Riassunto delle caratteristiche del prodotto - CARAVEL
1) denominazione del medicinale
CARAVEL 6,25 mg compresse
CARAVEL 25 mg compresse
2) composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa contiene:
Principio attivo: carvedilolo 6,25 mg
CARAVEL 25 mg compresse
Una compressa contiene:
Principio attivo: carvedilolo 25 mg
Per gli eccipienti vedere 6.1
3)
Compresse divisibili da 6,25 mg e 25 mg
4) informazioni cliniche
4.1) indicazioni terapeutichecarvedilolo è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. può essere usato da solo o in associazione con altri antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici.
Trattamento dell'angina pectoris.
Trattamento dello scompenso cardiaco.
4.2) posologia e modo di somministrazione
Le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantità di liquido. Non è necessario assumere le compresse con i pasti; tuttavia, nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, carvedilolo dovrebbe essere somministrato in concomitanza dei pasti per rallentare l'assorbimento e ridurre l'incidenza di effetti posturali quali l'ipotensione ortostatica.
Adulti : il dosaggio consigliato per l'inizio della terapia è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio raccomandato è di 25 mg una volta al giorno. Se necessario il dosaggio può essere gradualmente aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane, fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg al giorno da assumersi in un'unica somministrazione o frazionata in 25 mg due volte al giorno.
Anziani : la dose raccomandata per l'inizio della terapia è di 12,5 mg una volta al giorno. Tale dosaggio ha permesso di ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte dei pazienti. Se la risposta dovesse essere inadeguata, il dosaggio potrà essere aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg, da assumersi frazionata in 25 mg due volte al giorno.
11
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Adulti : il dosaggio raccomandato per l'inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio consigliato è di 25 mg due volte al giorno. Si raccomanda di non superare tale posologia.
Anziani : la dose raccomandata per l'inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno. Successivamente la dose può essere aumentata, dopo un intervallo di almeno due giorni, a 25 mg due volte al giorno (dose massima da non superare).
La decisione di iniziare la terapia con carvedilolo per lo scompenso cardiaco deve essere presa da un medico esperto nella gestione di tale patologia, dopo un’accurata valutazione delle condizioni del paziente. I pazienti devono essere sempre stabili dal punto di vista clinico e non devono presentare deterioramento dello stato clinico o segni di scompenso rispetto alla visita precedente. Nei pazienti in trattamento con digitale, diuretici e ACE-inibitori, il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con carvedilolo.
IL DOSAGGIO DEVE ESSERE PERSONALIZZATO ED IL PAZIENTE DEVE ESSERE ATTENTAMENTE SEGUITO DAL MEDICO DURANTE TUTTO IL PERIODO NECESSARIO PER IL RAGGIUNGIMENTO DEL DOSAGGIO ADEGUATO.
La dose raccomandata per l'inizio della terapia è di 3,125 mg (1/2 compressa da 6,25 mg) due volte al giorno almeno per due settimane. Se tale dosaggio è ben tollerato, la posologia può essere in seguito aumentata, ad intervalli non inferiori alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno ed infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino alla dose più alta tollerata dal paziente.
La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno in tutti i pazienti con scompenso cardiaco severo e nei pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo inferiore a 85 kg. In pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo superiore a 85 kg la dose massima raccomandata è di 50 mg due volte al giorno.
Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente dovrebbe essere esaminato dal medico per accertare eventuali segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un temporaneo peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica dovrebbero essere trattati con un aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la dose di carvedilolo o sospenderne temporaneamente l'assunzione.
Nell'eventualità in cui il trattamento con carvedilolo venga interrotto per più di due settimane, la terapia dovrà essere nuovamente iniziata con l'assunzione di 3,125 mg (1/2 compressa da 6,25 mg) due volte al giorno e successivamente la posologia dovrà essere aumentata tenendo conto delle precedenti raccomandazioni.
I sintomi di vasodilatazione possono essere inizialmente trattati con una riduzione del dosaggio dei diuretici. Se i sintomi persistono la dose di ACE-inibitore (se usato) può essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potrà successivamente effettuare una riduzione del dosaggio di carvedilolo. In tali circostanze, la dose di carvedilolo non dovrebbe essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano stati stabilizzati.
