CANDESARTAN E IDROCLOROTIAZIDE TIEFENBACHER - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher 8 mg/12,5 mg compresse

Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher 16 mg/12,5 mg compresse

Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher 32 mg/12,5 mg compresse

Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher 32 mg/25 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

[Per il dosaggio 8 mg/12,5 mg]

Ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

[Per il dosaggio 16 mg/12,5 mg]

Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

[Per il dosaggio 32 mg/12,5 mg]

Ogni compressa contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

[Per il dosaggio 32 mg/25 mg]

Ogni compressa contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 25 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

[Per il dosaggio 8 mg/12,5 mg]

Compresse non rivestite di colore bianco o biancastro, di forma ovale, biconvesse (~9,5 × 4,5 mm) con una linea di frattura su un lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

[Per il dosaggio 16 mg/12,5 mg]

Compresse non rivestite color pesca, di forma ovale, biconvesse (~9,5 × 4,5 mm) con una linea di frattura su un lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

[Per il dosaggio 32 mg/12,5 mg]

Compresse non rivestite di colore giallo, di forma ovale, biconvesse (~12 × 6 mm) con una linea di frattura su un lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

[Per il dosaggio 32 mg/25 mg]

Compresse non rivestite color pesca, di forma ovale, biconvesse (~12 × 6 mm) con una linea di frattura su un lato, con impresso le lettere “C” e “H”.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher è indicato per:

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

 il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti adulti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con candesartan cilexetil o idroclorotiazide in monoterapia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher è una compressa al giorno.

È raccomanda la titolazione della dose con i singoli componenti (candesartan cilexetil e idroclorotiazide). Se opportuno da un punto di vista clinico, si può considerare il passaggio diretto dal trattamento in monoterapia a quello con Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher. E’ raccomandata una titolazione della dose di candesartan cilexetil quando si cambia dalla monoterapia con idroclorotiazide. Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher può essere somministrato a pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide o da Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher a dosaggi inferiori.

Il massimo effetto antipertensivo si raggiunge di solito entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Pazienti con deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare, è raccomandata la titolazione della dose di candesartan cilexetil (in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di candesartan cilexetil di 4 mg).

Pazienti con compromissione renale

In questa popolazione è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. E’ raccomandata la titolazione della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea (BSA)) prima di passare al trattamento con Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil in questi pazienti è di 4 mg).

Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m² BSA) (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione epatica

È raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata prima del trattamento con Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher (in questi pazienti la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è di 4 mg).

Candesartan e idroclorotiazide Tiefenbacher è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher nei bambini di età compresa tra la nascita e i 18 anni. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher può essere preso con o senza cibo.

La biodisponibilità del candesartan non è influenzata dal cibo.

Non esiste alcuna interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e cibo.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ai principi attivi sulfonamide-derivati elencati al paragrafo 6.1. L’idroclo­rotiazide è un principio attivo sulfonamide-derivato.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,7­3 m² BSA).

Grave compromissione epatica e/o colestasi.

Ipokaliemia e ipercalcemia refrattarie.

Gotta.

L'uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Compromissione renale/trapianto renale

In questa popolazione è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. Quando Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher è somministrato in pazienti con funzionalità renale compromessa, si raccomanda di monitorare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico. Non è stato sperimentato l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher in pazienti che hanno subito un trapianto renale recente.

Stenosi dell’arteria renale

Medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’urea nel sangue e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in presenza di rene unico.

Deplezione di volume intravascolare

In pazienti con deplezione di volume intravascolare e/o di sodio può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher non è raccomandato fino a quando questa condizione non sia stata corretta.

Anestesia ed intervento chirurgico

Durante l’anestesia e un intervento chirurgico, in pazienti trattati con AIIRA, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l’ipotensione può essere così grave da giustificare l’impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie.

Compromissione epatica

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con alterata funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché minime alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico possono causare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher in pazienti con compromissione epatica.

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Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a medicinali antiipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher non è raccomandato in questa popolazione.

Squilibrio elettrolitico

Una determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli appropriati. I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio di fluidi o di elettroliti (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia ed alcalosi ipocloremica).

I diuretici tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sieriche di calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l’escrezione urinaria di potassio che può indurre ipokaliemia. Questo effetto dell’idrocloro­tiazide sembra meno evidente quando viene associato a candesartan cilexetil. Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi od ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Il trattamento con candesartan cilexetil può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o compromissione della funzionalità renale. L’uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher e diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti salini o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es. eparina sodica) può portare ad aumenti sierici di potassio. Si deve effettuare un monitoraggio del potassio, secondo necessità.

