CARVEDILOLO SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Carvedilolo Sandoz 6,25 mg compresse

Carvedilolo Sandoz 25 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 6,25 mg o 25 mg di carvedilolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse

Aspetto:

6,25 mg: compresse di colore bianco, ovali, leggermente biconvesse, marcate S2 su un lato e con linea di frattura sul lato opposto.

25 mg: compresse di colore bianco, rotonde, leggermente biconvesse, smussate e con linea di frattura su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipertensione essenziale.

Angina pectoris stabile cronica.

Trattamento aggiuntivo dell’insufficienza cardiaca cronica stabile da moderata a grave.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Ipertensione essenziale:

Il Carvedilolo può essere utilizzato per il trattamento dell’ipertensione da solo o in combinazione con altri antiipertensivi, soprattutto diuretici tiazidici. Si raccomanda l’assunzione una volta al giorno, tuttavia la dose singola massima raccomandata è di 25 mg e la dose giornaliera massima raccomandata è di 50 mg.

Adulti:

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il trattamento viene continuato al dosaggio di 25 mg/die. Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente a intervalli di due settimane o più raramente.

Anziani:

La dose iniziale raccomandata nell’ipertensione è di 12,5 mg una volta al giorno, che può essere sufficiente anche per il trattamento di mantenimento. Tuttavia, se la risposta terapeutica è inadeguata a questo dosaggio, la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente a intervalli di due settimane o più raramente.

Angina pectoris stabile cronica:

Si raccomanda l’assunzione in due volte al giorno.

Adulti:

Il dosaggio iniziale è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il trattamento continua con il dosaggio di 25 mg due volte al giorno. Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente a intervalli di due settimane o più raramente, fino al dosaggio massimo raccomandato di 100 mg al giorno, suddiviso in due dosi (due volte al giorno).

Anziani:

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg, due volte al giorno, per due giorni.

Successivamente, il trattamento viene continuato con il dosaggio di 25 mg due volte al giorno, che rappresenta la dose giornaliera massima raccomandata.

Insufficienza cardiaca:

Il carvedilolo viene somministrato nell’insufficienza cardiaca da moderata a grave, in aggiunta alla terapia di base convenzionale con diuretici, ACE inibitori, digitalici e/o vasodilatatori. Il paziente deve essere clinicamente stabile (nessuna variazione nella classe NYHA, nessun ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca) e la terapia di base deve essere stabilizzata per almeno 4 settimane prima del trattamento. Inoltre, il paziente deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta e la frequenza cardiaca deve essere > 50 bpm e la pressione sanguigna sistolica > 85 mmHg (vedere paragrafo 4.3).

La dose iniziale è di 3,125 mg due volte al giorno per due settimane. Se questa dose è tollerata, può essere aumentata lentamente a intervalli di non meno di due settimane, fino a 6,25 mg due volte al giorno, poi fino a 12,5 mg due volte al giorno e infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio deve essere aumentato al livello tollerabile più elevato.

Il dosaggio massimo raccomandato è di 25 mg due volte al giorno, per pazienti con peso corporeo inferiore a 85 kg, e di 50 mg due volte al giorno per pazienti con peso corporeo superiore a 85 kg, a condizione che l’insufficienza cardiaca non sia grave. Un aumento della dose a 50 mg due volte al giorno deve essere effettuato con prudenza, tenendo il paziente sotto stretto controllo medico.

Un peggioramento transitorio dei sintomi dell’insufficienza cardiaca può verificarsi all’inizio del trattamento o a causa di un aumento della dose, specialmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e/o sottoposti a trattamento diuretico ad alto dosaggio. Ciò non richiede solitamente la sospensione del trattamento, ma la dose non deve essere aumentata. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione da un medico/cardiologo per due ore dopo l’inizio del trattamento o l’aumento della dose. Prima di ogni aumento di dosaggio, deve essere eseguito un esame al fine di verificare i potenziali sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o sintomi di vasodilatazione eccessiva (ad es. funzionalità renale, peso corporeo, pressione sanguigna, frequenza e ritmo del battito cardiaco). Un peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione di liquidi vanno trattati aumentando la dose di diuretici, la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino a quando il paziente non si sia stabilizzato. Se compare bradicardia o nel caso di allungamento della conduzione atrioventricolare, deve essere prima monitorato il livello di digossina. Occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o temporaneamente sospendere del tutto il trattamento. Anche in questi casi, è possibile spesso continuare con successo la titolazione della dose di carvedilolo.

