può aumentare gli effetti dei farmaci antiipertensivi, vasodilatatori, anticoagulanti e inibitori dell’aggregazione piastrinica.

Gli effetti di combinazioni di alprostadil con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile (es. sildenafil) o altri farmaci in grado di indurre l’erezione (es. papaverina), non sono stati formalmente studiati. Tali farmaci non devono essere usati in combinazione con Caverject in considerazione del rischio potenziale di indurre erezioni prolungate.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Non pertinente.

4.7 effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Non sono attesi effetti dell’alprostadil sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La reazione avversa più frequente in seguito a somministrazione intracavernosa è stata dolore al pene. Il 30% dei pazienti ha segnalato dolore almeno una volta.

Il dolore era associato con l’11% delle iniezioni somministrate. Nella maggior parte dei casi il dolore è stato valutato come lieve o moderato. Il 3% dei pazienti ha sospeso il trattamento a causa del dolore.

Fibrosi peniena, compresa l’angolazione del pene, noduli fibrosi e malattia di Peyronie, è stata segnalata nel 3% di tutti i pazienti che hanno partecipato agli studi clinici. In uno studio con autosomministra­zione in

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cui la durata dell’uso arrivava fino a 18 mesi, l’incidenza di fibrosi peniena è stata più elevata, circa l’8%.

Ematomi ed ecchimosi nel sito di iniezione, che sono correlati con la tecnica dell’iniezione piuttosto che con gli effetti dell’alprostadil, si sono verificati rispettivamente nel 3% e nel 2% dei pazienti.

Una prolungata erezione (definita come erezione che dura da 4 a 6 ore) è stata segnalata nel 4% dei pazienti. Il priapismo (erezione dolorosa che duri sei ore o più) si è manifestato nello 0,4%. Nella maggioranza dei casi si è verificata una detumescenza spontanea.

Le reazioni avverse al farmaco che sono state segnalate durante gli studi clinici e durante l’esperienza dopo la commercializzazione sono elencate nella tabella sottostante, le frequenze sono: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità in ciascuna classe di frequenza e per sistema e organo:

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In studi clinici eseguiti con alprostadil non sono stati osservati casi di sovradosaggio. Se si verifica un sovradosaggio di Caverject, somministrato per via intracavernosa, il paziente deve essere messo sotto controllo medico fino a quando gli effetti sistemici si siano risolti e/o fino a quando si verifichi la detumescenza del pene. E’ appropriato il trattamento sintomatico di eventuali sintomi sistemici.

Il trattamento del priapismo (erezione prolungata) non deve essere ritardato oltre le 6 ore. La terapia iniziale deve essere eseguita mediante aspirazione del pene. Usando una tecnica asettica, inserire un ago a farfalla da 19–21 G nel corpo cavernoso ed aspirare 20–50 ml di sangue. Questo può indurre la detumescenza del pene. Se necessario, la procedura può essere ripetuta sul lato opposto del pene fino ad aspirare un totale massimo di 100 ml di sangue. Se questa manovra dovesse essere insufficiente, si consiglia l’iniezione intracavernosa di un farmaco alfa-adrenergico. Sebbene le abituali controindicazioni alla somministrazione intrapeniena di un vasocostrittore non si applichino al trattamento del priapismo, si consiglia di usare cautela quando si compie tale operazione. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere controllate continuamente durante il procedimento. È necessaria un’estrema cautela in pazienti affetti da malattia coronarica, ipertensione non controllata, ischemia cerebrale ed in soggetti che assumono farmaci inibitori della monoamino ossidasi. In quest’ultimo caso, devono essere disponibili le misure per trattare una crisi ipertensiva. Preparare una soluzione di fenilefrina alla concentrazione di 200 microgrammi/ml e iniettare da 0,5 a 1,0 ml della soluzione ogni 5–10 minuti. In alternativa, usare una soluzione da 20 microgrammi/ml di adrenalina. Se necessario, tale operazione può essere seguita da un’ulteriore aspirazione di sangue attraverso lo stesso ago a farfalla. La dose massima di fenilefrina deve essere di 1 mg mentre quella di adrenalina deve essere di 100 microgrammi (5 ml della soluzione). Come alternativa, si può usare metaraminolo, ma bisogna tener presente che sono state segnalate crisi ipertensive fatali. Se anche questa misura fallisse nel risolvere il priapismo, è necessario inviare d’urgenza il paziente dal chirurgo per un ulteriore trattamento che, se richiesto, può includere un intervento di shunt.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: farmaci usati nella disfunzione erettile. Codice ATC: G04B E01

