CARVEDILOLO AWP - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Carvedilolo AWP 3,125 mg compresse rivestite con film

Carvedilolo AWP 6,25 mg compresse rivestite con film

Carvedilolo AWP 12,5 mg compresse rivestite con film

Carvedilolo AWP 25 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una compressa contiene carvedilolo 3,125mg, 6,25mg, 12,5mg o 25mg.

Eccipiente: Lattosio

Carvedilolo AWP 3,125 mg compresse rivestite con film

11,9 mg di lattosio / compressa

Carvedilolo AWP 6,25 mg compresse rivestite con film

23,8 mg di lattosio / compressa

Carvedilolo AWP 12,5 mg compresse rivestite con film

47,5 mg di lattosio / compressa

Carvedilolo AWP 25 mg compresse rivestite con film

95 mg di lattosio / compressa

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film da 3,125 mg: bianca, ovale, liscia su entrambi i lati

Compressa rivestita con film da 6,25 mg: bianca, ovale, con impresso “6,25” su un lato e liscia sull’altro.

Compressa rivestita con film da 12,5 mg: bianca, ovale, con linea di frattura su entrambi i lati e

con impresso “12,5” su un lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali

Compressa rivestita con film da 25 mg: bianca, ovale, con linea di frattura su entrambi i lati e con

impresso “25” su un lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Ipertensione essenziale

Angina pectoris cronica stabile

Trattamento aggiuntivo nell’insufficienza cardiaca stabile, da moderata a severa.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Carvedilolo è disponibile in 4 dosaggi: 3,125mg, 6,25mg, 12,5 mg o 25 mg.

Ipertensione essenziale:

Carvedilolo può essere usato come monoterapia, o in combinazione con altri medicinali antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Si raccomanda l’assunzione di una sola dose al giorno, tuttavia la singola dose massima suggerita è di 25 mg e la dose massima giornaliera raccomandata è di 50 mg.

Adulti

La dose raccomandata iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente si raccomandano 25 mg una volta al giorno. Se necessario la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente, ad intervalli di due settimane o maggiori.

Anziani

La dose raccomandata iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno che può anche essere sufficiente per continuare il trattamento. Tuttavia se la risposta terapeutica è inadeguata a questa dose, la dose può essere aumentata ulteriormente in modo graduale ad intervalli di due settimane o maggiori.

Angina pectoris cronica stabile

Adulti

La dose raccomandata iniziale è di 12,5 mg due volte al giorno per due giorni. La dose usuale è poi di 25 mg due volte al giorno. Se necessario la dose può essere aumentata gradualmente, ad intervalli di due settimane o maggiori. La dose giornaliera massima raccomandata è di 100 mg in dosi suddivise (due volte al giorno).

Anziani

La dose raccomandata iniziale è di 12,5 mg due volte al giorno per due giorni. Successivamente la dose usuale è di 25 mg due volte al giorno che è la dose massima raccomandata

Insufficienza cardiaca

Trattamento dell’insufficienza cardiaca da moderata a severa in aggiunta alla terapia convenzionale di base con diuretici, ACE-inibitori, digitale e/o vasodilatatori. Il paziente deve essere clinicamente stabile (nessun cambiamento di classe NYHA, nessuna ospedalizzazione dovuta ad insufficienza cardiaca) e la terapia di base deve essere stabile per almeno 4 settimane prima del trattamento. Inoltre il paziente deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta, la frequenza cardiaca deve essere >50 b.m. e la pressione sistolica >85 mm Hg (vedere paragrafo 4.3 “Controindica­zioni”).

La dose iniziale è di 3,125 mg due volte al giorno per 2 settimane. Se la dose iniziale è ben tollerata, la dose di carvedilolo può essere aumentata ad intervalli di due settimane o maggiori, fino a 6,25 mg due volte al giorno, seguita da 12,5 mg due volte al giorno e infine 25 mg due volte al giorno. La dose deve essere aumentata fino alla dose massima tollerata dal paziente.

La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno per pazienti che pesano meno di 85 kg, e 50 mg due volte al giorno per quei pazienti che pesano più di 85 kg, sempre che l’insufficienza cardiaca non sia grave. Un aumento di dose fino a 50 mg due volte al giorno deve essere attuato sotto attenta supervisione medica del paziente.