La funzionalità renale, i trombociti e il glucosio (nel caso di NIDDM e/o IDDM) devono essere monitorati regolarmente durante la titolazione della dose. Tuttavia, dopo la titolazione della dose, è possibile ridurre la frequenza di monitoraggio.

Se il carvedilolo viene sospeso per più di due settimane, la terapia deve essere ri-iniziata con 3,125 mg due volte al giorno e aumentata gradualmente, secondo le raccomandazioni sopra riportate.

Insufficienza renale

Il dosaggio deve essere determinato per ogni paziente individualmente, tuttavia secondo i parametri farmacocinetici non esiste prova della necessità di un adeguamento della dose di carvedilolo. Pazienti con insufficienza cardiaca, vedere paragrafo 4.4.

Disfunzione epatica moderata

Può essere richiesto un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti (< 18 anni)

Esistono dati insufficienti sull’efficacia e la sicurezza del carvedilolo.

Anziani

I pazienti anziani possono essere più suscettibili agli effetti del carvedilolo e devono essere più attentamente monitorati.

Come per altri beta-bloccanti, e soprattutto in pazienti con coronaropatia, la sospensione del carvedilolo deve avvenire gradualmente (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con un’adeguata quantità di liquidi. Non è necessario assumere le compresse durante i pasti. Si raccomanda, tuttavia, ai pazienti con insufficienza cardiaca di assumere il carvedilolo con il cibo, per consentire un più lento assorbimento e una riduzione del rischio di ipotensione ortostatica.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al carvedilolo o ad uno qualsiasi dei componenti del prodotto. Insufficienza cardiaca instabile/scom­pensata Disfunzione epatica clinicamente manifesta Blocco AV di secondo e terzo grado (a meno di un pacemaker permanente in posizione) Grave bradicardia (<50 bpm) Sindrome del seno malato (incluso blocco senoatriale) Grave ipotensione (pressione sistolica ematica <85 mmHg) Shock cardiogeno Anamnesi di broncospasmo o asma Angina di Prinzmetal. Feocromocitoma non trattato. Gravi disturbi della circolazione arteriosa periferica. Acidosi metabolica. Trattamento endovenoso concomitante con verapamil o diltiazem (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica Carvedilolo Sandoz deve essere somministrato principalmente in aggiunta a diuretici, ACE-inibitori, digitalici e/o vasodilatatori. L'inizio della terapia dovrebbe essere sotto la supervisione di un medico ospedaliero. La terapia deve essere iniziata solo se il paziente è stabilizzato in terapia di base convenzionale per almeno 4 settimane. I pazienti con grave insufficienza cardiaca, sale e volume depleti, anziani o pazienti con pressione sanguigna bassa di base devono essere monitorati per circa 2 ore dopo la prima dose o dopo incremento della dose poichè si può verificare ipotensione. L’ipotensione a causa di una eccessiva vasodilatazione viene inizialmente trattata riducendo la dose del diuretico. Se i sintomi persistono, la dose di qualsiasi ACE inibitore può essere ridotta. All'inizio della terapia o durante la titolazione di Carvedilolo Sandoz può verificarsi peggioramento di insufficienza cardiaca o ritenzione di liquidi. In questi casi, la dose del diuretico deve essere aumentata. Tuttavia, a volte sarà necessario ridurre o sospendere il trattamento con Carvedilolo Sandoz. La dose di Carvedilolo Sandoz non deve essere aumentata prima dei sintomi a causa del peggioramento dell'insufficienza cardiaca o deve essere monitorata l’ipotensione a causa della vasodilatazione.

