CANDESARTAN E IDROCLOROTIAZIDE AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo 16 mg/12,5 mg compresse

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo 32 mg/12,5 mg compresse

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo 32 mg/25 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo 16 mg/12,5 mg compresse:

Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 101,925 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse.

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo 16 mg/12,5 mg compresse:

Compresse rosa, non rivestite a forma di capsula, [dimensione 9,8 mm x 4,6 mm], marcate con “J” e “05” separati da una linea di incisione su un lato e lisce con linea di incisione sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo 32 mg/12,5 mg compresse:

Compresse rosa, non rivestite di forma ovale, [dimensione 11,3 mm x 6,6 mm], marcate con “J” e “07” separati da una linea di incisione su un lato e lisce con linea di incisione sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo 32 mg/25 mg compresse :

Compresse rosa, non rivestite di forma ovale, [dimensione 11,3 mm x 6,6 mm], marcate con “J” e “15” separati da una linea di incisione su un lato e lisce con linea di incisione sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2021

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo è indicato per il:

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia nell’ipertensione

La dose raccomandata di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo è di una compressa una volta al giorno.

Si raccomanda la titolazione della dose con i componenti individuali (candesartan cilexetil e idroclorotiazide). Se clinicamente appropriato, può essere considerato un passaggio diretto dalla monoterapia a Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo. Quando si passa da una monoterapia con idroclorotiazide si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetil. Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo può essere somministrato in pazienti la cui pressione sanguigna non è controllata in maniera ottimale con candesartan cilexetil o idroclorotiazide in monoterapia o con candesartan cilexitil e idroclorotiazide a dosi più basse.

L’efficacia antipertensiva maggiore viene ottenuta di solito dopo 4 settimane dall’inizio del trattamento.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento di dose.

Pazienti con deplezione del volume intravascolare

Si raccomanda di titolare la dose di candesartan cilexetil in pazienti a rischio di ipotensione, quali pazienti con possibile deplezione di volume (per questi pazienti, può essere considerata una dose iniziale di candesartan cilexetil di 4 mg).

Pazienti con danno renale

In pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina di 30–80 ml/min/1,73 m² superficie corporea) si raccomanda la titolazione della dose.

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione epatica

Si raccomanda la titolazione della dose in pazienti con malattia epatica cronica.

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica e/o colestasi (vedere paragrafo 4.3).

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo nei bambini di età compresa da 0 a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Uso orale.

Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo può essere preso con o senza cibo. La biodisponibilità del candesartan non è influenzata dal cibo.

Non esiste alcuna interazione clinicamente significativa tra l’idroclorotiazide e il cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o ai derivati della sulfonamide. L’idroclorotiazide è un principio attivo derivato della sulfonamide.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea).

Compromissione epatica grave e/o colestasi.

Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie alla terapia. Gotta.

L’uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo con medicinali contenneti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Vi sono evidenze che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e ridotta funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto il duplice blocco del SRAA tramite l’uso associato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia con il duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e deve essere sottoposta a monitoraggio attento e frequente della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Danno renale

Come per altri agenti che inibiscono il sistema reninia-angiotensina-aldosterone, modifiche della funzione renale possono essere anticipati in pazienti suscettibili trattati con Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo (vedere paragrafo 4.3).

Trapianto di rene

Vi sono evidenze cliniche limitate sull’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo in pazienti sottoposti a trapianto renale.

Stenosi dell’arteria renale

Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2021

Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, per esempio gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi dell’arteria renale bilaterale o stenosi dell’arteria in presenza di un unico rene.

Deplezione di volume intravascolare

In pazienti con deplezione di volume intravascolare e/o deplezione di sodio, può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Per questa ragione, l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo non è raccomandato fino a che la deplezione di volume e/o di sodio non venga corretta.

Anestesia e chirurgia

Durante l’anestesia e la chirurgia può verificarsi ipotensione in pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina II dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l’ipotensione può essere così grave da giustificare la somministrazione di liquidi per via endovenosa e/o di vasopressori.