Peggioramenti temporanei dei sintomi dell’insufficienza cardiaca possono avvenire all’inizio della terapia o in seguito ad aumento della dose, specialmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca e/o in trattamento con dosi elevate di diuretici. Ciò di solito non richiede l’interruzione del trattamento, ma la dose non deve essere aumentata. Il paziente deve essere monitorato da un medico/cardiologo dopo l’inizio del trattamento con carvedilolo o dopo l’aumento della dose. Prima di ogni aumento di dose deve essere condotto un esame dei potenziali sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o dei sintomi di eccessiva vasodilatazione (ad es.: funzionalità renale, peso corporeo, pressione sanguigna, frequenza e ritmo cardiaco). Il peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione di fluidi vanno trattati aumentando la dose di diuretico, e la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino a che il paziente non è stabilizzato. Se compare bradicardia o in caso di prolungamento della conduzione AV, il livello di digossina deve essere monitorato. Occasionalmente può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o interrompere temporaneamente il trattamento. Anche in questi casi la titolazione della dose di carvedilolo può continuare con successo.

Se la terapia con carvedilolo viene interrotta per più di 2 settimane, si deve ripartire dalla dose di 3,125 mg 2 volte al giorno e deve essere aumentata gradualmente secondo le raccomandazioni di cui sopra.

Insufficienza renale

Il dosaggio deve essere determinato individualmente per ogni paziente, ma secondo i parametri farmacocinetici non c’è evidenza che l’aggiustamento della dose sia necessario nei pazienti con insufficienza renale.

Disfunzione epatica moderata

Può essere richiesto un aggiustamento della dose.

Bambini ed adolescenti (<18 anni)

Non vi sono dati sufficienti sull’efficacia e la sicurezza di carvedilolo.

Anziani

I pazienti anziani possono essere più suscettibili agli effetti del carvedilolo e devono essere monitorati più attentamente.

Come per gli altri beta-bloccanti e specialmente in pazienti con malattie coronariche, l’interruzione del carvedilolo deve avvenire gradualmente (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego”).

Modo di somministrazione

Non è necessario che le compresse vengano assunte ai pasti. Tuttavia si raccomanda che i pazienti con insufficienza cardiaca prendano il medicinale con il cibo, per permettere un assorbimento più lento riducendo il rischio di ipotensione ortostatica.

4.3. controindicazioni

Insufficienza cardiaca della classe IV NYHA della classificazione dell’insufficienza cardiaca, che richiede trattamento inotropico endovenoso.

Malattia polmonare cronico ostruttiva (COPD) con ostruzione bronchiale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”);

– Disfunzione epatica clinicamente manifesta;

– Asma bronchiale;

– Blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado;

– Grave bradicardia (<50 b.m.);

– Shock cardiogeno;

– Sindrome del seno malato (compreso blocco seno-atriale);

– Ipotensione grave (pressione sistolica ortostatica <85 mm-Hg);

– Ipersensibilità al carvedilolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

– Acidosi metabolica;

– Angina di Prinzmetal;

– Feocromocitoma non trattato;

– Gravi disturbi circolatori delle arterie periferiche;

– Trattamento endovenoso concomitante con verapamil o diltiazem (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Avvertenze da considerare particolarmente in pazienti con insufficienza cardiaca.

Carvedilolo deve essere somministrato principalmente in aggiunta a diuretici, ACE-inibitori, digitale e/o vasodilatatori. La terapia deve iniziare solo se il paziente è stabilizzato nella terapia convenzionale di base da almeno 4 settimane. I pazienti scompensati devono essere ricompensati. I pazienti con grave insufficienza cardiaca, deplezione del volume e di sali, anziani o pazienti con bassa pressione basale devono essere monitorati per circa 2 ore dopo la prima dose o dopo un aumento di dose poiché può manifestarsi ipotensione. L’ipotensione dovuta ad eccessiva vasodilatazione va trattata inizialmente riducendo la dose di diuretico. Se i sintomi persistono, la dose di ogni ACE-inibitore può essere ridotta. Se necessario la dose di carvedilolo può essere ulteriormente ridotta o temporaneamente sospesa. La dose di carvedilolo non deve essere di nuovo aumentata prima che i sintomi dovuti al peggioramento dell’insufficienza cardiaca o alla vasodilatazione siano sotto controllo.

Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca e bassa pressione (pressione sistolica <100 mm Hg), nei pazienti con cardiopatia ischemica, arteriosclerosi generalizzata, e/o insufficienza renale di base. In pazienti con insufficienza cardiaca con questi fattori di rischio, la funzionalità renale deve essere monitorata durante l’aggiustamento della dose di carvedilolo. Se la funzionalità renale peggiora, la cura deve essere interrotta o la dose deve essere ridotta.

Durante la somministrazione concomitante di carvedilolo e digitale, deve essere tenuto presente che entrambi, sia il carvedilolo sia la digitale, prolungano il tempo di conduzione atrioventricolare (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

Altre avvertenze riguardo al carvedilolo ed i beta-bloccanti in generale.

I soggetti con malattia polmonare cronica ostruttiva che non usano medicinali orali o inalatori, non devono usare carvedilolo a meno che il beneficio superi i potenziali rischi. Se il carvedilolo viene dato a questi pazienti essi devono essere attentamente monitorati quando la terapia inizia e durante l’aggiustamento della dose. La dose di carvedilolo deve essere ridotta se il paziente manifesta segni di ostruzione bronchiale durante il trattamento.

Carvedilolo può mascherare segni e sintomi di ipoglicemia. Un alterato controllo del glucosio può presentarsi occasionalmente in pazienti con diabete mellito ed insufficienza cardiaca durante l’uso di carvedilolo. Pertanto nei pazienti diabetici che ricevono Carvedilolo è richiesto un attento monitoraggio mediante regolari dosaggi del glucosio ematico ed aggiustamento dei farmaci antidiabetici se necessario (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

Carvedilolo può mascherare i segni ed i sintomi della tireotossicosi.

Carvedilolo può causare bradicardia. Se vi è una diminuzione della frequenza cardiaca a meno di 55 battiti per minuto e si manifestano i sintomi associati alla bradicardia, la dose di carvedilolo deve essere diminuita.

Quando carvedilolo viene usato in associazione con gli agenti calcio-antagonisti, come verapamil e dialtiazem, o con altri anti-aritmici, specialmente amiodarone, la pressione sanguigna e l’ECG del paziente devono essere monitorati. La co-somministrazione endovenosa deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

La cimetidina deve essere somministrata con cautela in associazione poiché gli effetti del carvedilolo possono venir aumentati (vedere sezione paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

I portatori di lenti a contatto devono essere informati della possibilità di ridotta lacrimazione.

Cautela deve essere usata nel somministrare carvedilolo a pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità e a quelli in terapia di desensibilizza­zione, poiché i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni sia la gravità delle reazioni anafilattiche. Cautela deve essere usata quando si prescrivono beta-bloccanti a pazienti con psoriasi in quanto le reazioni cutanee possono essere aggravate.

Poiché carvedilolo è un beta-bloccante vasodilatatore, l’aggravamento di malattie vascolari periferiche è meno probabile che con i beta-bloccanti tradizionali. Tuttavia al momento, si dispone di scarsa esperienza clinica in questo gruppo di pazienti. Lo stesso dicasi per i pazienti con sindrome di Raynaud, ma vi può essere riacutizzazione dei sintomi.

I pazienti per i quali è nota una ridotta metabolizzazione della debrisochina, devono essere attentamente monitorati durante l’inizio della terapia (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà Farmacocinetiche”).

A causa della limitata esperienza clinica, carvedilolo non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione labile o secondaria, ortostasi, disturbi acuti infiammatori cardiaci, ostruzione emodinamicamente rilevante delle valvole cardiache o del tratto di flusso, malattie arteriose periferiche allo stadio terminale, trattamento concomitante con antagonisti dei recettori α1 o α2.

A causa della sua azione dromotropica negativa, carvedilolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

I beta-bloccanti riducono il rischio di aritmie durante l’anestesia, tuttavia può però aumentare il rischio di ipotensione. Pertanto si raccomanda cautela nell’uso di certi farmaci anestetici. Recenti studi suggeriscono tuttavia un beneficio dei beta-bloccanti nel prevenire la morbilità perioperatoria cardiaca e nella riduzione dell’incidenza delle complicazioni cardiovascolari.

Come per gli altri beta-bloccanti, carvedilolo non deve essere interrotto improvvisamente, soprattutto in quei pazienti che soffrono di ischemia cardiaca. Carvedilolo deve essere sospeso gradualmente in 2 settimane, ad esempio dimezzando la dose giornaliera ogni 3 giorni. Se necessario allo stesso tempo deve essere iniziata la terapia di sostituzione per prevenire la riacutizzazione dell’angina pectoris.

Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Antiaritmici. A seguito della somministrazione di carvedilolo e diltiazem (per via orale), verapamil e/o amiodarone sono stati osservati casi isolati di disturbi della conduzione cardiaca, raramente con influenza sull’emodinamica. Pertanto come nel caso di altri β-bloccanti, durante la contemporanea somministrazione di calcio-antagonisti del tipo del diltiazem e verapamil, bisogna attuare uno stretto monitoraggio sull’ECG e sulla pressione sanguigna, poiché il rischio di disturbi della conduzione AV o di insufficienza cardiaca viene aumentato (effetto sinergico). Un attento monitoraggio deve essere condotto quando si somministrano carvedilolo ed antiaritmici di classe I o amiodarone (per via orale). Bradicardia, arresto cardiaco e fibrillazione ventricolare sono state riportate subito dopo l’inizio di un trattamento con beta-bloccanti in pazienti che ricevono amiodarone. Vi è il rischio di insufficienza cardiaca in caso di concomitante terapia endovenosa con antiaritmici di classe Ia o Ic.

Il trattamento concomitante con reserpina, guanetidina, metildopa, guanfacina ed inibitori delle monoamino-ossidasi (ad eccezione dei MAO-B inibitori) può portare ad un ulteriore diminuzione della frequenza cardiaca. E’ raccomandato il monitoraggio dei parametri vitali.

Di-idropiridine. La somministrazione di di-idropiridine e carvedilolo deve essere attuata sotto attenta supervisione, poiché sono stati riportati insufficienza cardiaca e grave ipotensione.

Nitrati. Aumentati effetti ipotensivi.

Glucosidi cardiaci. Un aumento dei livelli di digossina allo “steady state” di circa il 16% e della digitossina di circa il 13% è stato osservato in pazienti ipertesi in connessione con l’uso concomitante di carvedilolo e digossina. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina all’inizio, all’interruzione o all’aggiustamento del trattamento con carvedilolo.

Altri farmaci antiipertensivi. Carvedilolo può potenziare gli effetti di altri medicinali assunti contemporaneamente che hanno azione antiipertensiva (per esempio antagonisti dei recettori α1) o medicinali che includono ipotensione tra gli effetti indesiderati come barbiturici, fenotiazine, antidepressivi triciclici, agenti vasodilatatori ed alcool.

Ciclosporina. Il livello plasmatico di ciclosporina aumenta con la somministrazione concomitante di carvedilolo. Si raccomanda che le concentrazioni di cefalosporina siano attentamente monitorate.

Antidiabetici inclusa l’insulina. L’effetto ipoglicemizzante dell’insulina e dei farmaci antidiabetici orali può essere intensificato. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati. In pazienti diabetici è necessario un regolare monitoraggio del glucosio ematico.

Clonidina. Quando viene interrotto il trattamento concomitante di carvedilolo e clonidina, il carvedilolo deve essere sospeso diversi giorni prima della graduale riduzione della dose di clonidina.

Anestetici inalatori. Si deve prestare attenzione alle potenziali interazioni inotrope negative ed ipotensive del carvedilolo e degli anestetici durante l’anestesia.

Antinfiammatori non steroidei, estrogeni e corticosteroidi. L’effetto antiipertensivo del carvedilolo viene ridotto dalla ritenzione di acqua e di sodio.

Medicinali che inducono o inibiscono gli enzimi del citocromo P450. I pazienti che ricevono medicinali che inducono (es. rifampicina e barbiturici) o che inibiscono (es. cimetidina, ketoconazolo, fluoxetina, aloperidolo, verapamil, eritromicina) gli enzimi del citocromo P450, devono essere attentamente monitorati durante il trattamento concomitante con carvedilolo poiché le concentrazioni sieriche di carvedilolo possono essere ridotte dagli induttori enzimatici ed aumentate dagli inibitori enzimatici.

Simpaticomimetici con effetti alfa-mimetici e beta-mimetici. Rischio di ipertensione e di eccessiva bradicardia.

Ergotamina. Aumentata vasocostrizione.

Agenti con azione di blocco neuromuscolare. Aumentato blocco neuromuscolare.

4.6. Gravidanza ed allattamento

Carvedilolo non è raccomandato durante la gravidanza e l’allattamento.