La tollerabilità e l'efficacia di carvedilolo in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.
4.3) controindicazioni
Ipersensibilità al carvedilolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Insufficienza cardiaca instabile/scompensata.
22
Disfunzione epatica clinicamente manifesta.
Blocco atrio-ventricolare di 2° e di 3° grado (a meno che sia stato posto un pacemaker permanente).
Bradicardia grave (< 50 bpm).
Disfunzioni del nodo seno-atriale (sick sinus sindrome, compreso blocco seno-atriale).
Ipotensione grave (pressione sistolica < 85 mm Hg).
Shock cardiogeno.
Storia di broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica. Asma.
Gravidanza e allattamento (v. par. 4.6).
Feocromocitoma non controllato con alfa-bloccanti.
Acidosi metabolica.
4.4) Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della ritenzione idrica durante la fase di titolazione di carvedilolo. Se questi sintomi si manifestano, il dosaggio dei diuretici deve essere aumentato e la dose di carvedilolo non deve essere incrementata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione della sintomatologia e dei segni clinici. Occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, sospenderne temporaneamente l'assunzione. Tali episodi non precludono la possibilità di una successiva efficace titolazione di carvedilolo.
In pazienti con scompenso cardiaco controllato con digitale, diuretici e/o ACE-inibitori, carvedilolo deve essere usato con cautela in quanto sia la digitale sia carvedilolo rallentano la conduzione atrio-ventricolare. Funzione renale in caso di insufficienza cardiaca congestizia
Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica < 100 mmHg), nei pazienti con cardiopatia ischemica, malattia vascolare diffusa, e/o insufficienza renale di base. In pazienti affetti da insufficienza cardiaca che presentino tali fattori di rischio, la funzionalità renale dovrebbe essere tenuta sotto controllo durante le fasi di aumento del dosaggio di carvedilolo ed il trattamento dovrebbe essere sospeso, oppure il dosaggio ridotto, qualora si osservi un peggioramento della funzionalità renale.
Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto
Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo, il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevuto un ACE-inibitore almeno nelle ultime 48 ore, e la dose di ACE-inibitore deve essere stabile almeno nelle ultime 24 ore.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva
Carvedilolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica che non assumono medicinali per via orale o inalatoria e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi. In pazienti con predisposizione al broncospasmo, si può manifestare sofferenza respiratoria come risultato di un possibile aumento delle resistenze delle vie aeree. I pazienti devono essere strettamente monitorati durante le fasi iniziali e quelle di aggiustamento del dosaggio di carvedilolo, e qualora venissero osservati fenomeni di broncospasmo, la dose di carvedilolo deve essere ridotta.
Diabete
Carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con diabete mellito, in quanto gli iniziali segni e sintomi di un'ipoglicemia acuta possono venire mascherati o attenuati.
Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente sono comunque da preferire farmaci alternativi ai beta-bloccanti.
In pazienti diabetici con insufficienza cardiaca cronica, l'uso di carvedilolo può essere associato ad un peggioramento del controllo della glicemia. Un regolare controllo della glicemia è pertanto necessario nei diabetici sia quando viene iniziata la terapia con carvedilolo sia quando ne viene aumentato il dosaggio; la terapia ipoglicemizzante deve essere aggiustata di conseguenza.
Vasculopatia periferica
33
Carvedilolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con vasculopatia periferica poiché i beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di un'insufficienza arteriosa.
Carvedilolo deve essere usato con cautela in pazienti affetti da disturbi circolatori periferici (es. fenomeno di Raynaud) poichè può verificarsi un aggravamento della sintomatologia.
Tireotossicosi
Carvedilolo, come altri farmaci beta-bloccanti, può mascherare i sintomi delle tireotossicosi.
Anestesia e chirurgia maggiore
Particolare attenzione deve essere prestata nei pazienti che devono subire interventi chirurgici a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativi ed ipotensivi di carvedilolo e degli anestetici.
