CARVEDILOLO ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Carvedilolo Zentiva 6,25 mg compresse rivestite con film

Carvedilolo Zentiva 25 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 6,25mg di carvedilolo.

Ogni compressa contiene 25 mg di carvedilolo.

Eccipienti con effetto noto: lattosio monoidrato.

Carvedilolo Zentiva 6,25 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di lattosio monoidrato.

Carvedilolo Zentiva 25 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Carvedilolo Zentiva 6,25 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film bianche, ovali, con linea di frattura su entrambi i lati e con impresso “6.25” su un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Carvedilolo Zentiva 25 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film bianche, ovali, con linea di frattura su entrambi i lati e con impresso “25” su un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

 Ipertensione essenziale.

 Angina pectoris cronica stabile.

 Trattamento aggiuntivo nell’insufficienza cardiaca stabile, da moderata a grave.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Carvedilolo Zentiva è disponibile nei dosaggi 6,25 mg e 25 mg.

Posologia

Ipertensione essenziale:

Per il trattamento dell’ipertensione essenziale carvedilolo può essere usato in monoterapia o in associazione con altri medicinali antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Si raccomanda l’assunzione di una sola dose al giorno, tuttavia la singola dose massima raccomandata è di 25 mg e la dose massima giornaliera raccomandata è di 50 mg.

Adulti

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, si continua il trattamento con una dose di 25 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata in modo graduale, ad intervalli di due settimane o in misura meno frequente.

Anziani

La dose iniziale raccomandata nell’ipertensione è di 12,5 mg una volta al giorno che può anche essere sufficiente per il trattamento continuo. Tuttavia se la risposta terapeutica è inadeguata, la dose può essere ulteriormente aumentata in modo graduale, ad intervalli di due settimane o in misura meno frequente.

Adulti

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg due volte al giorno per due giorni. Successivamente continuare il trattamento con una dose di 25 mg due volte al giorno. Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata in modo graduale, ad intervalli di due settimane o in misura meno frequente. La dose giornaliera massima raccomandata è di 100 mg in dosi suddivise (due volte al giorno).

Anziani

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg due volte al giorno per due giorni. Successivamente continuare il trattamento con una dose di 25 mg due volte al giorno, che è la dose massima giornaliera raccomandata.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca da moderata a grave in aggiunta alla terapia convenzionale di base con diuretici, ACE-inibitori, digitale e/o vasodilatatori. Il paziente deve essere clinicamente stabile (nessun cambiamento di classe NYHA, nessuna ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca) e la terapia di base deve essere stabilizzata per almeno 4 settimane prima del trattamento. Inoltre il paziente deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta e la frequenza cardiaca deve essere >50 bpm e la pressione sistolica >85 mm Hg (vedere paragrafo 4.3).

La dose iniziale è di 3,125 mg due volte al giorno per 2 settimane. Se la dose iniziale è

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

ben tollerata, la dose di carvedilolo può essere aumentata ad intervalli di due settimane o in misura meno frequente, dapprima fino a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno e infine 25 mg due volte al giorno. Si raccomanda di aumentare la dose fino alla dose massima tollerata dal paziente.

La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno per pazienti che pesano meno di 85 kg, e 50 mg due volte al giorno per quei pazienti che pesano più di 85 kg, a patto che lo scompenso cardiaco non sia grave. Un aumento di dose fino a 50 mg due volte al giorno deve essere attuato sotto attenta supervisione medica del paziente.

Peggioramenti temporanei dei sintomi dell’insufficienza cardiaca possono avvenire all’inizio della terapia o in seguito a un aumento della dose, specialmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca e/o in trattamento con dosi elevate di diuretici. Ciò di solito non richiede l’interruzione del trattamento, ma la dose non deve essere aumentata. Il paziente deve essere monitorato da un medico/cardiologo dopo l’inizio del trattamento con carvedilolo o dopo l’aumento della dose. Prima di ogni aumento di dose deve essere condotto un esame dei potenziali sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o dei sintomi di eccessiva vasodilatazione (ad es.: funzionalità renale, peso corporeo, pressione sanguigna, frequenza e ritmo cardiaco). Il peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica vanno trattati aumentando la dose di diuretico, e la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino a che il paziente non è stabilizzato. Se compare bradicardia, o in caso di allungamento della conduzione AV, deve essere monitorato per primo il livello di digossina. Occasionalmente può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o anche interrompere temporaneamente il trattamento. Anche in questi casi, il graduale aggiustamento della dose di carvedilolo può essere continuato spesso con successo.