Compromissione epatica

I tiazidi vanno utilizzati con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o patologia epatica progressiva, dal momento che anche minimi modificazioni dell’equilibrio dei fluidi e dell’elettrolita possono causare il coma in questi casi. Non ci sono esperienze cliniche con Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo in pazienti con compromissione epatica.

Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo non è raccomandato in questa popolazione.

Squilibrio elettrolitico

Devono essere eseguite determinazioni periodiche dei livelli degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. I tiazidi, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare uno squilibrio dei fluidi o elettrolitico (ipercalcemia, ipopotassiemia, iponatriemia, ipomagnesiema e alcalosi ipocloremica).

I diuretici tiazidici possono ridurre l’eliminazione renale del calcio e possono determinare livelli di calcio sierici intermittenti e lievemente aumentati. Un’ipercalcemia significativa può essere indice di un iperparatiroidismo latente. I tiazidici vanno interrotti prima di controllare la funzionalità della paratiroide.

L’idroclorotiazide aumenta in maniera dose dipendente l’eliminazione del potassio per via renale, il che può causare ipopotassiemia. Questo effetto dell’idrocloro­tiazide sembra essere meno marcato in associazione con candesartan cilexetil. Il rischio di ipopotassiemia può essere aumentato in caso di cirrosi epatica, in pazienti in diuresi forzata, in caso di assunzione inadeguata di elettroliti per via orale e con l’uso concomitante di corticosteroidi o di ormone adrenocorticotropo (ACTH).

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Il trattamento con candesartan cilexetil può causare iperpotassiemia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca e/o compromissione renale. L’uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo e ACE inibitori, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale o altri prodotti che possono aumentare i livelli di potassio sierico (per es. sodio eparina, cotrimossazolo anche noto come trimetoprim/sul­fametossazolo) può portare ad aumenti del potassio sierico. I livelli di potassio devono essere monitorati, come da necessità.

I tiazidici hanno mostrato di aumentare l’eliminazione renale del magnesio, che può causare ipomagnesia.

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario aggiustare la dose di antidiabetici inclusa l’insulina. Il diabete mellito latente può manifestarsi durante la terapia con tiazide. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con tiazidici. Tuttavia, alle dosi contenute in Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo, sono stati osservati solo effetti minimi. I diuretici tiazidici aumentano le concentrazioni di acido urico sierico e possono aggravare la gotta in pazienti predisposti.

Fotosensibilità

Sono stati riferiti casi di fotosensibilità durante l’uso di diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Aspetti generali

In pazienti il cui tono vascolare e la cui funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca o con malattia renale sottostante compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema, inclusi gli AIIRA, è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente, insufficienza renale acuta. Come con tutti i farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare arteriosclerotica può comportare l’insorgenza di infarto del miocardio o di ictus.

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità all’idrocloro­tiazide in pazienti con o senza storia di allergia o asma bronchiale, ma sono più probabili in pazienti con anamnesi di questo tipo.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici è stata riferita esacerbazione o ricorrenza di lupus eritematoso sistemico.

L’effetto antipertensivo di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo può essere aumentato da altri antipertensivi.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle nonmelanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

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I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Questo medicinale contiene lattosio come eccipiente. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza

Gli AIIRA non devono essere assunti durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Dati provenienti dagli studi clinici hanno mostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) attraverso l’uso associato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e ridotta funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul SRAA (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Negli studi clinici di farmacocinetica, le sostanze studiate includono warfarin, digossina, contraccettivi orali (quali etinilestradi­olo/levonorges­trel), glibenclamide e nifedipina. In questi studi non sono state identificate interazioni di rilevanza clinica.

L’effetto ipokaliemico dell’idrocloro­tiazide è probabilmente potenziato da altri medicinali associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (per es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, derivati dell’acido salicilico, steroidi, ACTH).

L’uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio sierico (per es. sodio eparina, cotrimossazolo anche noto come trimetprim/sul­fametossazolo) può portare ad aumenti del potassio sierico. I livelli di potassio devono essere monitorati, come da necessità (vedere paragrafo 4.4).