L’alprostadil è la forma naturale della prostaglandina E1 (PGE1). L’alprostadil presenta una profilo farmacologico ampiamente diversificato; alcuni dei suoi effetti più importanti sono vasodilatazione e inibizione dell’aggregazione piastrinica. Nella maggior parte delle specie animali esaminate alprostadil ha determinato il rilassamento del muscolo retrattore del pene e del corpo cavernoso dell’uretra in vitro. Alprostadil ha anche determinato il rilassamento di preparati isolati di corpo cavernoso e spongioso umano nonché dei segmenti arteriosi cavernosi contratti dalla fenilefrina o dalla PGF2α in vitro. In scimmie “pigtail ” (Macaca nemestrina ), alprostadil ha aumentato l’irrorazione arteriosa cavernosa in vivo. Il grado e la durata del rilassamento della muscolatura liscia cavernosa in questo modello animale sono stati dose-dipendenti.

L’alprostadil induce l’erezione mediante rilassamento della muscolatura liscia trabecolare e mediante dilatazione delle arterie cavernose, il che determina l’espansione degli spazi lacunari e l’intrappolamento del sangue mediante compressione delle venule contro la tunica albuginea, un processo che viene definito “meccanismo veno-occlusivo corporeo”. Generalmente l’erezione avviene dopo 5–15 minuti dall’iniezione. La sua durata è dipendente dalla dose.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Caverject contiene alprostadil come principio attivo in un complesso con alfadex. Alla ricostituzione, il complesso si dissocia immediatamente in alprostadil e alfadex. Pertanto, la farmacocinetica dell’alprostadil in Caverject 10 microgrammi, polvere e solvente per soluzione iniettabile, doppia camera è invariata in confronto a Caverject polvere per soluzione iniettabile.

ADME

Assorbimento : per il trattamento della disfunzione erettile, alprostadil viene somministrato mediante iniezione nei corpi cavernosi.

Distribuzione : dopo iniezione intracavernosa di 20 microgrammi di alprostadil, le concentrazioni plasmatiche medie di alprostadil sono aumentate di 22 volte rispetto ai livelli basali endogeni circa 5 minuti dopo l’iniezione. Le concentrazioni di alprostadil sono poi tornate ai livelli endogeni entro 2 ore dopo l’iniezione. Nel plasma alprostadil si lega principalmente all’albumina (legata per l’81%) e, in misura minore, alla frazione IV-4 dell’alfa-globulina (legata per il 55%). Non si è osservato alcun legame significativo agli eritrociti o ai leucociti del sangue.

Metabolismo : alprostadil viene rapidamente convertito in composti che vengono ulteriormente metabolizzati prima dell’escrezione. Dopo somministrazione endovenosa, circa l’80% dell’alprostadil circolante è metabolizzato in un passaggio attraverso i polmoni, principalmente mediante beta- e omega-ossidazione. Pertanto l’alprostadil che entra nel circolo sistemico dopo iniezione intracavernosa, viene rapidamente

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metabolizzato. I principali metaboliti dell’alprostadil sono: 15-cheto-PGE1, 15-cheto-13,14-diidro-PGE1 e 13,14-diidro-PGE1. Contrariamente al 15-cheto-PGE1 e al 15-cheto-13,14-diidro-PGE1, che sono quasi del tutto privi di attività biologica, è stato dimostrato che la 13,14-diidro-PGE1 abbassa la pressione arteriosa ed inibisce l'aggregazione piastrinica. Le concentrazioni plasmatiche del principale metabolita circolante (15-cheto-13,14-diidro-PGE1) sono aumentate di 34 volte rispetto ai livelli basali endogeni 10 minuti dopo l'iniezione e sono tornate ai livelli basali 2 ore dopo l'iniezione. Le concentrazioni plasmatiche di 13,14-diidro-PGE1 sono aumentate di 7 volte 20 minuti dopo l’iniezione.