I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può indurre ipomagnesiemia.

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con un diuretico tiazidico può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio dei medicinali antidiabetici, inclusa l’insulina. Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. Alle dosi contenute in Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher sono stati riportati solo effetti minimi. I diuretici tiazidici aumentano l’uricemia e possono causare gotta in pazienti predisposti.

Fotosensibilità

Durante l’uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Nel caso si manifesti una reazione di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Qualora sia necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le parti del corpo esposte alla luce del sole o ai raggi UVA artificiali.

Aspetti generali

In pazienti il cui tono vascolare e funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con medicinali che agiscono su questo sistema, compresi gli AIIRA, è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Come con qualsiasi medicinale antipertensivo, l’eccessiva diminuzione della pressione sanguigna in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare aterosclerotica può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o di ictus.

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Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide in pazienti con o senza un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in pazienti con anamnesi.

Con l’uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

L’effetto antiipertensivo di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher può essere potenziato da altri antiipertensivi.

Gravidanza

La terapia con AIIRA non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le sostanze che sono state sperimentate negli studi di farmacocinetica clinica includono warfarin, digossina, contraccettivi orali (per es. etinilestradi­olo/levonorges­trel), glibenclamide e nifedipina. In questi studi non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.

L’effetto potassio-depletore di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri medicinali associati a perdita di potassio ed ipokaliemia (per es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell’acido salicilico, steroidi, ACTH).

L’uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher e diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti salini o altri medicinali che possono innalzare i livelli sierici di potassio (per es. eparina sodica), può portare ad aumenti sierici di potassio. Il monitoraggio del potassio deve essere effettuato in maniera appropriata (vedere paragrafo 4.4).

Ipokaliemia e ipomagnesiemia indotte da diuretici predispongono ai potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda di monitorare periodicamente i livelli sierici di potassio quando Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher viene somministrato con tali medicinali e con i seguenti medicinali che possono indurre torsioni di punta:

 Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)

 Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)

 Alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)

 Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina ev, alofantrina, chetanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina ev)

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE) o idroclorotiazide. Un effetto simile è stato riportato anche con gli AIIRA. Non è raccomandato l’uso di candesartan ed idroclorotiazide con il litio. Se la combinazione risulta necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli AIIRA sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (per es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitante di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con scarsa funzionalità renale preesistente.. La

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combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente.

L’effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai FANS.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

L’assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo o colestiramina.

L’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per es. tubocurarina) può essere potenziato dall’idrocloro­tiazide.

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della diminuita escrezione. Se si devono prescrivere supplementi di calcio o Vitamina D, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati ed il dosaggio adeguato di conseguenza.

L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.

Agenti anticolinergici (per es. atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.

I tiazidici possono aumentare il rischio di eventi avversi causati da amantadina.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici (per es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

L’ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcool, barbiturici o anestetici.

Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’adeguamento posologico di medicinali antidiabetici, inclusa l’insulina. La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale correlata all’idrocloro­tiazide.

Idroclorotiazide può causare una diminuzione della risposta arteriosa alle ammine pressorie (per es. adrenalina), ma non tale da abolirne l’effetto pressorio.

Idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gottoso.

Il trattamento concomitante con baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può causare un potenziamento dell’effetto antiipertensivo ed indurre ipotensione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (AIIRA):

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L'uso di AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con gli AIIRA, un simile rischio può esistere per questa classe di farmaci. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve passare a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che l’esposizione ad una terapia con AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkalemia) (vedere paragrafo 5.3).

Nel caso in cui si verifica un’esposizione a AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere posti sotto stretta osservazione per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide:

C’è limitata esperienza con l’idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell’edema gestazionale, dell’ipertensione gestazionale o della preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato.

Allattamento

Antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (AIIRA):

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher durante l’allattamento, l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher non è raccomandato, ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide viene escreta in piccoli quantitativi nel latte materno. I tiazidici a dosi elevate, causando una diuresi intensa, possono inibire la produzione di latte. L’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher durante l’allattamento non è raccomandato. Se Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher è utilizzato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute più basse possibili.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve tuttavia essere tenuto in considerazione che si possono occasionalmente verificare capogiro o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante la terapia con Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

4.8 effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide (2,3–3,3%) e placebo (2,7–4,3%).

Negli studi clinici con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide, le reazioni avverse sono state limitate agli eventi già osservati precedentemente con candesartan cilexetil e/o idrocloro­tiazide.

La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate con candesartan cilexetil in studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da uno studio clinico su pazienti ipertesi, le reazioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite sulla base dell’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil almeno dell’1% più alta rispetto all’incidenza osservata con placebo.