Se la terapia con carvedilolo viene interrotta per più di 2 settimane, si deve ripartire dalla dose di 3,125 mg 2 volte al giorno e aumentarla gradualmente secondo le raccomandazioni di cui sopra.

Insufficienza renale

Il dosaggio deve essere determinato individualmente per ogni paziente, ma secondo i parametri farmacocinetici non c’è evidenza che sia necessario un aggiustamento della dose del carvedilolo nei pazienti con insufficienza renale.

Disfunzione epatica moderata

Può essere richiesto un aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica (<18 anni)

La sicurezza e l’efficacia di carvedilolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata dimostrata.

Anziani

I pazienti anziani possono essere più suscettibili agli effetti di carvedilolo e devono essere monitorati più attentamente.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Come per gli altri beta-bloccanti, e specialmente in pazienti con malattie coronariche, l’interruzione di carvedilolo deve avvenire gradualmente (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Non è necessario assumere le compresse ai pasti. Tuttavia, si raccomanda ai pazienti con insufficienza cardiaca di prendere il medicinale con il cibo, per permettere un assorbimento più lento e ridurre il rischio di ipotensione ortostatica.

4.3

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Insufficienza cardiaca instabile/scom­pensatadi classe IV NYHA della classificazione dell’insufficienza cardiaca, che richiede trattamento inotropo endovenoso.

– Malattia polmonare cronico ostruttiva con ostruzione bronchiale (vedere paragrafo 4.4);

– Disfunzione epatica clinicamentema­nifesta;

– Precedenti eventi di broncospasmo o asma;

– Blocco atrio-ventricolare di 2° o 3° grado (a meno che sia stato impiantato un peacemaker permanente);

– Bradicardia grave (<50 bpm);

– Shock cardiogeno;

– Sindrome del nodo del seno (compreso blocco seno-atriale);

– Ipotensione grave (pressione sistolica <85 mm Hg);

– Acidosi metabolica;

– Angina di Prinzmetal;

– Feocromocitoma non trattato;

– Gravi disturbi circolatori delle arterie periferiche;

– Trattamento endovenoso concomitante con verapamil o diltiazem (vedere paragrafo 4.5 ).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Avvertenze da considerare particolarmente in pazienti con insufficienza cardiaca.

Carvedilolo deve essere somministrato principalmente in aggiunta a diuretici, ACE-inibitori, digitale e/o vasodilatatori. La terapia deve iniziare solo se il paziente è stabilizzato nella terapia convenzionale di base da almeno 4 settimane. I pazienti scompensati devono essere ri-compensati. I pazienti con grave insufficienza cardiaca, deplezione idro-salina, anziani o pazienti con bassa pressione arteriosa basale devono essere monitorati per circa 2 ore dopo la prima dose o dopo un aumento di dose poiché può manifestarsi ipotensione. L’ipotensione dovuta ad eccessiva vasodilatazione va trattata inizialmente riducendo la dose di diuretico. Se i sintomi persistono ancora si deve ridurre la dose dell’ACE-inibitore. Se necessario può essere ulteriormente ridotta la dose di carvedilolo o temporaneamente sospesa. La dose di carvedilolo non deve essere di nuovo aumentata prima che i sintomi dovuti al peggioramento dell’insufficienza cardiaca o alla vasodilatazione siano sotto controllo.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

lnsufficienza cardiaca congestizia cronica

In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della ritenzione idrica durante la fase di titolazione di carvedilolo. Se questi sintomi si manifestano, il dosaggio dei diuretici deve essere aumentato e la dose di carvedilolo non deve essere incrementata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione dei segni clinici. Occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, sospenderne temporaneamente l'assunzione. Questi episodi non precludono la possibilità di una successiva efficace titolazione di carvedilolo.