Un peggioramento reversibile della funzione renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica <100 mmHg), con cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa, e/o insufficienza renale di base. In pazienti affetti da scompenso cardiaco che presentino tali fattori di rischio, la funzionalità renale dovrebbe essere tenuta sotto controllo durante le fasi di aumento del dosaggio di Carvedilolo Sandoz. Il trattamento con Carvedilolo Sandoz dovrebbe essere sospeso, oppure il dosaggio ridotto, qualora si osservi un peggioramento della funzionalità renale.

Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevuto un ACE-inibitore almeno nelle ultime 48 ore, e la dose di ACE-inibitore deve dovuto essere stabile da almeno 24 ore.

Data la sua azione dromotropa negativa, il carvedilolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Carvedilolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica che non assumono medicinali per via orale o inalatoria e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi.

In pazienti con predisposizione al broncospasmo, si può manifestare sofferenza respiratoria come risultato di un possibile aumento delle resistenze delle vie aeree. I pazienti devono essere strettamente monitorati durante le fasi iniziali e quelle di aggiustamento del dosaggio di carvedilolo, e qualora venissero osservati fenomeni di broncospasmo, la dose di carvedilolo deve essere ridotta.

Carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con diabete mellito, in quanto gli iniziali segni e sintomi di un'ipoglicemia acuta possono venire mascherati o attenuati. In pazienti diabetici con insufficienza cardiaca cronica, l'uso di carvedilolo può essere associato ad un peggioramento del controllo della glicemia.

Carvedilolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con vasculopatia periferica poiché i beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di un'insufficienza arteriosa.

Carvedilolo deve essere usato con cautela in pazienti affetti da disturbi circolatori periferici (es. fenomeno di Raynaud) poiché può verificarsi un aggravamento della sintomatologia.

Carvedilolo può mascherare i sintomi delle tireotossicosi.

Particolare attenzione deve essere prestata nei pazienti che devono subire interventi chirurgici a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativi di carvedilolo e degli anestetici.

Carvedilolo può indurre bradicardia. Il dosaggio di carvedilolo deve essere ridotto qualora la frequenza del polso del paziente scenda al di sotto di 55 battiti per minuto.

La somministrazione concomitante di Cimetidina deve avvenire con cautela poiché gli effetti del carvedilolo possono essere aumentati (vedere paragrafo 4.5).

Carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con precedenti per gravi reazioni di ipersensibilità ed ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione in quanto i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni sia la gravità di una reazione anafilattica.

In pazienti con precedenti per fenomeni psoriasici associati a trattamento con beta-bloccanti, carvedilolo deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

In pazienti nei quali sia necessario utilizzare carvedilolo in associazione a calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o ad altri farmaci antiaritmici, è necessario provvedere ad un attento monitoraggio elettrocardio­grafico (ECG) e della pressione arteriosa.

Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un alfa-bloccante deve essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene carvedilolo possieda proprietà farmacologiche sia alfa che beta-bloccanti, non vi è alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione. Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare carvedilolo ai pazienti con sospetto feocromocitoma.

I farmaci dotati di attività beta-bloccante non selettiva possono determinare l'insorgenza di dolore toracico nei pazienti affetti da angina variante di Prinzmetal. Non sono disponibili dati relativi ad esperienze cliniche con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l'attività alfa-bloccante di carvedilolo possa prevenire questi sintomi. In ogni caso occorre prestare attenzione nel somministrare carvedilolo a pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal.

I portatori di lenti a contatto devono tener presente l'eventualità di una ridotta lacrimazione.

Lenti metabolizzatori di debrisochina

I pazienti che sono riconosciuti come lenti metabolizzatori di debrisochina devono essere monitorati con attenzione durante la fase iniziale della terapia (vedere paragrafo 5.2).

Data la limitata esperienza clinica, non si deve somministrare carvedilolo in pazienti con ipertensione labile o secondaria, ipotensione ortostatica, cardiopatia infiammatoria acuta, ostruzione emodinamica rilevante delle valvole cardiache e del tratto di efflusso, arteriopatia periferica in stadio terminale e trattamento concomitante con antagonisti dei recettori α1 o agonisti dei recettori α2.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Saccarosio

Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento del glucosio-galattosio o insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche

Carvedilolo è un substrato e un inibitore della P-glicoproteina. Pertanto la biodisponibilità di farmaci trasportati dalla P-glicoproteina può essere aumentata con la somministrazione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità del carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori della P-glicoproteina.