Le frequenze usate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) e molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate con idroclorotiazide in monoterapia generalmente alla dose di 25 mg o superiore.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale del sovradosaggio di candesartan cilexetil dovrebbe essere ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

La manifestazione principale del sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di elettroliti. Sono stati osservati anche sintomi come capogiri, ipotensione, sete, tachicardia, aritmie ventricolari, sedazione/alte­razione dello stato di coscienza e crampi muscolari.

Intervento

Nessuna informazione specifica è disponibile nel trattamento del sovradosaggio con Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher. In caso di sovradosaggio si consiglia, comunque, di intraprendere le misure di seguito riportate.

Quando indicato, si dove considerare l’eventualità di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica. Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione di soluzione salina isotonica. Gli elettroliti sierici e l’equilibrio acido-base devono essere monitorati e corretti, se necessario. Farmaci simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure sopra menzionate fossero insufficienti.

Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Non è nota la quantità di idroclorotiazide che può essere rimossa tramite emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II + diuretici, codice ATC: C09DA06.

L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’omeostasi idrosalina e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1).

Candesartan cilexetil è un pro-farmaco che è rapidamente convertito nella sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA selettivo per i recettori AT1, con stretto legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Candesartan non influenza l’ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all’uso degli ACE-inibitori. Poiché non c’è alcun effetto sulla degradazione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze, come la sostanza P, è improbabile che gli AIIRA siano associati a tosse. In studi clinici controllati di confronto tra candesartan cilexetil e ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa in pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori AT1 si manifesta con aumenti dose-correlati dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

Gli effetti di candesartan cilexetil 8–16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti anziani (età 70–89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo con altri trattamenti antiipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo trattato con

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candesartan vs 30,0 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, CI 95% da 0,75 a 1,06, p= 0,19).

L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio, principalmente nei tubuli renali distali e favorisce l’escrezione di sodio, cloro e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura. L’idroclorotiazide diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari e riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. Durante la terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa.

Studi clinici allargati hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antiipertensivi additivi.

Nei pazienti ipertesi, Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher causa una riduzione dose-dipendente e di lunga durata della pressione arteriosa senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non sono stati osservati gravi o eccessivi effetti di ipotensione da prima dose o effetti rebound dopo la sospensione del trattamento. Dopo somministrazione di una singola dose di Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher, l’inizio dell’effetto antiipertensivo insorge generalmente entro 2 ore. Nel trattamento continuato, il massimo effetto di riduzione della pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Candesartan e Idroclorotiazide Tiefenbacher, somministrato una volta al giorno, determina una riduzione efficace ed omogenea della pressione sanguigna nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza tra l’effetto di picco e quello di valle durante l’intervallo fra dosi. In uno studio randomizzato, in doppio-cieco, candesartan cilexetil/idro­clorotiazide 16 mg/12,5 mg una volta al giorno ha ridotto in modo significativamente maggiore la pressione sanguigna ed ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto all’associazione losartan/idro­clorotiazide 50 mg/12,5 mg una volta al giorno.

In studi in doppio-cieco, randomizzati, l’incidenza degli eventi avversi, specialmente la tosse, è stata più bassa durante il trattamento con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide rispetto al trattamento con la combinazione di ACE-inibitori ed idroclorotiazide.

In due studi clinici (randomizzati, in doppio-cieco, controllati verso placebo, in gruppi paralleli) che hanno coinvolto rispettivamente 275 e 1524 pazienti randomizzati, le associazioni candesartan cilexetil/idro­clorotiazide 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg hanno indotto riduzioni della pressione sanguigna pari rispettivamente a 22/15 mmHg e 21/14 mmHg, e sono apparse significativamente più efficaci rispetto ai rispettivi componenti singoli.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio-cieco, in gruppi paralleli comprendente 1975 pazienti randomizzati non adeguatamente controllati con 32 mg di candesartan cilexetil una volta al giorno, l’aggiunta di 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha indotto ulteriori riduzioni della pressione sanguigna. L’associazione candesartan cilexetil/idro­clorotiazide 32 mg/25 mg è stata significativamente più efficace rispetto all’associazione da 32 mg/12,5 mg, e le riduzioni medie globali della pressione sanguigna sono state rispettivamente di 16/10 mmHg e 13/9 mmHg.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-

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inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Candesartan cilexetil/idro­clorotiazide è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti, a prescindere dall’età e dal sesso.