Bradicardia
Carvedilolo può indurre bradicardia. Il dosaggio di carvedilolo deve essere ridotto qualora la frequenza del polso del paziente scenda al di sotto di 55 battiti per minuto.
Ipersensibilità
Carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con precedenti per gravi reazioni di ipersensibilità ed ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione in quanto i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni sia la gravità di una reazione anafilattica.
Psoriasi
In pazienti con precedenti per fenomeni psoriasici associati a trattamento con beta-bloccanti, carvedilolo deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Uso concomitante di calcio-antagonisti
In pazienti nei quali sia necessario utilizzare carvedilolo in associazione a calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o ad altri farmaci antiaritmici, è necessario provvedere ad un attento monitoraggio elettrocardiografico (ECG) e della pressione arteriosa.
Feocromocitoma
Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un alfa-bloccante deve essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene carvedilolo possieda proprietà farmacologiche sia alfa che beta-bloccanti, non vi è alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione. Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare carvedilolo ai pazienti con sospetto feocromocitoma.
Angina variante di Prinzmetal
I farmaci dotati di attività beta-bloccante non selettiva possono determinare l'insorgenza di dolore toracico nei pazienti affetti da angina variante di Prinzmetal. Non sono disponibili dati relativi ad esperienze cliniche con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l'attività alfa-bloccante di carvedilolo possa prevenire questi sintomi. In ogni caso occorre prestare attenzione nel somministrare carvedilolo a pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal.
Lenti a contatto
I portatori di lenti a contatto devono tener presente l'eventualità di una ridotta lacrimazione.
Sindrome da sospensione
Il trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti con cardiopatia ischemica. La sospensione del trattamento con carvedilolo deve avvenire gradualmente (nell’arco di 2 settimane).
Come per altri farmaci con attività beta-bloccante:
Carvedilolo dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con ipertensione labile o secondaria fintanto che non siano disponibili ulteriori esperienze cliniche.
Se nel corso della terapia dello scompenso cardiaco, si verificano deterioramento dello stato clinico o segni di aggravamento dell’insufficienza cardiaca rispetto alla visita precedente deve essere instaurata una terapia alternativa.
44
Questo prodotto contiene saccarosio: i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, o con sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio, o con deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Il prodotto inoltre, contiene lattosio: i pazienti affetti da deficit di lattasi, da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio o sindrome di malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
4.5) interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacocinetiche
Il carvedilolo è un substrato nonché inibitore della glicoproteina-P. Quindi la biodisponibilità dei farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può essere aumentata dalla concomitante somministrazione di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità del carvedilolo può essere modificata da induttori o da inibitori della glicoproteina-P.
Gli inibitori così come gli induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, provocando aumento o riduzione delle concentrazioni plasmatiche di R-carvedilolo e S-carvedilolo. Alcuni esempi osservati in pazienti o in soggetti sani sono elencati sotto, ma la lista non è esaustiva.
Digossina: a seguito della somministrazione in associazione di carvedilolo e digossina in pazienti ipertesi, le concentrazioni minime di digossina allo stato stazionario (“steady state”) sono risultate aumentate di circa il 15%. Sia digossina che carvedilolo rallentano la conduzione atrioventricolare. Si raccomanda un maggior controllo dei livelli di digossina ogni qualvolta venga iniziato, modificato od interrotto il trattamento con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4).
Induttori e inibitori del metabolismo epatico:
Rifampicina: in uno studio effettuato su 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina ha ridotto i livelli plasmatici del carvedilolo di circa il 70%, molto probabilmente a seguito dell’induzione della glicoproteina-P che ha causato una diminuzione dell’assorbimento intestinale di carvedilolo.
Cimetidina ha aumentato l'AUC di circa il 30%, ma non ha causato alcun cambiamento nella Cmax.
Particolare attenzione va posta sia nei pazienti in trattamento con induttori delle ossidasi a funzione mista (ad esempio la rifampicina), poiché i livelli sierici di carvedilolo possono venire ridotti, sia nei pazienti in trattamento con inibitori delle ossidasi a funzione mista (ad esempio la cimetidina), poiché i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati.