Medicinali che inducono o inibiscono gli enzimi del citocromo P450: I pazienti in trattamento con farmaci che inducono (es. rifampicina e barbiturici) o che inibiscono (es. cimetidina, ketoconazolo, fluoxetina, aloperidolo, verapamil, eritromicina) gli enzimi del citocromo P450, devono essere attentamente monitorati durante il trattamento concomitante con carvedilolo, poiché le concentrazioni sieriche di carvedilolo possono essere ridotte dagli induttori enzimatici ed aumentate dagli inibitori enzimatici.

Digossina : le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 15% quando digossina e carvedilolo sono stati somministrati concomitantemente. Sia digossina che carvedilolo rallentano la conduzione atrioventricolare. Si raccomanda un maggior controllo dei livelli di digossina ogni qualvolta venga iniziato, modificato od interrotto il trattamento con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4).

Rifampicina : in uno studio su 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina ha diminuito i livelli plasmatici di carvedilolo di circa il 70%, molto probabilmente per induzione della P-glicoproteina determinando una diminuzione dell'assorbimento intestinale di carvedilolo.

Ciclosporina : due studi in pazienti con trapianto renale o cardiaco trattati con ciclosporina orale hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina è stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all'interno dell'intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti è stata ridotta di circa il 20%. A causa dell'ampia variabilità individuale nell'aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato.

Amiodarone : nei pazienti con scompenso cardiaco, amiodarone ha diminuito la clearance di S-carvedilolo probabilmente per inibizione del CYP2C9. La concentrazione plasmatica di R-carvedilolo media non è stata alterata. Di conseguenza, vi è un potenziale rischio di aumento β-blocco causato da un aumento della concentrazione plasmatica S-carvedilolo.

Fluoxetina : in uno studio randomizzato, cross-over in 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un'inibizione stereoselettiva del metabolismo carvedilolo con un incremento del 77% nell’AUC media dell’enantiomero R(+). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza di eventi avversi, pressione sanguigna e frequenza cardiaca tra i gruppi di trattamento.

Interazioni farmacodinamiche

Insulina o ipoglicemizzanti orali : gli effetti dell'insulina o degli ipoglicemizzanti orali possono risultare potenziati da agenti con proprietà beta-bloccante. I segni e i sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). In pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali è pertanto raccomandabile un regolare controllo della glicemia.

Agenti che riducono le catecolamine : pazienti che assumono sia agenti con proprietà betabloccanti sia un medicinale che può ridurre le catecolamine (es. reserpina e inibitori delle monoaminoossidasi), devono essere attentamente monitorati per i segni di ipotensione e/o bradicardia severa.

Digossina : l'uso combinato di beta-bloccanti e digossina può determinare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrioventrico­lare (AV).

Verapamil, diltiazem, amiodarone o altri antiaritmici : in combinazione con carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV (vedere paragrafo 4.4).

Guanetidina, metildopa, guanfacina: il trattamento concomitante con guanetidina, metildopa, e guanfacina può portare a ulteriore diminuzione della frequenza cardiaca. Si raccomanda il monitoraggio dei segni vitali.

Diidropiridine: la somministrazione di diidropiridine (come amlodipina, felodipina, o nifedipina) e carvedilolo deve essere effettuata sotto stretto controllo poiché sono stati segnalati insufficienza cardiaca e grave ipotensione.

Nitrati: aumento degli effetti ipotensivi

Glicosidi cardiaci: un aumento dei livelli di digossina allo stato stazionario di circa il 16% e della digitossina di circa il 13% è stato osservato in pazienti ipertesi in relazione all’uso concomitante di carvedilolo e digossina.

Sia la digossina che il carvedilolo rallentano la conduzione atrio-ventricolare. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina quando si inizia, si sospende o si aggiusta il trattamento con carvedilolo.

Clonidina : la somministrazione concomitante di clonidina e agenti con proprietà betabloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Quando si vuole concludere il trattamento concomitante con farmaci betabloccanti e clonidina, il farmaco betabloccante va sospeso per primo. La terapia con clonidina può essere poi cessata parecchi giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio.

Calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.4): casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissione emodinamica) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà betabloccanti, se carvedilolo è somministrato per via orale con calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, si raccomanda il monitoraggio dell'ECG e della pressione arteriosa.

Altri farmaci antiipertensivi: il carvedilolo può potenziare gli effetti di altri antiipertensivi somministrati in concomitanza (ad es. antagonisti del recettore α1) e farmaci con effetti indesiderati antiipertensivi, quali barbiturici, fenotiazine, antidepressivi triciclici, agenti vasodilatatori e alcol.

Agenti anestetici : particolare attenzione dei segni vitali deve essere prestata durante l'anestesia a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici (vedere paragrafo 4.4).

FANS : l'uso concomitante di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e beta-bloccanti adrenergici può provocare un aumento della pressione del sangue e risultare nel controllo della pressione sanguigna più bassa.

Broncodilatatori beta-agonisti : i beta-bloccanti non cardioselettivi si oppongono agli effetti broncodilatatori dei broncodilatatori beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

Simpaticomimetici con effetti alfa-mimetici e beta-mimetici: rischio di ipertensione e bradicardia eccessiva.

Ergotamina: aumento della vasocostrizione.

Agenti bloccanti neuromuscolari: aumento del blocco neuromuscolare.

4.6 gravidanza e allattamento

Non c'è adeguata esperienza clinica relativa all'utilizzo di carvedilolo nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). II rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Carvedilolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi.

I betabloccanti riducono la perfusione placentare, che può causare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri. Inoltre, si possono verificare reazioni avverse (specialmente ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Si può verificare un aumento del rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze sostanziali di teratogenicità con carvedilolo (vedere anche paragrafo 5.3).

Studi sugli animali hanno mostrato che carvedilolo o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Non è noto se carvedilolo è escreto nel latte materno umano. L'allattamento non è pertanto raccomandato durante. l'assunzione di carvedilolo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per determinare gli effetti del carvedilolo sulla idoneità dei pazienti a guidare o operare su macchinari. A causa delle diverse reazioni individuali (per es. capogiri, stanchezza) la capacità di guidare, di operare su macchinari o di lavorare senza supporto sicuro può venire inficiata. Questo vale in particolar modo all’inizio del trattamento, quando la dose viene aumentata, quando si passa ad altro farmaco ed in abbinamento all’alcol.

4.8 effetti indesiderati

(a ) Riassunto del profilo di sicurezza

La frequenza delle reazioni avverse non è dose dipendente, ad eccezione di capogiri, visione alterata e bradicardia.

b) Tabella delle reazioni avverse

Il rischio della maggior parte delle reazioni avverse associate a carvedilolo è simile per tutte le indicazioni.

Le eccezioni vengono descritte nella sottosezione ©.

Le categorie di frequenza sono le seguenti:

Molto comune Comune

Non comune

Raro

Molto raro

≥ 1/10

≥ 1/100 , <1/10

≥ 1/1.000 , <1/100

≥ 1/10.000 , <1/1.000

<1/10.000

c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Capogiri, sincope, mal di testa ed astenia sono in genere lievi ed hanno maggiore probabilità di comparsa all’inizio del trattamento.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia si possono rilevare un peggioramento dell’insufficienza cardiaca e ritenzione idrica nel corso di incremento della titolazione della dose di carvedilolo (vedere paragrafo 4.4).

L’insufficienza cardiaca è una reazione avversa segnalata comunemente sia in pazienti trattati con placebo che con carvedilolo (rispettivamente 14,5% e 15,4% nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico acuto).

Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione sanguigna, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale preesistente (vedere paragrafo 4.4).

Come classe di farmaci i bloccanti dei recettori beta-adrenergici possono provocare la manifestazione di diabete latente, l’aggravamento di un diabete manifesto e l’inibizione della controregolazione del glucosio ematico.

Il carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne, che si risolve con la cessazione del farmaco.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi e segni.

Il sovradosaggio può causare ipotensione grave, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno e arresto cardiaco. Possono insorgere anche problemi respiratori, spasmo bronchiale, vomito, riduzione della coscienza e convulsioni generalizzate.