Attualmente non ci sono dati sull’uso di candesartan cilexetil/idro­clorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, funzione ventricolare sinistra ridotta/insuf­ficienza cardiaca congestizia e post-infarto miocardico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil ed idroclorotiazide non produce un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di entrambi i medicinali.

Assorbimento e distribuzione

Candesartan cilexetil

A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse di candesartan cilexetil confrontata con la soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. Il picco medio di concentrazione sierica (Cmax) è raggiunto in 3–4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva della concentrazione sierica nel tempo (AUC) di candesartan non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa.

Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta approssimativamente del 70%. La somministrazione concomitante di cibo incrementa l’assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema pronunciato.

Il legame di idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è approssimativamente di 0,8 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione

Candesartan cilexetil

Candesartan viene eliminato principalmente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano

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alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non sono attese interazioni in vivo con medicinali il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale (t½) di candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. L’emivita di candesartan rimane immodificata (approssimati­vamente 9 ore) dopo somministrazione di candesartan cilexetil in combinazione con idroclorotiazide. Nessun accumulo addizionale di candesartan si manifesta dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale di candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di dose orale di candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non è metabolizzata ed è escreta quasi interamente come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita terminale (t½) di idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. Circa il 70% di una dose orale è eliminato nelle urine entro 48 ore. L’emivita dell’idrocloro­tiazide rimane invariata (approssimati­vamente 8 ore) dopo somministrazione di idroclorotiazide in combinazione con candesartan cilexetil. Non c’è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Candesartan cilexetil

Nei soggetti anziani (età superiore ai 65 anni), sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di candesartan cilexetil/idro­clorotiazide in pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con compromissione renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70%, ma il t½ terminale non è risultato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. Le variazioni corrispondenti in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sono state pari rispettivamente a circa il 50% e il 110%. Il t½ terminale di candesartan è risultato approssimativamente raddoppiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. La farmacocinetica nei pazienti in emodialisi è risultata simile a quella dei pazienti con grave compromissione re­nale

In due studi, entrambi su pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, si è osservato un aumento nell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Idroclorotiazide

Il t½ terminale di idroclorotiazide è prolungato nei pazienti con compromissione renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati osservati effetti tossici nuovi con la combinazione rispetto a quelli osservati con i singoli componenti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri dei globuli rossi a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L’aggiunta di idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/iper­trofia delle cellule juxtaglomerulari. Queste modificazioni possono essere considerate come conseguenti all’azione farmacologica di candesartan e di scarsa rilevanza clinica.

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E’ stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan. L’aggiunta di idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale nei ratti, topi o conigli (vedere paragrafo 4.6).

Candesartan ed idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte.

I dati dei test di genotossicità in vitro e in vivo indicano che è improbabile che candesartan ed idroclorotiazide esercitino attività mutagenica o clastogenica nelle condizioni di uso clinico.

Non vi è alcuna prova che entrambi i composti siano cancerogeni.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

[Per il dosaggio 8 mg/12,5 mg]

Mannitolo

Amido di mais

Copovidone

Glicerolo

Magnesio stearato

[Per il dosaggio 16 mg/12,5 mg] e [Per il dosaggio 32 mg/25 mg]

Mannitolo

Amido di mais

Copovidone

Ossido di ferro giallo

Ossido di ferro rosso

Glicerolo

Magnesio stearato

[Per il dosaggio 32 mg/12,5 mg]

Mannitolo

Amido di mais

Copovidone

Ossido di ferro giallo

Glicerolo

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)

Van-der-Smissen-Str. 1

22767 Amburgo

(Germania)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 041695014/M – „8 mg/12,5 mg compresse“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695026/M – „8 mg/12,5 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695038/M – „8 mg/12,5 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695040/M – „8 mg/12,5 mg compresse“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695053/M – „8 mg/12,5 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695065/M – „8 mg/12,5 mg compresse“ 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695077/M – „16 mg/12,5 mg compresse“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695089/M – „16 mg/12,5 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695091/M – „16 mg/12,5 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695103/M – „16 mg/12,5 mg compresse“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695115/M – „16 mg/12,5 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695127/M – „16 mg/12,5 mg compresse“ 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695139/M – „32 mg/12,5 mg compresse“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695141/M – „32 mg/12,5 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695154/M – „32 mg/12,5 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695166/M – „32 mg/12,5 mg compresse“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695178/M – „32 mg/12,5 mg compresse“ 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695180/M – „32 mg/25 mg compresse“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695192/M – „32 mg/25 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695204/M – „32 mg/25 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695216/M – „32 mg/25 mg compresse“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 041695228/M – „32 mg/25 mg compresse“ 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23/3/2013