Tuttavia, dato l'effetto relativamente piccolo di cimetidina sui livelli di carvedilolo, la probabilità di un'interazione clinicamente importante è minima.
Ciclosporina: due studi in pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco trattati con ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina è stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all'interno dell'intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti è stata ridotta di circa il 20%. A causa dell’ampia variabilità individuale nell’aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato.
Amiodarone: nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’amiodarone ha determinato una riduzione dell’eliminazione di S-carvedilolo, probabilmente a seguito dell’inibizione del CYP2C9. La concentrazione media plasmatica di R-carvedilolo non ha subito modifiche. Conseguentemente, vi è un rischio potenziale di aumentato blocco dei recettori beta provocato da un’aumentata concentrazione di S-carvedilolo nel plasma.
55
Fluoxetina : in uno studio randomizzato trasversale effettuato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione contemporanea di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un’inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% nell’AUC media dell’enantiomero R(+). Tuttavia, non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca.
Interazioni farmacodinamiche
Insulina o ipoglicemizzanti orali: gli effetti dell'insulina o degli ipoglicemizzanti orali possono risultare potenziati da agenti con proprietà beta-bloccante. I segni e i sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). In pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali è pertanto raccomandabile un regolare controllo della glicemia.
Agenti che riducono le catecolamine : pazienti che assumono sia agenti con proprietà betabloccanti sia un medicinale che può ridurre le catecolamine (es. reserpina, e gli inibitori delle monoaminoossidasi), devono essere attentamente monitorati per i segni di ipotensione e/o bradicardia severa.
Digossina: L’uso combinato di beta-bloccanti e digossina può provocare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (AV).
Verapamil, diltiazem, amiodarone o altri antiaritmici: in combinazione con carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV (vedere paragrafo 4.4).
Clonidina : la somministrazione concomitante di clonidina e agenti con proprietà betabloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.
Nel caso si renda necessario interrompere il trattamento concomitante di agenti con proprietà betabloccanti e clonidina, il betabloccante deve essere sospeso per primo. La terapia con clonidina potrà essere sospesa diversi giorni dopo mediante diminuzione graduale del dosaggio.
Calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.4)
Casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissione emodinamica) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà betabloccanti, se carvedilolo è somministrato per via orale con calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, si raccomanda il monitoraggio dell'ECG e della pressione arteriosa.
Antiipertensivi: come osservato per altri farmaci beta-bloccanti, anche carvedilolo può potenziare l'azione di altri farmaci somministrati in associazione dotati di attività antiipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori alfa1) o quella di farmaci che possono determinare ipotensione come effetto secondario indesiderato.
Agenti anestetici: particolare attenzione deve essere prestata durante l'anestesia a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici (vedere paragrafo 4.4).
FANS : l’uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e di farmaci betabloccanti può provocare un aumento dei livelli di pressione sanguigna e una riduzione del controllo della pressione sanguigna stessa.
Broncodilatatori beta-agonisti : i farmaci betabloccanti non cardio-selettivi si oppongono agli effetti broncodilatatori dei beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti in queste condizioni.
4.6) fertilità, gravidanza e allattamento
Non c’è adeguata esperienza clinica relativa all'utilizzo di carvedilolo nelle donne in gravidanza.
66
Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
II rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Carvedilolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi.
I betabloccanti riducono la perfusione placentare, che può causare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri. Inoltre, si possono verificare reazioni avverse (specialmente ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Si può verificare un aumento del rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale.
Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze sostanziali di teratogenicità con carvedilolo (vedere anche paragrafo 5.3).
Studi sugli animali hanno mostrato che carvedilolo o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Non è noto se carvedilolo è escreto nel latte materno umano.
L’assunzione di carvedilolo è controindicata durante l’allattamento.
4.7) effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti del carvedilolo sulla idoneità dei pazienti a guidare o ad azionare macchinari.
A causa di reazioni individuali variabili (es. capogiri, stanchezza), la capacità di guidare, di utilizzare macchinari o di lavorare senza un solido sostegno, può essere compromessa. Ciò vale in particolare all'inizio del trattamento, dopo aumenti di dose, col cambiamento del prodotto e in combinazione con alcool.