Trattamento.

In aggiunta ai normali protocolli di intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e riportati nella norma, se necessario, in condizioni di terapia intensiva.

Atropina può essere usata in caso di eccessiva bradicardia, mentre per sostenere la funzione ventricolare sono raccomandati glucagone o farmaci simpaticomimetici (dobutamina, isoprenalina). Se è richiesto un effetto inotropo positivo, si devono prendere in considerazione gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE). Nel caso in cui le manifestazioni prevalenti del sovradosaggio siano rappresentate da una vasodilatazione periferica si devono somministrare norfenefrina o noradrenalina sotto costante monitoraggio delle condizioni del sistema circolatorio. In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, deve essere iniziato un trattamento con pace-maker.

In caso di broncospasmo, devono essere somministrati farmaci beta-simpaticomimetici (per aerosol o per via endovenosa) o aminofillina e.v., somministrata per iniezione o per infusione lenta. In caso di convulsioni, è raccomandata la somministrazione lenta per via endovenosa di diazepam o clonazepam.

Il carvedilolo si lega altamente alle proteine. Pertanto, non può essere eliminato con la dialisi.

In caso di grave intossicazione con sintomi di shock, il trattamento di supporto deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo, per esempio fino a quando il paziente non si sia stabilizzato, in quanto ci si aspetta una prolungata emivita di eliminazione e una ridistribuzione di carvedilolo dai compartimenti più profondi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: agenti bloccanti dei recettori alfa e beta adrenergici. Codice ATC: C07AG02

Il carvedilolo è un vasodilatatore, beta-bloccante non selettivo, che riduce la resistenza vascolare periferica tramite blocco selettivo del recettore alfa 1-adrenergico e sopprime il sistema renina-angiotensina attraverso il blocco non selettivo del recettore beta-adrenergico. L’attività reninica plasmatica è ridotta e la ritenzione di liquidi rara.

Il carvedilolo non ha attività simpatomimetica intrinseca (ISA). Come il propranololo, ha proprietà stabilizzanti della membrana.

I carvedilolo è un racemato di due stereoisomeri. Entrambi gli enantiomeri hanno dimostrato di avere attività bloccante alfa-adrenergica nei modelli animali. Il blocco non selettivo dei recettori beta1 e beta2 adrenergici è attribuito principalmente all’enantiomero S(-).

Le proprietà antiossidanti del carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate negli studi sugli animali in vitro e in vivo, e in vivo in un numero di tipi cellulari umani.

Nei pazienti ipertesi, una riduzione della pressione sanguigna non è associata a concomitante aumento della resistenza periferica, come si osserva negli agenti beta-bloccanti puri. La frequenza del battito cardiaco è leggermente ridotta. Il volume sistolico resta invariato. Il flusso sanguigno renale e la funzionalità renale restano normali, così come il flusso sanguigno periferico; pertanto, di rado si hanno le estremità fredde, come si osserva con i beta-bloccanti. Nei pazienti ipertesi, il carvedilolo aumenta la concentrazione plasmatica di norepinefrina.

Nel trattamento prolungato di pazienti affetti da angina, è stato osservato che il carvedilolo ha un effetto anti-ischemico e allevia il dolore. Gli studi emodinamici hanno dimostrato che il carvedilolo riduce il pre- e il postcarico ventricolare. Nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia, il carvedilolo ha un effetto benefico sull’emodinamica e sulla frazione di eiezione e sulle dimensioni del ventricolo sinistro.

Il carvedilolo non ha effetti negativi sul profilo dei lipidi sierici o sugli elettroliti. Il rapporto di HDL (lipoproteine ad alta densità) e LDL (lipoproteine a bassa densità) rimane normale.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Descrizione generale. La biodisponibilità assoluta del carvedilolo somministrato per via orale è approssimativamente del 25%. Il picco plasmatico si verifica a circa 1 ora dalla somministrazione. Esiste una correlazione lineare tra la dose e le concentrazioni plasmatiche. Nel pazienti con lenta idrossilazione della debrisochina, le concentrazioni di carvedilolo nel plasma sono aumentate fino a 2–3 volte, rispetto ai metabolizzatori rapidi della debrisochina. Il cibo non influisce sulla biodisponibilità, sebbene il tempo richiesto per raggiungere la concentrazione plasmatica massima sia ritardato. Il carvedilolo è un composto altamente lipofilo. Circa il 98–99% del carvedilolo si lega alle proteine plasmatiche. Il suo volume di distribuzione è circa 2 l/kg. L’effetto di primo passaggio dopo la somministrazione orale è circa 60–75%.