Carvedilolo deve essere usato con cautela in combinazione con glicosidi digitalici, in quanto entrambi i medicinali rallentano la conduzione AV.

Funzionalità renale in caso di insufficienza cardiaca congestizia

Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e bassa pressione arteriosa (pressione sistolica <100 mm Hg), nei pazienti con cardiopatia ischemica e aterosclerosi generalizzata, e/o insufficienza renale di base. In pazienti con insufficienza cardiaca con questi fattori di rischio, la funzionalità renale deve essere monitorata durante l’aggiustamento della dose di carvedilolo. Se la funzionalità renale peggiora in modo significativo, la dose di carvedilolo deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto

Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevuto un ACE-inibitore almeno nelle ultime 48 ore, e la dose di ACE-inibitore deve essere stabile almeno nelle ultime 24 ore.

Durante la somministrazione concomitante di carvedilolo e digitale, deve essere tenuto presente che sia il carvedilolo sia la digitale allungano il tempo di conduzione atrioventricolare (vedere paragrafo 4.5).

Altre avvertenze riguardo al carvedilolo ed i beta-bloccanti in generale

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica che non assumono medicinali per via orale o inalatoria e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi.

In pazienti con predisposizione al broncospasmo, si può manifestare sofferenza respiratoria come risultato di un possibile aumento delle resistenze delle vie aeree. I pazienti devono essere strettamente monitorati durante le fasi iniziali e di aggiustamento del dosaggio di carvedilolo, e la dose di carvedilolo deve essere ridotta se vengono osservati sintomi di broncospasmo durante il trattamento.

Diabete

Si deve usare cautela nel somministrare carvedilolo a pazienti con diabete mellito, in quanto i segni e sintomi iniziali di un'ipoglicemia acuta possono essere mascherati o attenuati. Nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca cronica, l'uso di carvedilolo può essere associato ad un peggioramento del controllo della glicemia. Pertanto, nei pazienti diabetici che ricevono carvedilolo è richiesto un attento monitoraggio mediante regolari controlli del glucosio ematico ed un aggiustamento dei farmaci antidiabetici se necessario (vedere paragrafo 4.5).

Vasculopatia periferica

Carvedilolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con malattia vascolare periferica poiché i beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa. Tuttavia, finora vi è una esperienza clinica limitata in questo gruppo di pazienti.

Fenomeno di Raynaud

Carvedilolo deve essere usato con cautela in pazienti che soffrono di disturbi circolatori periferici (es. fenomeno di Raynaud), poiché può verificarsi un aggravamento dei sintomi.

Tireotossicosi

Carvedilolo può mascherare i segni ed i sintomi della tireotossicosi.

Anestesia e chirurgia maggiore

Deve essere esercitata cautela in pazienti che devono sottoporsi a chirurgia generale, a causa della sinergia degli effetti inotropi negativi di carvedilolo e degli anestetici.

I beta-bloccanti riducono il rischio di aritmie in anestesia, tuttavia il rischio di ipotensione può essere aumentato. Studi più recenti suggeriscono tuttavia un beneficio dei beta-bloccanti nel prevenire la morbilità cardiaca perioperatoria e nel ridurre l'incidenza di complicazioni cardiovascolari.

Bradicardia

Carvedilolo può causare bradicardia. Se la frequenza del polso del paziente si riduce a meno di 55 battiti al minuto e si manifestano sintomi associati alla bradicardia, il dosaggio di carvedilolo deve essere ridotto.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

lpersensibilità

Si deve usare cautela nel somministrare carvedilolo a pazienti con una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ed a pazienti sottoposti a terapia di desensibilizza­zione, in quanto i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni sia la gravità delle reazioni anafilattiche.

Psoriasi

Si deve usare cautela nel prescrivere beta-bloccanti a pazienti con psoriasi in quanto le reazioni cutanee possono aggravarsi.