L’ipopotassiemia e l’ipomagnesiemia indotte dai diuretici sono fattori predisponenti per i potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli agenti antiaritmici. Se Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo viene somministrato insieme a questi farmaci e con i seguenti medicinali che possono causare torsioni di punta, si raccomanda un controllo regolare dei livelli di potassio sierico:

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori o idroclorotiazide. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. L’uso di candesartan e idroclorotiazide con litio non è raccomandato. Se l’associazione si dimostra necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli AIIRA sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (quali inibitori selettivi del COX-2, acido acetilsalicilico [> 3 g/giorno] e FANS non selettivi), l’efficacia antipertensiva può risultare attenuata.

Come con gli ACE inibitori, l’uso concomitante di AIIRA e di FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta, e un aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con funzionalità renale già alterata. La combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati. Va considerato un monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia combinata e ad intervalli regolari nel corso della terapia.

L’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dell’idrocloro­tiazide è attenuato dai FANS.

L’assorbimento dell’idrocloro­tiazide è ridotto da colestipolo e colestiramina.

L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina) può essere potenziato dall’idrocloro­tiazide.

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierici, in conseguenza di una ridotta eliminazione. Se vanno prescritte preparazioni a base di calcio o di vitamina D, i livelli di calcio vanno monitorati e il dosaggio aggiustato di conseguenza.

L’effetto iperglicemico dei betabloccanti e del diazossido può essere potenziato dai tiazidici.

Gli agenti anticolinergici (per es. atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e il tasso di svuotamento gastrico.

Il rischio di effetti indesiderati dell’amantadina può essere aumentato dai tiazidici.

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I tiazidi possono ridurre l’eliminazione renale di medicinali citotossici (per es. ciclofosfamide, metotressato), potenziando quindi il loro effetto mielosoppressivo.

L’ipotensione ortostatica può risultare esagerata dall’assunzione concomitante di alcool, barbiturici o anestetici.

Il trattamento con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose degli agenti antidiabetici, inclusa l’insulina. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale legata all’idrocloro­tiazide.

L’idroclorotiazide può determinare una risposta arteriosa ridotta alle amine vasopressorie (es. adrenalina), ma non abbastanza da escludere un effetto ipertensivo.

L’idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare con l’uso concomitante di mezzi di contrasto iodati a dosi elevate.

La terapia concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni simili alla gotta.

La terapia concomitante con baclofen, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può portare ad un aumento dell’effetto antipertensivo e possono indurre ipotensione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA):

L’uso di AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere sezioni 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica riguardante il rischio di teratogenicità a seguito all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva, tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con gli AIIRA, simili rischi possono esistere per questa classe di farmaci. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità nell’uomo (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).

In caso di esposizione agli AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2021

I bambini le cui madri hanno assunto AIIRA vanno accuratamente tenuti sotto osservazione per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide:

L’esperienza con l’idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali non sono sufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico dell’idrocloro­tiazide il suo uso nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti sul feto e sul neonato quali ittero, alterazione dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usato per l’edema gestazionale, per l’ipertensione gestazionale o per la preeclamsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza effetti benefici nel corso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza ad eccezione di situazioni rare nelle quali non può essere usato nessun altro trattamento.

Allattamento

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA):

Poiché non vi sono informazioni disponibili circa l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo durante l’allattamento, Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza durante l’allattamento, in particolare nel caso di neonati o di nati prematuri.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide è escreto nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici a dosi elevate, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di candesartan cilexetil e idroclorotiazide durante l’allattamento non è raccomandato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull’effetto di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guidano veicoli o si usano macchinari si deve tenere in considerazione che durante il trattamento con Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo possono occasionalmente verificarsi vertigini o affaticamento.

4.8 effetti indesiderati

In studi clinici controllati con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide, le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide (2,3–3,3%) e placebo (2,7–4,3%).

Negli studi clinici con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide le reazioni avverse sono state limitate a quelle precedentemente riferite per candesartan cilexetil e/o idrocloro­tiazide.