4.8) effetti indesiderati
(a) Sintesi del profilo di sicurezza
La frequenza delle reazioni avverse non è dose-dipendente, con l'eccezione di capogiri, visione anormale e bradicardia
(b) Elenco delle reazioni avverse
II rischio della maggior parte delle reazioni avverse associate a carvedilolo è simile in tutte le indicazioni.
Le eccezioni sono descritte nel sottoparagrafo ©.
Le categorie di frequenza sono le seguenti:
Molto comune ≥ 1 / 10
Comune ≥ 1 / 100 e <1/10
Non comune ≥1/1.000 e <1/100
Raro ≥ 1 /10.000 e <1 /1.000
Molto raro <1 /10.000
Infezioni ed infestazioni
Comune: bronchiti, polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia
Raro: trombocitopenia
Molto raro: leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: ipersensibilità (reazione allergica)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Comune: ipoglicemia, aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazione del controllo glicemico (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete preesistente
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione, umore depresso
Non comune: disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: capogiri, vertigini, cefalea
Non comune: pre-sincope, sincope, parestesia
Patologie dell'occhio
Comune: compromissione della visione, ridotta lacrimazione (occhi secchi), irritazione oculare
Patologie cardiache
Molto comune: insufficienza cardiaca
Comune: bradicardia, edema (inclusi: edema generalizzato, edema periferico, edema dei genitali, edema delle estremità inferiori), ipervolemia, eccesso di liquidi
Non comune: blocco atrio-ventricolare, angina pectoris
Patologie vascolari
Molto comune: ipotensione
Comune: ipotensione ortostatica, disturbi della circolazione periferica (estremità fredde, malattia vascolare periferica, esacerbazione della claudicazione intermittente e del fenomeno di Raynaud)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea, edema polmonare, asma in pazienti predisposti
Raro: congestione nasale
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali
Raro: stipsi, secchezza della bocca
Patologie epatobiliari
Molto raro: aumento dell'alanina amminotransferasi (ALT), dell'aspartato amminotransferasi (AST) e della gammaglutamiltransferasi (GGT)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: reazioni cutanee (es. esantema allergico, dermatiti, orticaria, prurito, lesioni cutanee psoriasiche, che laddove presenti possono venire esacerbate dal trattamento, e lichen planus simili), alopecia, aumentata sudorazione
Molto raro: gravi reazioni avverse cutanee (ad es.eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie
Comune: insufficienza renale e alterazioni della funzione renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale basale, disturbi della minzione
Molto raro: incontinenza urinaria nelle donne
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: astenia (fatica)
Comune: dolore
© Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Capogiri, sincope, mal di testa e astenia sono generalmente lievi e hanno maggiori probabilità di verificarsi all'inizio del trattamento.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e della ritenzione di liquidi nella fase di titolazione della dose di carvedilolo (vedere paragrafo 4.4).
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
L'insufficienza cardiaca è un evento comunemente segnalato sia in pazienti trattati con placebo che in pazienti trattati con carvedilolo (14,5% e 15,4% rispettivamente, nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto).
E' stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale nella terapia con carvedilolo nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione sanguigna, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale di base (vedere paragrafo 4.4).
Come effetto di classe, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici possono causare il manifestarsi di un diabete latente, il peggioramento di un diabete manifesto e l'inibizione della controregolazione del glucosio nel sangue.
Carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne che si risolve con l'interruzione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9) sovradosaggio
Sintomi e segni
In caso di sovradosaggio si possono verificare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed arresto cardiaco. Si possono, inoltre, manifestare difficoltà e problemi respiratori, broncospasmo, vomito, alterazioni della coscienza e convulsioni generalizzate.
Trattamento
In aggiunta ai normali protocolli di intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e riportati nella norma, se necessario, in condizioni di terapia intensiva.
Possono essere utilizzate le seguenti terapie di supporto:
Atropina: da 0,5 a 2 mg e.v. (in caso di eccessiva bradicardia)
Per sostenere la funzione ventricolare, utilizzare:
glucagone: inizialmente da 1 a 10 mg e.v., poi da 2 a 5 mg/h per infusione a lungo termine o
farmaci simpaticomimetici da somministrare in funzione del peso corporeo e dell'effetto ottenuto: dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o adrenalina.