Carvedilolo non si è dimostrato teratogeno in studi su animali ma l’esperienza clinica riguardo la sicurezza in donne in gravidanza è insufficiente. (vedere paragrafo5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).

I β-bloccanti riducono la perfusione placentare, che può portare a morte intrauterina del feto, ritardo dell’accrescimento fetale e nascita prematura. Inoltre nel feto e nel neonato possono manifestarsi reazioni avverse (soprattutto ipoglicemia, bradicardia, depressione respiratoria e ipotermia). Nel neonato c’è un aumentato rischio di complicazioni cardiache e polmonari nel periodo post-natale.

Carvedilolo deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre supera ogni potenziale rischio per il feto/neonato.

Il trattamento deve essere interrotto 2–3 giorni prima della data prevista per il parto. Se questo non è possibile il neonato deve essere monitorato per i primi 2–3 giorni dopo la nascita.

Carvedilolo è una sostanza lipofila e studi negli animali in allattamento hanno mostrato che carvedilolo e i suoi metaboliti sono accumulati ed escreti nel latte materno, pertanto le madri che ricevono carvedilolo non devono allattare.

4.7. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni individui possono presentare una ridotta vigilanza soprattutto all’inizio del trattamento, o quando il trattamento viene modificato. In condizioni di buon controllo terapeutico, carvedilolo non è noto per ridurre la capacità di guidare o usare macchinari.

4.8. effetti indesiderati

Reazioni avverse si presentano principalmente all’inizio del trattamento.

Reazioni avverse in pazienti con insufficienza cardiaca riportate in studi clinici.

Le reazioni avverse insorte in pazienti con insufficienza cardiaca negli studi clinici e non osservate come comuni in pazienti trattati con placebo, sono elencate nella tabella che segue. Reazioni avverse rare sono risultate: insufficienza renale acuta e disturbi della funzionalità renale in pazienti con arteriosclerosi generalizzata e/o compromissione della funzionalità renale. La frequenza delle reazioni avverse non è dose dipendente, ad eccezione di capogiri, disturbi visivi, bradicardia ed aggravamento dell’insufficienza cardiaca.

La contrattilità cardiaca può diminuire durante la titolazione della dose, ma ciò è raro.

Reazioni avverse in pazienti con ipertensione ed angina riportate in studi clinici. Il profilo delle reazioni avverse in pazienti con ipertensione ed angina è simile a quello osservato in pazienti con insufficienza cardiaca. Tuttavia la frequenza delle reazioni avverse è inferiore nei pazienti con ipertensione ed angina

Reazioni molto rare includono angina, blocco AV e riacutizzazione dei sintomi in pazienti con claudicazione intermittente o fenomeno di Reynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Dispnea asmatica è stata osservata comunemente in pazienti predisposti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Varie reazioni cutanee sono state riportate raramente (es. esantema allergico, orticaria, prurito e reazione lichene piano-simile). Lesioni cutanee psoriasiche possono comparire o possono aggravarsi lesioni già presenti.

Beta-bloccanti non selettivi possono in particolare rendere manifesto un diabete mellito latente, aggravare un diabete manifesto o disturbare il controllo del glucosio ematico. Lievi alterazioni del bilancio del glucosio sono possibili, ma non comuni, anche durante il trattamento con carvedilolo.

Reazioni avverse nell’insufficienza cardiaca, ipertensione e angina riportati da studi clinici e non osservate come comuni in soggetti trattati con placebo

*Iperglicemia (in pazienti con diabete mellito), (vedere 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”)

Queste reazioni appaiono particolarmente all’inizio del trattamento.

4.9. sovradosaggio

Sintomi: il sovradosaggio può causare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed arresto cardiaco. Vi possono essere inoltre problemi respiratori, broncospasmo, vomito, riduzione del livello di coscienza e convulsioni.

Trattamento: in aggiunta alle normali procedure di trattamento, i parametri vitali devono essere monitorati e se necessario corretti in una unità di terapia intensiva. Le seguenti misure di supporto possono essere prese:

Atropina: 0,5 – 2 mg e.v. (per il trattamento della bradicardia grave)

Glucagone: inizialmente 1 – 10 mg e.v. seguiti se necessario da un’infusione lenta di 2 – 5 mg/ora (al fine di mantenere la funzionalità cardiovascolare).