I pazienti con una storia di psoriasi associata a terapia con beta-bloccanti devono prendere carvedilolo solo dopo valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Uso concomitante di calcio-antagonisti o di altri antiaritmici

Un attento monitoraggio elettrocardio­grafico (ECG) e della pressione arteriosa è necessario nei pazienti che ricevono contemporaneamente carvedilolo in associazione con calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o altri farmaci antiaritmici, specialmente amiodarone. La co-somministrazione endovenosa deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Feocromocitoma

Nei pazienti con feocromocitoma, un agente alfa-bloccante deve essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene carvedilolo abbia attività farmacologiche sia alfa che beta-bloccanti, non vi è alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione. Pertanto, si deve prestare cautela nel somministrare carvedilolo ai pazienti con sospetto feocromocitoma.

Angina variante di Prinzmetal

I medicinali con attività beta-bloccante non selettiva possono provocare l'insorgenza di dolore toracico nei pazienti con angina variante di Prinzmetal. Non è disponibile alcuna esperienza clinica con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l'attività alfa-bloccante di carvedilolo possa prevenire questi sintomi. Tuttavia, bisogna usare cautela nel somministrare carvedilolo a pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal.

Lenti a contatto

I portatori di lenti a contatto devono tener presente l'eventualità di una ridotta lacrimazione.

Sindrome da sospensione

Il trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti affetti da cardiopatia. La terapia con carvedilolo deve essere sospesa gradualmente nell’arco di un periodo di due settimane, per esempio riducendo di metà la dose giornaliera ogni tre giorni. Se necessario, allo stesso tempo deve essere iniziata la terapia sostitutiva per prevenire un'esacerbazione dell'angina pectoris.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Cimetidina

La cimetidina deve essere somministrata solo con cautela in associazione poiché gli effetti del carvedilolo possono venir potenziati (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti noti per essere metabolizzatori lenti della debrisochina, devono essere attentamente monitorati durante l’inizio della terapia (vedere paragrafo 5.2).

A causa della limitata esperienza clinica, carvedilolo non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione labile o secondaria, ortostasi, malattia infiammatoria cardiaca acuta, ostruzione emodinamicamente rilevante delle valvole cardiache o del tratto di efflusso, malattia delle arterie periferiche allo stadio terminale, trattamento concomitante con antagonisti dei recettori α1 o agonisti dei recettori α2.

A causa della sua azione dromotropa negativa, carvedilolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Lattosio

Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazionecarvedilolo è un substrato nonché inibitore della glicoproteina-p. quindi la biodisponibilità dei farmaci trasportati dalla glicoproteina-p può essere aumentata dalla concomitante somministrazione di carvedilolo. inoltre, la biodisponibilità di carvedilolo può essere modificata da induttori o da inibitori della glicoproteina-p.

Farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi del citocromo P450

I pazienti trattati con farmaci che inducono (per esempio rifampicina e barbiturici) o inibiscono (per esempio cimetidina, ketoconazolo, fluoxetina, aloperidolo, verapamil, eritromicina) gli enzimi del citocromo P450 devono essere attentamente monitorati durante il trattamento concomitante con carvedilolo in quanto le concentrazioni sieriche di carvedilolo possono essere ridotte da induttori enzimatici e aumentate da inibitori enzimatici.

Gli inibitori, così come gli induttori di CYP2D6 e CYP2C9, possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, provocando aumentate o ridotte concentrazioni plasmatiche di R e S-carvedilolo. Alcuni esempi osservati in pazienti o in soggetti sani sono elencati di seguito, ma la lista non è esaustiva.

Glicosidi cardioattivi

È stato osservato un aumento dei livelli di digossina allo “steady state” di circa il 16% e

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

della digitossina di circa il 13% in pazienti ipertesi in connessione con l’uso concomitante di carvedilolo e digossina. Sia la digossina che il carvedilolo rallentano la conduzione AV. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina quando si inizia o si interrompe il trattamento con carvedilolo, o durante l’aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

Rifampicina

In uno studio condotto in 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina ha diminuito i livelli plasmatici di carvedilolo di circa il 70%, molto probabilmente per induzione della glicoproteina-P determinando una diminuzione dell'assorbimento intestinale di carvedilolo.

Ciclosporina

Due studi condotti in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco, trattati con ciclosporina orale, hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina è stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all'interno dell'intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti è stata ridotta di circa il 20%. A causa dell'ampia variabilità interindividuale nell'aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato.