Se è richiesto un effetto inotropo positivo, si devono prendere in considerazione gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE).
Nel caso in cui le manifestazioni prevalenti del sovradosaggio siano rappresentate da una vasodilatazione periferica si devono somministrare norfenefrina o noradrenalina sotto costante monitoraggio delle condizioni del sistema circolatorio.
In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, deve essere iniziato un trattamento con pacemaker.
In caso di broncospasmo, devono essere somministrati farmaci beta-simpaticomimetici (per aerosol o, se non efficaci, anche per via e.v.) o aminofillina e.v., somministrata per iniezione o per infusione lenta.
In caso di convulsioni, è raccomandata la somministrazione lenta per via e.v. di diazepam o clonazepam.
In caso di grave intossicazione con sintomi di shock, il trattamento di supporto con gli antidoti deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo, in considerazione della prolungata emivita di eliminazione e della ridistribuzione di carvedilolo dai compartimenti più profondi. La durata della terapia con antidoti è correlata all'entità del sovradosaggio; la terapia e le misure di sostegno dovrebbero essere continuate fino a quando il paziente non si sia stabilizzato.
99
5)
5.1 ) proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici
codice ATC: C07AG02
Carvedilolo è un beta-bloccante non selettivo che esplica attività vasodilatante mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici, ed è dotato di proprietà antiossidanti.
Carvedilolo riduce le resistenze vascolari periferiche mediante vasodilatazione e deprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco. L'attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara.
Carvedilolo non presenta attività simpaticomimetica intrinseca e, come il propranololo, è dotato di attività stabilizzante di membrana.
Carvedilolo è una miscela racemica di due stereoisomeri. Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attività bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici.
Le proprietà di blocco dei recettori beta-adrenergici non sono selettive per gli adrenocettori beta-1 o beta-2 e sono associate all'enantiomero levogiro di carvedilolo.
Carvedilolo è un potente antiossidante ed è dotato di attività “scavenger” nei confronti dei radicali ossigeno.
Le proprietà anti-ossidanti di carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane.
Studi clinici hanno dimostrato che le attività combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da carvedilolo producono i seguenti effetti:
In pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece con i farmaci beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca è lievemente diminuita. Il flusso ematico renale e la funzione renale sono mantenute. Il flusso ematico periferico è mantenuto, pertanto le estremità fredde (spesso osservate con farmaci beta-bloccanti) rappresentano un evento raro.
Studi di emodinamica in acuto hanno dimostrato che carvedilolo è in grado di ridurre il pre- ed il post-carico ventricolare.
In pazienti con scompenso cardiaco, carvedilolo si è dimostrato in grado di produrre effetti favorevoli sull'emodinamica e miglioramento sia della frazione di eiezione sia delle dimensioni del ventricolo sinistro.
Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densità (HDL/LDL) non viene modificato. Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato.
In un ampio studio, multicentrico, doppio cieco, controllato verso placebo (COPERNICUS), 2289 pazienti con scompenso cardiaco severo stabile di origine ischemica o non-ischemica, in terapia standard, sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti).
I pazienti avevano una disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione media inferiore al 20%. Nel gruppo trattato con carvedilolo, la mortalità si è ridotta del 35% rispetto al gruppo placebo (12,8% vs 19,7%, p=0,00013). Nel gruppo carvedilolo, la riduzione della mortalità è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti studiati; inoltre le morti improvvise si sono ridotte del 41% rispetto al gruppo placebo (4,2% vs 7,8%).
Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, mortalità o ospedalizzazione per cause cardiovascolari e mortalità o ospedalizzazioni per tutte le cause sono risultati tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo (con riduzioni rispettivamente del 31%, 27% e 24%, p<0,00004).
10 10
Durante lo studio l'incidenza di eventi avversi seri è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (39% vs 45,4%). All'inizio del trattamento, l'incidenza di peggioramento dello scompenso cardiaco è stata simile in entrambi i gruppi. L'incidenza di gravi peggioramenti dello scompenso cardiaco è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (14,5% vs 21,1%).