Eliminazione : i metaboliti dell’alprostadil vengono escreti principalmente per via renale; con quasi il 90% della dose somministrata per via endovenosa escreto nelle urine entro le 24 ore. Il resto della dose viene escreto nelle feci. Non vi sono evidenze di una ritenzione nei tessuti di alprostadil o dei suoi metaboliti dopo somministrazione endovenosa. In volontari sani, il 70–90% dell’alprostadil è stato ampiamente estratto e metabolizzato in un solo passaggio attraverso i polmoni determinando una breve emivita di eliminazione inferiore ad un minuto.

Farmacocinetica in sotto-popolazioni

Effetto dell’alterazione renale od epatica : il metabolismo di primo passaggio a livello polmonare è il principale fattore che influenza l’eliminazione sistemica dell’alprostadil. Sebbene la farmacocinetica dell’alprostadil non sia stata formalmente esaminata in pazienti con insufficienza renale od epatica, non ci si dovrebbe attendere che alterazioni della funzionalità renale od epatica abbiano una maggiore influenza sulla farmacocinetica dell’alprostadil.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Effetti preclinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell’uomo, indicando piccola rilevanza per l’uso clinico.

L’alprostadil somministrato per via sottocutanea a dosi sino a 0,2 mg/Kg/die non ha avuto effetti avversi sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi.

Una batteria standard di studi di genotossicità non ha rivelato alcun potenziale mutageno dell’alprostadil o del complesso alprostadil/al­fadex.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Caverject

Polvere: lattosio monoidrato sodio citrato alfadex acido cloridrico sodio idrossido

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Solvente: alcool benzilico

acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Periodo di validità del medicinale come confezionato per la vendita 36 mesi.

Periodo di validità del medicinale dopo ricostituzione

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Due o dieci cartucce di vetro borosilicato, trasparente, di Tipo 1, Farm. Eur., divise in due comparti e sigillate con un pistone di gomma bromobutilica. La cartuccia è sigillata con una ghiera di alluminio contenente un disco di gomma bromobutilica.

Due o dieci aghi da iniezione da 29 G.

Quattro o venti tamponi detergenti contenenti alcool isopropilico.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Istruzioni per l’uso

Per eseguire la ricostituzione, collegare l’ago al dispositivo premendo l’ago sulla punta del dispositivo e ruotando in senso orario fino all’arresto. Togliere il cappuccio protettivo esterno dall’ago. Ruotare il pistone in senso orario fino all’arresto per ricostituire la polvere di alprostadil. Rovesciare il dispositivo due volte per accertarsi che la soluzione sia miscelata uniformemente. La soluzione deve essere limpida. Togliere con cura il cappuccio protettivo interno dall’ago. Tenendo il dispositivo diritto, premere il pistone fino a quando è possibile. Qualche goccia apparirà sulla punta dell’ago. Ruotare in senso orario l’estremità del pistone per selezionare la dose desiderata.

Il foglio illustrativo fornisce le istruzioni complete sulla ricostituzione, sulla detergenza del sito d’iniezione e su come eseguire l’iniezione.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Italia S.r.l., Via Isonzo, 71–04100 Latina

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMSSIONE IN COMMERCIO

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Caverject 10 microgrammi, polvere e solvente per soluzione iniettabile, 2 cartucce a doppia camera, AIC n. 029561139

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Gennaio 2002/Luglio 2010