Amiodarone

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'amiodarone ha determinato una riduzione della clearance di S-carvedilolo, probabilmente a seguito dell'inibizione del CYP2C9. La concentrazione media plasmatica di R-carvedilolo non ha subito modifiche. Conseguentemente, vi è un rischio potenziale di aumentato blocco dei recettori beta provocato da un'aumentata concentrazione di S-carvedilolo nel plasma.

Fluoxetina

In uno studio randomizzato, cross-over, effettuato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione contemporanea di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% nell'AUC media dell'enantiomero R (+). Tuttavia, non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Antidiabetici inclusa l’insulina

L’effetto ipoglicemizzante dell’insulina e dei farmaci antidiabetici orali può essere intensificato. I sintomi dell’ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). Pertanto si raccomanda un regolare monitoraggio del glucosio ematico nei pazienti diabetici.

Agenti che riducono le catecolamine

I pazienti che assumono sia agenti con proprietà beta-bloccanti sia un medicinale che può ridurre le catecolamine (per esempio reserpina, guanetidina, metildopa, guanfacina e gli inibitori della monoamino-ossidasi, tranne gli inibitori MAO-B) devono essere attentamente monitorati per i segni di ipotensione e/o di bradicardia grave.

Digossina

L'uso combinato di beta-bloccanti e digossina può determinare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrioventrico­lare (AV).

Verapamil, diltiazem, amiodarone o altri antiaritmici

Casi isolati di disturbo della conduzione, raramente con compromissione emodinamica, sono stati osservati in pazienti che hanno assunto carvedilolo e diltiazem (orale), verapamil e/o amiodarone. Come con gli altri beta-bloccanti, un attento monitoraggio dell'ECG e della pressione arteriosa devono essere intrapresi quando vi è co-somministrazione con calcio-antagonisti del tipo verapamil e diltiazem, in quanto il rischio di disturbi della conduzione AV o il rischio di insufficienza cardiaca sono aumentati (effetto sinergico). Occorre eseguire un attento monitoraggio quando carvedilolo è co-somministrato sia con antiaritmici di classe I o amiodarone (orale). Bradicardia, arresto cardiaco e fibrillazione ventricolare sono stati riportati subito dopo l'inizio del trattamento con beta-bloccanti nei pazienti trattati con amiodarone. C'è il rischio di insufficienza cardiaca in caso di terapia endovenosa concomitante con antiaritmici di classe Ia o Ic.

Clonidina

La somministrazione concomitante di clonidina e agenti con proprietà beta-bloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca.

Quando il trattamento concomitante con agenti aventi proprietà beta-bloccanti e clonidina deve essere interrotto, l’agente beta-bloccante deve essere interrotto per primo. La terapia con clonidina può essere interrotta alcuni giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio.

Calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.4)

Casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissione emodinamica) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà beta-bloccanti, se carvedilolo deve essere somministrato per via orale con calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, si raccomanda il monitoraggio dell'ECG e della pressione arteriosa.

Altri farmaci antiipertensivi

Come osservato per altri agenti con attività beta-bloccante, carvedilolo può potenziare l'effetto di altri medicinali somministrati in associazione aventi azione antiipertensiva (per esempio antagonisti del recettore αlfa-1) o per i quali l'ipotensione fa parte del profilo dei propri effetti indesiderati, come barbiturici, fenotiazine, antidepressivi triciclici, agenti vasodilatatori e alcol.

Anestetici inalatori

Un attento monitoraggio dei segni vitali è raccomandato durante l'anestesia a causa della sinergia inotropa negativa e degli effetti ipotensivi di carvedilolo e dei farmaci anestetici (vedere paragrafo 4.4).

FANS

L'uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e degli antagonisti beta-adrenergici può determinare un aumento della pressione arteriosa e una riduzione del controllo della stessa pressione.

Broncodilatatori beta-agonisti

I farmaci beta-bloccanti non cardio-selettivi si oppongono agli effetti broncodilatatori dei broncodilatatori beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

Diidropiridine

La somministrazione di diidropiridine e carvedilolo deve essere eseguita sotto attenta supervisione, poiché sono stati segnalati insufficienza cardiaca e grave ipotensione.