La tabella più sotto presenta le reazioni avverse con candesartan cilexetil provenienti dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing. In un’analisi complessiva dei dati degli studi clinici relativi a pazienti ipertesi, le reazioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite con un’incidenza delle reazione avverse con candesartan cilexetil di almeno l’1% superiore a quella osservata con il placebo:

Le frequenze utilizzate nelle tabelle nel paragrafo 4.8 sono le seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1,000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La tabella qui sotto presenta le reazioni avverse con idroclorotiazide in monoterapia, di solito a dosi pari o superiori a 25 mg.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2021

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2021

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale indicativa di un sovradosaggio con candesartan cilexetil l'ipotensione sintomatica e vertigini. Sono stati riferiti singoli casi di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), nei quali la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze.

La manifestazione principale di un sovradosaggio da idroclorotiazide è una perdita acuta di fluidi ed elettroliti. Possono anche essere osservati sintomi quali vertigini, ipotensione, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/livello di coscienza ridotto e spasmi muscolari.

Gestione del sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo. Tuttavia, in caso di sovradosaggio si consigliano le seguenti misure.

Quando indicato, devono essere prese in considerazione l’induzione del vomito o la lavanda gastrica. Se insorge ipotensione sintomatica, si deve istituire una terapia sintomatica e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se ciò non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione di soluzione fisiologica isotonica. Il bilancio elettrolitico e acido deve essere monitorato e corretto se necessario. Si può ricorrere alla somministrazione di farmaci simpaticomimetici nel caso in cui le misure precedenti non fossero sufficienti.

Candesartan non può essere eliminato dal corpo tramite emodialisi. Non è noto in che misura l’idroclorotiazide venga eliminato tramite emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II + diuretici, codice ATC: C09DA06.

Meccanismo d’azione

L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e ha un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione e di altre patologie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo significativo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo terminale. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’omeostasi idrico-salina e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di sottotipo 1 (AT1).

Effetti farmacodinamici

Candesartan cilexetil è un profarmaco che viene rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II, selettivo per i recettori AT1, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Candesartan non influenza l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o altri sistemi di enzimi generalmente associati con l’uso di ACE inibitori. Dal momento che non ci sono effetti sulla decomposizione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze, quali la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II siano associati con la comparsa di tosse secca. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan cilexetil con gli ACE inibitori, l’incidenza della tosse secca è stata più bassa nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici che rivestono un ruolo importante nella regolazione cardiovascolare. Il blocco del recettore AT1 porta ad un aumento dose dipendente dei livelli di renina plasmatica, angiotensina I e angiotensina II e ad una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli effetti di candesartan cilexetil 8–16 mg (dose media 12 mg) una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti anziani (di età compresa tra 7089 anni; il 21% dei quali di età pari o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo, e altri trattamenti antipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mm/Hg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa riguardo eventi cardiovascolari maggiori, che era l’endpoint principale dello studio (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1.000 pazienti-anni nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1000 paziente-anni nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza 95% da 0,75 a 1,06, p=0,19).

L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio principalmente nei tubuli renali distali e promuove l’escrezione di sodio, cloro e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in relazione alla dose, mentre il calcio è ampiamente riassorbito. L’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico e il fluido extracellulare, riduce la gittata cardiaca e la pressione sanguigna. Nella terapia a lungo termine, la ridotta resistenza periferica contribuisce alla riduzione della pressione sanguigna.

Ampi studi clinici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antipertensivi aggiuntivi.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2021

Nei pazienti ipertesi, candesartan cilexetil/idro­clorotiazide determina una riduzione dose-dipendente e di lunga durata della pressione arteriosa senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non ci sono evidenze di ipotensione grave o eccessiva dopo somministrazione della prima dose o di qualsiasi effetto rebound dopo la sospensione della terapia. Dopo somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil/idro­clorotiazide, generalmente l’effetto antipertensivo si verifica dopo 2 ore. Con una terapia continua, l’effetto antipertensivo viene ottenuto in 4 settimane e mantenuto uniforme durante il trattamento a lungo termine. Candesartan cilexetil/idro­clorotiazide somministrato una volta al giorno determina una riduzione efficace e uniforme della pressione sanguigna per 24 ore, con una lieve differenza tra l’effetto massimo e minimo (depressione) durante l’intervallo di dosaggio. In uno studio randomizzato a doppio cieco, candesartan cilexetil/idro­clorotiazide 16 mg/12,5 mg somministrato una volta al giorno ha ridotto maggiormente la pressione sanguigna in maniera significativa ed ha controllato in maniera significativa più pazienti rispetto all’associazione losartan/idro­clorotiazide 50 mg/12,5 mg una volta al giorno.