L’emivita media di eliminazione del carvedilolo va da 6 a 10 ore. La clearance plasmatica è di circa 590 mlin. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare. La via di escrezione principale del carvedilolo è costituita dalla feci. Una parte minore è eliminata attraverso i reni sotto forma di metaboliti.

È stato riscontrato che il carvedilolo viene metabolizzato ampiamente in vari metaboliti, che vengono eliminati principalmente nella bile. Il carvedilolo è metabolizzato nel fegato principalmente attraverso ossidazione dell’anello aromatico e glucuronidazione. La demetilazione e idrossilazione all’anello fenolico producono tre metaboliti attivi con attività beta-bloccanti. Rispetto al carvedilolo, questi tre metaboliti attivi hanno un debole effetto vasodilatatore. Sulla base degli studi preclinici, il 4’-idrossifenolme­tabolita ha un’attività beta-bloccante 13 volte più potente di quella del carvedilolo. Tuttavia, le concentrazioni dei metaboliti nell’uomo sono circa 10 volte inferiori a quelli del carvedilolo. Due dei metaboliti dell’idrossicar­bazolo del carvedilolo sono antiossidanti altamente potenti, con potenza di 30–80 volte superiore a quella del carvedilolo.

Proprietà nel paziente. La farmacocinetica del carvedilolo è influenzata dall’età. I livelli plasmatici del carvedilolo sono di circa il 50% più elevati nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani. In uno studio sui pazienti affetti da cirrosi epatica, la biodisponibilità del carvedilolo era di quattro volte superiore, il picco plasmatico di cinque volte superiore e il volume di distribuzione di tre volte superiore rispetto ai soggetti sani. In alcuni dei pazienti ipertesi con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 20–30 mlin) o grave (clearance della creatinina < 20 mlin), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche del carvedilolo di circa 40–55%, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Vi è stata, tuttavia, una grande variazione nei risultati.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi sui ratti e sui topi non hanno rivelato alcun potenziale cancerogeno del carvedilolo, a dosi di 75 mg/kg e 200 mg/kg (38–100 volte la dose giornaliera massima umana).

Il carvedilolo non ha dimostrato potenziale mutageno negli studi condotti sui mammiferi o altri animali in vitro o in vivo.

Quando alti dosaggi di carvedilolo sono stati somministrati a femmine di ratto gravide (≥ 200 mg/kg = ≥ 100 volte la dose giornaliera massima umana), si sono osservati effetti indesiderati sulla gravidanza e sulla fertilità. La crescita fisica e lo sviluppo del feto sono risultati ritardati a dosi ≥ 60 mg/kg ( ≥ 30 volte la dose quotidiana massima umana). Si è verificata embriotossicità (aumento della mortalità dopo l’impianto dell’embrione), ma non vi sono state deformazioni nei ratti o nei conigli, a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg e 75 mg/kg (38–100 volte la dose quotidiana massima umana).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Saccarosio.

Lattosio monoidrato.

Povidone K 25.

Silice colloidale anidra.

Crospovidone.

Magnesio stearato.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

5 anni

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Contenitore in HDPE con chiusura in PP: conservare nel contenitore originale.

Blister (blister OPA/Al/PVC/Al): conservare nel blister originale.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (blister OPA/Al/PVC/Al) e contenitori HDPE (chiusura PP e inserto essiccante di PE riempito con silica gel) contenenti: 7, 10, 14, 28, 30, 32, 50, 56, 60, 98, 100, 100×1, 120 e 250 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sandoz S.p.A. – Largo U.Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

8. numero(i) dell’autorizzazione (delle autorizzazioni) all’immissione in commercio