Nitrati

Aumentati effetti ipotensivi.

Estrogeni e corticosteroidi

L’effetto antiipertensivo del carvedilolo viene ridotto dalla ritenzione di acqua e di sodio. Simpaticomimetici con effetti alfa-mimetici e beta-mimetici

Rischio di ipertensione e di eccessiva bradicardia.

Ergotamina

Aumentata vasocostrizione.

Agenti bloccanti neuromuscolari

Aumentato blocco neuromuscolare.

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi è adeguata esperienza clinica relativa all'utilizzo di carvedilolo nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). II rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Carvedilolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi.

I Beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, che può portare a morte intrauterina del feto, parti immaturi e prematuri. Inoltre, nel feto e nel neonato possono manifestarsi reazioni avverse (soprattutto ipoglicemia, bradicardia, depressione respiratoria e ipotermia). Nel neonato si può verificare un aumentato rischio di complicazioni cardiache e polmonari nel periodo post-natale. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze sostanziali di teratogenicità con carvedilolo (vedere anche paragrafo 5.3). Carvedilolo deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto/neonato.

Il trattamento deve essere interrotto 2–3 giorni prima della data prevista per il parto. Se questo non è possibile il neonato deve essere monitorato per i primi 2–3 giorni di vita.

Allattamento

Gli studi sugli animali, hanno mostrato che carvedilolo e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Non è noto se carvedilolo sia escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno non è pertanto raccomandato durante la somministrazione di carvedilolo.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del carvedilolo sulla idoneità dei pazienti a guidare o ad azionare macchinari.

A causa di reazioni individuali variabili (per esempio capogiri, stanchezza), la capacità di guidare, di azionare macchinari, o di lavorare senza un solido sostegno può essere compromessa. Ciò vale in particolare all'inizio del trattamento, dopo aumenti di dose, col cambiamento del medicinale e in combinazione con alcol.

4.8. effetti indesiderati

a) Sintesi del profilo di sicurezza

La frequenza delle reazioni avverse non è dose-dipendente, con l'eccezione di capogiri, visione anormale e bradicardia.

b) Elenco delle reazioni avverse

II rischio della maggior parte delle reazioni avverse associate a carvedilolo è simile in tutte le indicazioni. Le eccezioni sono descritte nel sottoparagrafo ©.

Le seguenti tabelle riassumono le reazioni avverse al carvedilolo divise in gruppi secondo la terminologia MedDRA insieme alla loro frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1, 000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

© Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Capogiri, sincope, mal di testa e astenia sono generalmente lievi e hanno maggiori probabilità di verificarsi all'inizio del trattamento.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e della ritenzione di liquidi nella fase di titolazione della dose di carvedilolo (vedere paragrafo 4.4).

L'insufficienza cardiaca è un evento avverso comunemente segnalato sia in pazienti trattati con placebo che in pazienti trattati con carvedilolo (14,5% e 15,4% rispettivamente, nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto).

È stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale nella terapia con carvedilolo nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica con bassa pressionearteriosa, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale di base (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Come effetto di classe, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici possono causare il manifestarsi di un diabete latente, il peggioramento di un diabete manifesto e l'inibizione della contro-regolazione del glucosio nel sangue.

Carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne che si risolve con l'interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Sintomi e segni

Il sovradosaggio può causare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed arresto cardiaco. Vi possono essere inoltre problemi respiratori, broncospasmo, vomito, riduzione del livello di coscienza e crisi convulsive generalizzate.

Trattamento

In aggiunta al trattamento supportivo generale, i parametri vitali devono essere monitorati e, se necessario, corretti in condizioni di terapia intensiva. Possono essere prese le seguenti misure di supporto:

L’atropina può essere utilizzata in caso di eccessiva bradicardia (0,5 – 2 mg endovena).

Per supportare la funzione ventricolare sono raccomandati glucagone o simpaticomimetici (dobutamina, isoprenalina o adrenalina) endovena.