In studi randomizzati a doppio cieco, l’incidenza di eventi avversi, in particolare la tosse secca, era inferiore con la terapia con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide che con un trattamento che associa ACE inibitori e idroclorotiazide.

In due studi clinici (randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli) che includevano rispettivamente 275 e 1524 pazienti randomizzati, le associazioni candesartan cilexetil/idro­clorotiazide 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg hanno fornito riduzioni della pressione sanguigna rispettivamente di 22/15 mmHg e 21/14 mmHg, e sono state significativamente più efficaci dei rispettivi composti individuali.

In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco a gruppi paralleli che includeva 1975 pazienti randomizzati non controllati in modo ottimale con 32 mg di candesartan cilexetil una volta al giorno, l’aggiunta di 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha fornito ulteriori riduzioni della pressione sanguigna. L’associazione candesartan cilexetil/idro­clorotiazide 32 mg/25 mg è stata significativamente più efficace rispetto all’associazione 32 mg/12,5 mg e le riduzioni medie totali della pressione sanguigna sono state rispettivamente di 16/10 mmHg e 13/9 mmHg.

L’efficacia di candesartan cilexetil/idro­clorotiazide è simile in tutti i pazienti indipendentemente dall’età o dal sesso.

Attualmente non sono disponibili dati sull’uso di candesartan cilexetil/idro­clorotiazide in pazienti con patologia renale/nefropatia, ridotta funzione ventricolare sinistra/insuf­ficienza cardiaca congestizia e dopo infarto del miocardio.

Due ampi studi randomizzati, controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso dell’associazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito di tipo 2 associato ad evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato benefici significativi sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumentato rischio di iperpotassiemia, lesione renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e antagonisti dei recettori dell’angioten­sina II.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono pertanto essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio disegnato per testare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato terminato anticipatamente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. La morte cardiovascolare e l’ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Cancro cutaneo non melanoma

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato ad un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling ). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil e idroclorotiazide non ha alcun effetto clinico significativo sulla farmacocinetica di ciascuno dei medicinali.

Assorbimento e distribuzione

Candesartan cilexetil

Dopo somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo una somministrazione orale di una soluzione di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa di candesartan cilexetil compresse confrontata con la stessa soluzione orale, è approssimativamente del 34% con una variabilità molto ridotta. Il valore medio di concentrazione al picco (Cmax) si ottiene 3–4 ore dopo l’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di candesartan tra i due sessi. L’area sotto la curva concentrazione sierica/tempo (AUC) di candesartan non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa.

Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale, con una biodisponibilità assoluta di circa il 70%. L’ingestione insieme al cibo aumenta l’assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può essere ridotta in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema marcato.

Il legame delle proteine plasmatiche dell’idrocloro­tiazide è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,8 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione

Candesartan cilexetil

Candesartan viene principalmente eliminato immodificato per via urinaria e biliare; solo una piccola percentuale della sostanza è metabolizzata nel fegato (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non mostrano alcuna evidenza di effetti su CYP2C9 o CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro , non si devono verificare interazioni in vivo con medicinali il cui metabolismo dipende dal citocromo P450 isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale (t½) di candesartan è di circa 9 ore. Non c’è accumulo dopo dosi multiple. L’emivita di candesartan (circa 9 ore) rimane immodificata in associazione con idroclorotiazide. Dopo la somministrazione di dosi ripetute dell’associazione non vi è accumulo addizionale di candesartan rispetto alla monoterapia.

La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale di candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Dopo una dose orale di candesartan cilexetil 14C radiomarcato, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si ritrova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non viene metabolizzato ed è escreto quasi interamente immodificato attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva. L’emivita terminale dell’idrocloro­tiazide è di circa 8 ore. Circa il 70% della dose orale è eliminato nelle 48 ore attraverso le urine. L’emivita dell’idrocloro­tiazide (circa 8 ore) rimane immodificata in associazione con candesartan cilexetil. In confronto alla monoterapia, non c’è un accumulo addizionale di idroclorotiazide con la somministrazione ripetuta dell’associazione.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Candesartan cilexetil

Negli anziani (di età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate di circa il 50% e l’80% rispettivamente, in confronto ai soggetti più giovani. Comunque, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una data dose di candesrtan cilexetil/idro­clorotiazide in pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e 70%, rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. Tuttavia, l’emivita terminale (t½) è rimasta immodificata. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con insufficienza renale grave sono stati rispettivamente di circa il 50% e il 110%. L’emivita terminale di candesartan è stata approssimativamente raddoppiata in pazienti con compromissione renale grave. La farmacocinetica nei pazienti in dialisi è stata simile a quella dei pazienti con insufficienza renale grave.

In due studi che includevano entrambi pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, è stato osservato un aumento dell’AUC di candesartan di circa il 20% in uno studio e di circa l’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non c’è differenza nei pazienti con compromissione epatica grave.

Idroclorotiazide

L’emivita terminale dell’idrocloro­tiazide è prolungata in pazienti con compromissione renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In confronto alle componenti individuali, non c’è alcuna scoperta tossicologica nuova per l’associazione. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate in topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (e.g. rigenerazione, distensione tubulare, basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e possono essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L’aggiunta di idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/iper­trofia delle cellule iuxtaglomerulari. Si ritiene che queste modificazioni possano essere state causate dall’azione farmacologica di candesartan e che abbiano scarsa rilevanza clinica.

È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan. La somministrazione addizionale di idroclorotiazide non ha avuto effetti significativi sull’esito di studi sullo sviluppo del feto in ratto, topo e coniglio (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento).

Sia candesartan sia idroclorotiazide mostrano un’attività genotossica a concentrazioni/dosi molto elevate. I dati di test sulla genotossicità in vitro and in vivo mostrano che, in condizioni cliniche, candesartan e idroclorotiazide non hanno probabilmente effetti mutageni o clastogeni.

Non c’è evidenza di potenziale cancerogeno per entrambe le sostanze.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Idrossipropil­cellulosa Carmellosa calcica

Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2021

Magnesio alluminio metasilicato (Tipo IA) (che contiene ossido d’alluminio, ossido di magnesio e diossido di silice)

Ossido di ferro rosso (E172) (per 16 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg)

Ossido di ferro giallo (E172)

Glicole propilenico

Magnesio stearato (E572)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Candesartan e Idroclorotiazide Aurobindo sono disponibili in confezioni blister in PVC/PVdC trasparente-foglio d’alluminio.

Confezione blister : 14, 28 e 56 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. – Via San Giuseppe, 102 – 21047 Saronno (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 042971010 – „16 mg/12,5 mg Compresse“ 14 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

AIC n. 042971022 – „16 mg/12,5 mg Compresse“ 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

AIC n. 042971034 – „16 mg/12,5 mg Compresse“ 56 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

AIC n. 042971046 – „32 mg/12,5 mg Compresse“ 14 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

AIC n. 042971059 – „32 mg/12,5 mg Compresse“ 28 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

AIC n. 042971061 – „32 mg/12,5 mg Compresse“ 56 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

AIC n. 042971073 – „32 mg/25 mg Compresse“ 14 Compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

Documento reso disponibile da AIFA il 11/08/2021

AIC n. 042971085

Pvc/Pvdc/Al

AIC n. 042971097

Pvc/Pvdc/Al

„32 mg/25 mg Compresse“ 28 Compresse in blister

„32 mg/25 mg Compresse“ 56 Compresse in blister

9. DATA DELLA PRIMA