5.2 proprietà farmacocinetiche
La biodisponibilità assoluta di carvedilolo nell'uomo è circa del 25%. Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora dopo somministrazione orale. Esiste una relazione lineare tra dose e concentrazione nel plasma. I pasti non modificano la biodisponibilità o la massima concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica sia ritardato. Carvedilolo è altamente lipofilico; circa il 98%- 99% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica. L'effetto di primo passaggio epatico (“first pass effect”) dopo somministrazione orale è circa del 60–75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato è stata dimostrata nell'animale.
L'emivita media di eliminazione di carvedilolo è compresa fra le 6 e le 10 ore.
La clearance plasmatica è approssimativamente di 590 ml/min. L'eliminazione avviene principalmente per via biliare. La principale via di escrezione è attraverso le feci. Una minore quantità è eliminata dal rene sotto forma di vari metaboliti.
In tutte le specie animali studiate ed anche nell'uomo, carvedilolo è estesamente metabolizzato con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile.
In pazienti con ridotta funzionalità epatica, la biodisponibilità può risultare aumentata fino all'80% a causa di un ridotto effetto di primo passaggio.
Carvedilolo è estesamente metabolizzato dal fegato; uno dei principali meccanismi di metabolizzazione è rappresentato dalla glucuroconiugazione. La demetilazione e l'idrossilazione dell'anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attività beta-bloccante. Il metabolita 4'-idrossifenolo è risultato, nelle prove precliniche, circa tredici volte più attivo di carvedilolo in termini di attività beta-bloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell'uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte più basse di quella di carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi-carbazolici sono degli antiossidanti particolarmente potenti, con un'attività antiossidante dalle 30 alle 80 volte maggiore di quella di carvedilolo.
La farmacocinetica di carvedilolo si modifica con l'età; i livelli plasmatici di carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% più elevati rispetto a quelli osservati nei pazienti giovani. In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità di carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico è risultato cinque volte più elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani.
Nei pazienti ipertesi con alterazione della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20–30 ml/min) a grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (calcolate sull'AUC) del 40–55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalità renale. Tuttavia, è stata osservata un'ampia variabilità nei risultati ottenuti.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da 38 a 100 volte la massima dose raccomandata nell'uomo), carvedilolo non è risultato essere cancerogeno.
11 11
Carvedilolo ha dimostrato di non possedere attività mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo.
La somministrazione di carvedilolo in ratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre ( 200 mg/kg pari a più di 100 volte la massima dose raccomandata nell'uomo) ha determinato alterazioni della fertilità (scarso accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni). Dosaggi 60 mg/kg ( 30 volte la massima dose raccomandata nell'uomo) hanno provocato un ritardo nella crescita e nello sviluppo della prole. È stato osservato un effetto embriotossico (aumento delle perdite postimpianto) ma non sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell'uomo).
6) informazioni farmaceutiche
6.1) elenco degli eccipienti
CARAVEL 6,25 mg compresse: saccarosio; lattosio monoidrato; polivinilpirrolidone; silice colloidale anidra; crospovidone; magnesio stearato; ferro ossido giallo (E 172).
CARAVEL 25 mg compresse: saccarosio; lattosio monoidrato; polivinilpirrolidone; silice colloidale anidra; crospovidone; magnesio stearato.
6.2) incompatibilità
Non pertinente.
6.3) periodo di validità
36 mesi.
6.4) speciali precauzioni per la conservazione
Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dall'umidità e dalla luce; conservare a temperatura non superiore a 25°C.
6.5) natura e contenuto del contenitore
Le compresse sono confezionate in blister di PVC/PVDC-Al.
6.6) Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7) titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
SPA – Società Prodotti Antibiotici S.p.A. – Via Biella, 8 – 20143 Milano.
8) NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
12 12
Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
CARAVEL 6,25 mg compresse – 28 compresse divisibili AIC 036339012
CARAVEL 25 mg compresse – 30 compresse divisibili AIC 036339024