Glucagone: inizialmente 1 –10 mg endovena seguiti se necessario da un’infusione lenta di 2 – 5 mg/ora (al fine di mantenere la funzionalità cardiovascolare).

Se è richiesto un effetto inotropo positivo, si devono prendere in considerazione gli inibitori della fosfodiestera­si (PDE).

Se la vasodilatazione periferica domina il profilo di intossicazione si devono somministrare norfenefrina, noradrenalina o etilefrina monitorando continuamente la circolazione.

In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, si deve iniziare una terapia con pacemaker. In caso di broncospasmo, devono essere somministrati farmaci beta-simpaticomimetici (come aerosol o endovena, se l’aerosol non fornisce un effetto adeguato), oppure possono essere somministrati endovena teofillina o aminofillina. In caso di crisi convulsive si raccomanda la somministrazione di diazepam o clonazepam per iniezione endovenosa lenta.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Carvedilolo è fortemente legato alle proteine. Pertanto non può essere eliminato mediante dialisi.

In casi di grave sovradosaggio con sintomi di shock, il trattamento di supporto deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo, ossia fino a quando le condizioni del paziente si sono stabilizzate, in considerazione di un prolungamento dell’emivita di eliminazione e della ridistribuzione di carvedilolo dai compartimenti più profondi.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti beta-bloccanti, bloccanti dei recettori alfa e beta adrenergici.

Codice ATC: C07AG02

Carvedilolo è un beta-bloccante non selettivo vasodilatatore che riduce la resistenza vascolare periferica mediante un blocco selettivo dei recettori alfa1 e sopprime il sistema renina-angiotensina attraverso un blocco beta non selettivo. L’attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara.

Carvedilolo non possiede un’attività simpaticomimetica intrinseca (ISA). Come il propranolo ha proprietà stabilizzanti la membrana.

Carvedilolo è un racemo di due stereoisomeri. È stato osservato che entrambi gli enantiomeri possiedono attività di blocco alfa-adrenergico in modelli animali. Il blocco non selettivo dei beta1 e beta2 adrenocettori è attribuito principalmente all’S(-) enantiomero.

Le proprietà antiossidanti del carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in vitro ed in vivo in studi sugli animali ed in vitro in diversi tipi di cellule umane.

Nei pazienti ipertesi, una riduzione della pressione arteriosa non è associata ad un contemporaneo aumento delle resistenze periferiche, come osservato con gli agenti beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca viene leggermente diminuita. Il volume di stroke rimane immodificato. Il flusso ematico renale e la funzionalità renale rimangono invariati e così pure il flusso periferico, pertanto le estremità fredde, spesso osservate con i beta-bloccanti, sono un evento raro. Nei pazienti ipertesi il carvedilolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di norepinefrina.

In trattamenti prolungati di pazienti con angina, il carvedilolo è risultato avere un effetto anti-ischemico e di alleviamento del dolore. Studi emodinamici hanno dimostrato che carvedilolo riduce il pre- e post-carico ventricolare. In pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o scompenso cardiaco congestizio, carvedilolo ha un favorevole effetto sull’emodinamica e sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra e sulle dimensioni del ventricolo stesso.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Carvedilolo non ha effetto negativo sul profilo lipidico o sugli elettroliti sierici. Il rapporto tra HDL (lipoproteine ad alta densità) ed LDL (lipoproteine a bassa densità) rimane normale.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Descrizione generale.

La biodisponibilità assoluta del carvedilolo somministrato per via orale è circa il 25%. Il picco plasmatico si raggiunge in circa 1 ora dopo la somministrazione. C’è una relazione lineare tra la dose e la concentrazione plasmatica. In pazienti con idrossilazione lenta della debrisochina, le concentrazioni plasmatiche del carvedilolo aumentano sino a 2–3 volte rispetto ai metabolizzatori rapidi della debrisochina. Il cibo non influenza la biodisponibilità benché il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica sia aumentato. Carvedilolo è un composto altamente lipofilo. Circa il 98–99% del carvedilolo è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg. L’effetto di “primo passaggio” epatico dopo somministrazione orale è di circa 60–75%.