Simpaticomimetici secondo la loro efficacia ed il peso del paziente: dobutamina, isoprenalina o

Se la vasodilatazione periferica è il sintomo dominante del sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con noradrenalina o etilefrina. La circolazione del paziente deve essere monitorata continuamente.

Se il paziente presenta una bradicardia che non risponde alla farmacoterapia, deve essere iniziata una terapia con pacemaker. Per il trattamento del broncospasmo devono essere somministrati beta-simpaticomimetici (come aerosol o e.v., se l’aerosol non fornisce un effetto adeguato) o teofillina e.v.. Se il paziente ha convulsioni, deve essere somministrato diazepam per iniezione e.v. lenta.

Carvedilolo è fortemente legato alle proteine. Pertanto non può essere eliminato mediante dialisi.

Importante! In casi di grave sovradosaggio quando il paziente è in stato di shock, il trattamento di supporto deve essere continuato per un periodo sufficientemente lungo, poiché l’eliminazione e la redistribuzione del carvedilolo è probabilmente più lenta del normale. La durata del trattamento con antidoti dipende dalla gravità del sovradosaggio; il trattamento di supporto deve continuare fino al ristabilimento del paziente.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Bloccanti dei recettori alfa e beta adrenergici.

Codice ATC: C07AG02

Carvedilolo è un β-bloccante vasodilatatore non selettivo che riduce la resistenza vascolare periferica mediante un blocco selettivo dei recettori α1 e sopprime il sistema renina-angiotensina attraverso un blocco beta non selettivo. L’attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione dei fluidi è rara.

Carvedilolo non possiede un’attività simpaticomimetica intrinseca (ISA). Come il propranololo, ha proprietà stabilizzanti la membrana.

Carvedilolo è un racemo di due stereoisomeri. Entrambi gli enantiomeri sono risultati possedere attività di blocco alfa-adrenergico in modelli animali. Il blocco non selettivo dei beta1 e beta2 adrenocettori è attribuito all’S(-)enantiomero.

Le proprietà antiossidanti del carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in vitro ed in vivo in studi sugli animali ed in vitro in numerosi tipi di cellule animali.

Nei pazienti ipertesi, una riduzione della pressione sanguigna non è associata ad un contemporaneo aumento delle resistenze periferiche, come osservato con gli agenti beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca viene leggermente diminuita. La gittata sistolica rimane immodificata. Il flusso ematico renale e la funzionalità renale rimangono invariati e così pure il flusso periferico, pertanto le estremità fredde spesso osservate con i beta-bloccanti sono un evento raro. Nei pazienti ipertesi il carvedilolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di norepinefrina.

In trattamenti prolungati di pazienti con angina, il carvedilolo è risultato avere un effetto anti-ischemico e di alleviare il dolore. Studi emodinamici hanno dimostrato che carvedilolo riduce il pre- e post-carico ventricolare. In pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia, carvedilolo ha un favorevole effetto sull’emodinamica e sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra e sulle dimensioni del ventricolo stesso.

Carvedilolo non ha effetto negativo sul profilo lipidico del siero o sugli elettroliti. Il rapporto tra HDL (lipoproteine ad alta densità) ed LDL (lipoproteine a bassa densità) rimane normale.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Descrizione generale. La biodisponibilità assoluta del carvedilolo somministrato per via orale è circa il 25%. Il picco plasmatico si raggiunge in 1 ora. C’è una relazione lineare tra la dose e la concentrazione plasmatica. In pazienti con idrossilazione lenta della debrisochina, le concentrazioni plasmatiche del carvedilolo aumentano di 2–3 volte rispetto ai metabolizzatori rapidi della debrisochina. Il cibo non influenza la biodisponibilità benché il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica sia aumentato. Carvedilolo è un composto altamente lipofilo. Circa il 98–99% è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg. L’effetto di “primo passaggio” dopo somministrazione orale è di circa 60–75%.

L’emivita media del carvedilolo è di 6–10 ore. La clearance plasmatica è di circa 590 ml/min. L’eliminazione è principalmente biliare. La via principale di escrezione è quella fecale. Una frazione minore viene eliminata per via renale come metaboliti.