L’emivita media di eliminazione del carvedilolo va da 6 a 10 ore. La clearance plasmatica è di circa 590 ml/min. L’eliminazione è principalmente biliare. La via principale di escrezione del carvedilolo è quella fecale. Una frazione minore viene eliminata per via renale come metaboliti.

Carvedilolo è largamente metabolizzato in una serie di metaboliti che sono principalmente escreti attraverso la bile. Carvedilolo è metabolizzato nel fegato principalmente attraverso ossidazione dell’anello aromatico e glucoronidazione. La demetilazione e l’idrossilazione sull’anello fenolico produce tre metaboliti attivi con azione β-bloccante. Paragonati al carvedilolo, questi tre metaboliti attivi dimostrano una debole azione vasodilatatrice. Sulla base di studi preclinici, il metabolita 4-idrossifenolo presenta un’attività beta-bloccante circa 13 volte più potente di quella del carvedilolo. Tuttavia, nell’uomo le concentrazioni dei metaboliti sono circa dieci volte più basse di quelle del carvedilolo. Due dei metaboliti idrossicarbazolici del carvedilolo sono potenti antiossidanti, con una potenza pari a 30–80 volte quella del carvedilolo.

Proprietà nei pazienti. Le proprietà farmacocinetiche del carvedilolo sono influenzate dall’età; i livelli plasmatici sono circa il 50% più alti negli anziani rispetto ad individui giovani. In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità del carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore, il picco plasmatico cinque volte più elevato e il volume di distribuzione era tre volte più grande rispetto a quanto osservato nei soggetti sani.

In alcuni pazienti ipertesi con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 20–30 ml/min), o grave (clearance della creatinina <20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche del carvedilolo di circa il 40–55% rispetto a quelle rilevate in pazienti con una normale funzionalità renale. Tuttavia, è stata osservata un’ampia variabilità dei risultati.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

5.3. dati preclinici di sicurezza

Studi su ratti e topi non hanno rivelato un potenziale carcinogenico del carvedilolo alle dosi di 75 mg/kg e 200 mg/kg (38–100 volte la dose massima giornaliera nell’uomo).

Carvedilolo ha dimostrato di non avere potenziale mutageno in studi condotti su mammiferi o altri animali in vitro ed in vivo.

Quando alte dosi di carvedilolo sono state somministrate a femmine di ratto gravide (> 200 mg/kg = > 100 volte la dose massima giornaliera nell’uomo) sono stati osservati effetti indesiderati sulla gravidanza e sulla fertilità. La crescita fisica e lo sviluppo del feto erano ritardati alle dosi > 60 mg/kg (> 30 volte la dose massima giornaliera nell’uomo). È stata osservata embriotossicità (aumentata mortalità dopo l’impianto dell’embrione) ma non malformazioni in ratti e conigli a dosi rispettivamente di 200 mg/kg e 75 mg/kg (38–100 volte la dose massima giornaliera nell’uomo).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina lattosio monoidrato crospovidone CL povidone K30 silice colloidale anidra diossido magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

ipromellosa

titanio diossido (E171) trietilcitrato

macrogol 8000

polidestrosio (E1200)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

Blister: 3 anni.

Flacone HDPE: 2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone di plastica (HDPE) o blister (PVC/Alu)

Dimensione delle confezioni: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 e 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. – Viale Bodio 37/b – 20158 Milano

8. NUMERI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

100 compresse in blister PVC/AL

10 compresse in flacone HDPE

14 compresse in flacone HDPE

28 compresse in flacone HDPE

30 compresse in flacone HDPE

50 compresse in flacone HDPE

56 compresse in flacone HDPE

98 compresse in flacone HDPE

100 compresse in flacone HDPE

9. DATA DELLA PRIMA

AUTORIZZAZIONE

A.I.C. 037144247

A.I.C. 037144250

A.I.C. 037144262

A.I.C. 037144274.

A.I.C. 037144286

A.I.C. 037144298

A.I.C. 037144300

A.I.C. 037144312

A.I.C. 037144324

Data di prima autorizzazione: 25 Ottobre2006

Data dell’ultimo rinnovo: 7 Luglio 2008