Carvedilolo è largamente metabolizzato in una serie di metaboliti che sono principalmente escreti attraverso la bile. Carvedilolo è metabolizzato nel fegato principalmente attraverso ossidazione dell’anello aromatico e glucoronidazione. La demetilazione e l’idrossilazione sull’anello fenolico produce tre metaboliti attivi con azione β-bloccante. Paragonati al carvedilolo i tre metaboliti attivi dimostrano una debole azione vasodilatatrice. Sulla base di studi preclinici, i metaboliti 4-idrossi-fenolici sono circa 13 volte più potenti del carvedilolo come β-bloccanti. Tuttavia nell’uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte più basse del carvedilolo. Due dei metaboliti idrossicarbazolici del carvedilolo sono antiossidanti molto potenti, con una potenza 3080 volte quella del carvedilolo.

Proprietà nei pazienti. Le proprietà farmacocinetiche del carvedilolo sono influenzate dall’età; i livelli plasmatici sono circa il 50% più alti negli anziani rispetto ad individui più giovani. In uno studio di pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità del carvedilolo era quattro volte più alta, il picco plasmatico cinque volte più alto e il volume di distribuzione era tre volte più grande di quello riscontrato nei soggetti sani.

In alcuni pazienti ipertesi con insufficienza renale da moderata (clearance della creatinina 20–30 ml/min), o grave (clearance <20 ml/min) è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche del carvedilolo di circa il 40–55% rispetto a quelle rilevate in pazienti con una normale funzionalità renale. Tuttavia c’era una grande variabilità dei risultati.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Studi su ratti e topi non hanno rivelato un potenziale carcinogenetico del carvedilolo alle dosi di 75 mg/kg e 200 mg/kg (38–100 volte la dose massima giornaliera nell’uomo).

Carvedilolo ha dimostrato di non avere potenziale mutageno in studi condotti su mammiferi o altri animali in vitro ed in vivo.

Quando alte dosi di carvedilolo sono state somministrate a femmine di ratto gravide (> 200 mg/kg = > 100 volte la dose massima giornaliera nell’uomo) sono stati osservati effetti indesiderati sulla gravidanza e sulla fertilità. La crescita fisica e lo sviluppo del feto erano ritardati alle dosi > 60 mg/kg (> 30 volte la dose massima giornaliera nell’uomo). Embriotossicità (aumentata morte dopo l’impianto dell’embrione) ma non malformazioni è stata osservata in ratti e conigli a dosi rispettivamente di 200 mg/kg e 75 mg/kg (38–100 volte la dose massima giornaliera nell’uomo).

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, crospovidone, povidone, silice colloidale anidra diossido, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), trietilcitrato, macrogol, polidestrosio.

6.2. incompatibilità

Non pertinente

6.3. periodo di validità

3 anni.

6.4. speciali precauzioni per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Flacone di plastica (HDPE) o blister (PVC/Al)

Confezioni: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 e 100 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.W.P. s.r.l.

Largo Donegani, 2

20121 Milano

8. NUMERO/I DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

036775029/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC

036775031/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC

036775043/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC

036775056/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC

036775068/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC

036775070/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC

036775082/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC

036775094/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC

036775017/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC

036775106/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC

036775118/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC

036775120/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC

036775132/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC

036775144/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC

036775157/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC

036775169/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC

036775171/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC

036775183/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC

036775195/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC

036775207/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC

036775219/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC

036775221/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC

036775233/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC

036775245/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC

036775258/M “25 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC

036775260/M “25 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC

036775272/M “25 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC

036775284/M “25 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC

036775296/M “25 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC

036775308/M “25 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC

036775310/M “25 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC

036775322/M “25 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC

036775334/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE

036775346/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in flacone HDPE

036775359/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in flacone HDPE

036775361/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE

036775373/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in flacone HDPE

036775385/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in flacone HDPE

036775397/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in flacone HDPE

036775409/M “3,125 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE

036775411/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE

036775423/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in flacone HDPE

036775435/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in flacone HDPE

036775447/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE

036775450/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in flacone HDPE

036775462/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in flacone HDPE

036775474/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in flacone HDPE

036775486/M “6,25 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE

036775498/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE

036775500/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in flacone HDPE

036775512/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in flacone HDPE

036775524/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE

036775536/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in flacone HDPE

036775548/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in flacone HDPE

036775551/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in flacone HDPE

036775563/M “12,5 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE

036775575/M “25 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE

036775587/M “25 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in flacone HDPE

036775599/M “25 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in flacone HDPE

036775601/M “25 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE

036775613/M “25 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in flacone HDPE

036775625/M “25 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in flacone HDPE

036775637/M “25 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in flacone HDPE

036775649/M “25 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE