1 denominazione del medicinale

CALINDIR 0,03 mg/3 mg compresse rivestite con film

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 0,03 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone

Eccipiente con effetti noti:

Lattosio monoidrato 62 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse gialle, rotonde, rivestite con film.

4. informazioni cliniche

1

Contraccezione orale

La decisione di prescrivere CALINDIR deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a CALINDIR e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

2

Uso orale.

Le compresse devono essere assunte ogni giorno all’incirca alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, nell’ordine mostrato sulla confezione blister, una al giorno per 21 giorni consecutivi. L’assunzione delle confezioni successive deve iniziare dopo un intervallo di 7 giorni senza compresse, durante il quale solitamente si verifica un’emorragia da sospensione. Essa generalmente inizia 2–3 giorni dopo l’ultima compressa e può non essere ancora terminata prima dell’inizio della confezione successiva.

1

L’assunzione delle compresse deve iniziare il 1° giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno delle mestruazioni).

L’assunzione di CALINDIR deve iniziare preferibilmente il giorno successivo all’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato, e al massimo il giorno successivo al termine dell’intervallo usuale privo di compresse o dopo l’ultima compressa placebo del precedente contraccettivo orale. Nel caso in cui sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l’assunzione di CALINDIR deve iniziare preferibilmente il giorno della rimozione e al massimo quando deve essere effettuata l’applicazione successiva.

Il passaggio dalla pillola a base di solo progestinico può essere effettuato in qualsiasi giorno (da un impianto o da un IUS il giorno della sua rimozione, da un iniettabile quando deve essere effettuata l’iniezione successiva) ma in tutti questi casi la donna deve usare in aggiunta un metodo di barriera per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Dopo un aborto avvenuto nel primo trimestre

L’assunzione può iniziare immediatamente. In questo caso non è necessario prendere alcuna misura contraccettiva aggiuntiva.

Dopo il parto o un aborto avvenuto nel secondo trimestre

L’assunzione deve iniziare tra il 21° e il 28° giorno dopo il parto o dopo un aborto avvenuto nel secondo trimestre. Se l’assunzione inizia più tardi, è opportuno usare in aggiunta un metodo di barriera per i primi 7 giorni. Se si fossero avuti nel frattempo rapporti sessuali, prima di iniziare effettivamente l’assunzione del contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza o si deve attendere la comparsa della prima mestruazione.

Per le donne che allattano, vedere paragrafo 4.6.

Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore alle 12 ore , la protezione contraccettiva

viene mantenuta. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e quindi assumere le

compresse successive alla solita ora.

2

Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore alle 12 ore , la protezione contraccettiva può essere ridotta. Nel caso di mancata assunzione di compresse valgono i seguenti principi:

1. l’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 7 giorni

2. sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere una soppressione adeguata dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti consigli:

La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Inoltre per i successivi 7 giorni è necessario adottare un metodo contraccettivo di barriera, come il profilattico.

Se nei 7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali, , deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata

una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di compresse dimenticate e quanto più tale dimenticanza è vicina all’intervallo usuale senza compresse, tanto più elevato sarà il rischio di una gravidanza.

La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò

comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Se le compresse sono state assunte in modo corretto nei 7 giorni precedenti, non è necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se è stata dimenticata più di una compressa, si deve raccomandare l’impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni.

Considerata l’imminenza dell’intervallo libero da pillola di 7 giorni, il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore.

Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, è ancora possibile prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due opzioni seguenti, non è pertanto necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che

nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata tutte le compresse siano state assunte

correttamente.. In caso contrario, deve essere seguita la prima delle due opzioni e adottare anche misurecontrac­cettive supplementari nei successivi 7 giorni.

1 la compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi è necessario continuare ad assumere le compresse

3

regolarmente come previsto. La confezione successiva deve essere iniziata immediatamente dopo la fine di quella in uso, cioè senza osservare alcuna pausa fra le due confezioni. È improbabile che si verifichi emorragia da sospensione fino al termine della seconda confezione; tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o sanguinamento da rottura.

2 Si può anche consigliare di interrompere l’assunzione delle compresse della confezione in uso. In tal caso, si deve osservare un intervallo libero da pillola che durifino a 7 giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprenderecon una nuova confezione.

Se la donna ha dimenticato di prendere le compresse e nel primo regolare intervallo libero da pillola non si presenta sanguinamento da sospensione, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza in atto..

In caso di gravi disturbi gastrointestinali (ad esempio vomito o diarrea), l’assorbimento può non essere completo ed è necessario prendere misure contraccettive supplementari. In caso di vomito nelle 3–4 ore successive all’assunzione di una compressa, si deve assumere una nuova compressa (sostitutiva) appena possibile. La nuova compressa deve essere assunta, se possibile, entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione. Se passano più di 12 ore, si applicano le stesse istruzioni relative alla dimenticanza di compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2. “Comportamento in caso di mancata assunzione di compresse”. Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si dovrà prelevare la/e compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione..

Per ritardare una mestruazione, si deve continuare con una nuova confezione di CALINDIR e non praticare l’intervallo senza compresse. L’assunzione può essere proseguita per il tempo desiderato fino alla fine della seconda confezione. Durante tale assunzione prolungata, possono verificarsi sanguinamenti da rottura o spotting. L’assunzione di CALINDIR deve riprendere regolarmente dopo il consueto intervallo libero da pillola di 7 giorni.

Per spostare le mestruazioni a un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con lo schema attuale, si può consigliare di accorciare il primo intervallo senza compresse per i giorni giorni desiderati. Quanto più breve sarà tale intervallo, tanto maggiore sarà la possibilità di non presentare emorragia da sospensione e si verificheranno sanguinamenti da rottura e spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare la mestruazione).

Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari

Bambini e adolescenti

Calindir è indicato solo dopo il menarca. Sulla base di dati epidemiologici raccolti in più di 2000 donne adolescenti di età inferiore ai 18 anni, non ci sono dati che indichino che la sicurezza e l’efficacia in questo gruppo di giovane età sia diversa da quella nota in donne di età superiore ai 18 anni.

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4.3 Controindicazioni

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Se una di queste condizioni dovesse comparire per la prima volta durante l’uso di un COC, se ne deve interrompere immediatamente l’assunzione.

o Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP])

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S

o Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4)

o Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)

o Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris)

o Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA))

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)

o Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali

o Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

E’ controindicato l’uso concomitante di CALINDIR con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego5

Disturbi circolatori

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come CALINDIR può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a CALINDIR, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Si stima1 che su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto.

La TEV può essere fatale nell’1 2% dei casi.

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Numero di eventi di TEV

Nessun utilizzo di COC COC contenenti levonorgestrel COC contenenti drospirenone

(2 eventi) (5–7 eventi) (9–12 eventi)

1 Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel

2 Valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3–3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.

7

Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

CALINDIR è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEV

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Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

– gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

– dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

– maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

– comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

– tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

– dolore acuto al torace;

– stordimento grave o capogiri;

– battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). CALINDIR è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEA

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Documento reso disponibile da AIFA il 14/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

– intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

– improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

– improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

– improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

– improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

– perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

– dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

– fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

– sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

– sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

– estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

– battiti cardiaci accelerati o irregolari.

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In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumento del rischio di cancro della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quale il papilloma virus umano (HPV).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati hanno un rischio relativo lievemente superiore (RR = 1,24) di avere diagnosticato un cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei contraccettivi orali combinati.

Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati nelle donne che usano o hanno usato di recente i contraccettivi orali combinati è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Questi studi non forniscono una prova del rapporto di una relazione causale. L’aumento del rischio osservato nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati può essere dovuto a una diagnosi più precoce, a effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a una combinazione di entrambi i fattorii. I carcinomi mammari diagnosticati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati tendono a essere meno avanzati clinicamente rispetto a quelli diagnosticati nelle donne che non hanno mai utilizzato tali medicinali.

Nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati sono stati segnalati raramente tumori epatici benigni e, ancora più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intra-addominali che hanno messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna

che assume un contraccettivo orale combinato dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi

differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico..

Con l’uso dei contraccettivi orali combinati a dosaggio più elevato (50 µg di etinilestradiolo) il rischio di tumori endometriali e ovarici è ridotto. Resta da confermare se ciò si applichi anche ai contraccettivi orali combinati a dosaggio più basso.

La componente progestinica di CALINDIR è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcuni pazienti con compromissione renale lieve o moderata e uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio, i livelli di potassio nel siero sono aumentati leggermente, ma non significativamente, durante l’assunzione di drospirenone.

Quindi, si raccomanda di monitorare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentino insufficienza renale e che abbiano un valore di potassio sierico pre-trattamento nella parte alta dell’intervallo di riferimento, e ciò in modo particolare se assumono contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5.

Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di tale condizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati.

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Benchè in molte donne che assumono i contraccettivi orali combinati sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è raro. Solo in questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione dei contraccettivi orali combinati. Se, durante l’uso di un contraccettivo orale combinato in una paziente con preesistente ipertensione, i valori della pressione arteriosa sono costantemente elevati o un aumento significativo della pressione arteriosa non risponde adeguatamente al trattamento antiipertensivo, il contraccettivo orale combinato deve essere sospeso. Se appropriato, l’uso del contraccettivo orale combinato può essere ripreso qualora a seguito di una terapia antipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata..

Sia durante la gravidanza sia durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stata riportata la comparsa o il peggioramento delle seguenti condizioni: ittero e/o prurito correlato a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitica-uremica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita di udito dovuta a otosclerosi; tuttavia, non ci sono evidenze conclusive di una correlazione tra dette condizioni e l’uso di contraccettivi orali combinati.

Nelle donne affette da angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.

Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con i contraccettivi orali combinati fino a normalizzazione dei marcatori di funzionalità epatica. La ricomparsa di ittero colestatico e/o di prurito correlato a colestasi, già verificatosi durante una gravidanza o un precedente trattamento con steroidi sessuali, richiede l’interruzione dei contraccettivi orali combinati.

Anche se i contraccettivi orali combinati possono avere effetto sulla resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non vi sono prove a carico della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Le donne diabetiche, tuttavia, devono essere monitorate attentamente, soprattutto all’inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati.

Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato riportato aggravamento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.

L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.

Può occasionalmente verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’uso di contraccettivi orali combinati.

Questo medicinale contiene 62 mg di lattosio per compressa. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Aumento di ALT

Durante gli studi clinici con pazienti in trattamento per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir con o senza ribavirin, si sono verificati aumenti delle transaminasi (ALT) più alti di 5 volte il normale limite superiore (ULN) in modo significativamente più frequente in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo come contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Prima di iniziare o riprendere l'uso di CALINDIR si deve raccogliere un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a CALINDIR rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.

L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può essere ridotta ad esempio nel caso di mancata assunzione delle compresse (vedere paragrafo 4.2), in caso di disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) o di assunzione concomitante di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Con tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), specialmente durante i primi mesi di utilizzo. Pertanto, la valutazione di eventuali sanguinamenti irregolari ha significato solo dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli di trattamento.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione un’eziologia non ormonale e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono includere un raschiamento.

In alcune donne può non verificarsi un’emorragia da sospensione durante l’intervallo senza compresse. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo le indicazioni descritte al paragrafo 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia,, se precedentemente alla prima mancata emorragia da sospensione il contraccettivo orale combinato non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure i sanguinamenti da sospensione non verificatisi sono due, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso del contraccettivo orale combinato.

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Nota: per identificare potenziali interazioni si devono sempre consultare le informazioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali assunti in concomitanza.

Possono verificarsi le interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali determinando un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono causare emorragie da rottura e/o insuccesso del metodo contraccettivo.

Gestione

L’induzione enzimatica può essere già osservata dopo qualche giorno di trattamento. L’induzione

enzimatica massimale si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne sottoposte a trattamenti con induttori enzimatici devono temporaneamente adottare, oltre al contraccettivo orale combinato, un metodo di barriera o un altro metodo di contraccezione. Il metodo di barriera deve essere usato per tutto il periodo di assunzione concomitante del farmaco e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia. Se la terapia prosegue anche dopo la fine delle compresse attive della confezione di contraccettivo orale combinato, le compresse di placebo devono essere eliminate e dovrà essere iniziata la successiva confezione di contraccettivo orale combinato.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a trattamenti a lungo termine con induttori enzimatici epatici si consiglia un altro metodo di contraccezione affidabile e non ormonale.

In letteratura sono state riportate le seguenti interazioni.

Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (efficacia diminuita dei

contraccettivi orali combinati da parte di induttori enzimatici)

Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina, il medicinale per l'HIV ritonavir-, nevirapina ed efavirenz e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, ossicarbazepina, topiramato e prodotti contenenti “Erba di S. Giovanni” (Hypericum perforatum).

Sostanze con effetto variabile sulla clearance dei contraccettivi orali combinati

Quando sono co-somministrati con i contraccettivi orali combinati, le combinazioni di inibitori delle proteasi HIV e gli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici, comprese le combinazioni con gli inibitori HCV, possono aumentare o diminuire le

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concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto netto di questi cambiamenti in alcuni casi può essere clinicamente rilevante.

Di conseguenza, le informazioni prescrittive relative a farmaci concomitanti HIV/HCV devono essere consultate per identificare le potenziali interazioni e qualsiasi raccomandazione relativa. In caso di dubbi, la donna sottoposta a terapia con gli inibitori delle proteasi o gli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.

Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici)

La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici rimane sconosciuta.

La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni di estrogeno, di progestinico o di entrambi.

In uno studio con dosi multiple di una combinazione di drospirenone (3 mg/die)/eti­nilestradiolo (0,02 mg/die), la co-somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4, il ketoconazolo, per 10 giorni aumentava la AUC (0–24 ore) del drospirenone e dell’etiniles­tradiolo rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.

E’ stato dimostrato che dosi di Etoricoxib da 60 a 120 mg/die aumentano le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte, rispettivamente quando assunte in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad es. ciclosporina) o ridursi (ad es. lamotrigina).

Sulla base di studi di inibizione in vitro e di interazione in vivo su volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marcatore, un’interazione clinicamente rilevante del drospirenone al dosaggio di 3 mg con il metabolismo degli altri principi attivi, mediato dal citocromo P450 è improbabile.

Dati clinici suggeriscono che l’etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati del CYP1A2 portando a un debole (es. teofillina) o moderato (ad es. tizanidina) aumento della loro concentrazione plasmatica.

L’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir e dasabuvir, con o

senza ribavirin può aumentare il rischio di aumento delle ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Perciò, le utilizzatrici di CALINDIR devono passare ad un metodo alternativo di contraccezione (esempio contraccetivo con solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime di associazione. Il trattamento con

15

CALINDIR può essere ripreso 2 settimane dopo la fine del trattamento con tale regime di associazione.

Nei pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia, l’uso contemporaneo di CALINDIR con antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, deve essere monitorato il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.

L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali ad esempio la globulina legante i corticosteroidi e frazioni lipidiche/lipo­proteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni solitamente rientrano nell’intervallo normale di laboratorio. Il drospirenone causa un aumento dell’attività della renina plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, indotto dalla sua leggera azione antimineralcor­ticoide.

6

Gravidanza

CALINDIR non è indicato in gravidanza.

Se si dovesse verificare una gravidanza durante l’uso di CALINDIR è necessario sospendere immediatamente il medicinale. Studi epidemiologici estesi non hanno rivelato né un aumento del rischio di difetti congeniti nei bambini nati da donne che avevano usato contraccettivi orali combinati prima della gravidanza né un effetto teratogeno quando i contraccettivi orali combinati sono stati assunti involontariamente durante la gravidanza.

Studi su animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati su animali, non si possono escludere effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi attivi. L’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati durante la gravidanza, comunque, non ha fornito prove di reali effetti indesiderati sull’essere umano.

I dati disponibili riguardanti l’uso di CALINDIR durante la gravidanza sono troppo limitati per permettere conclusioni sugli effetti negativi di CALINDIR sulla gravidanza, la salute del feto o del neonato. Ad oggi non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di CALINDIR (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

L’allattamento al seno può essere influenzato dai COC in quanto essi possono ridurre la quantità e variare la composizione del latte materno. L’uso dei COC non è quindi

16

generalmente raccomandato fino a completo svezzamento del bambino da parte della madre. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte durante l’uso dei COC. Tali quantità possono avere effetti sul bambino.

7

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari nelle utilizzatrici di

contraccettivi orali combinati.

8

Per gli effetti indesiderati gravi nelle utilizzatrici di contraccetivi orali combinati vedere anche il paragrafo 4.4.

Nel corso dell’impiego di CALINDIR sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

17

Descrizione di alcune reazioni avverse

Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

18

Documento reso disponibile da AIFA il 14/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nelle donne che utilizzano COC sono stati riportati i seguenti eventi avversi gravi, che sono discussi al paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”:

La frequenza di diagnosi di carcinoma mammario è leggermente più alta tra le utilizzatrici di contraccettivi orali combinati. Dato che il cancro alla mammella è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero dei casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro alla mammella. La correlazione con l’uso dei COC è sconosciuta. Per maggiori informazioni, vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.

Interazioni

Le interazioni tra contraccettivi orali ed altri medicinali (induttori enzimatici) può causare un sanguinamento da rottura e/o insuccesso della contraccezione stessa (vedere paragrafo 4.5).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

9

Non si ha esperienza di sovradosaggio con CALINDIR. In base all’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in questo caso sono: nausea, vomito ed emorragia da sospensione.

L’emorragia da sospensione può verificarsi anche nelle ragazze prima del menarca, se assumono accidentalmente il medicinale. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

1

Categoria farmacoterapeutica (ATC): progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.

19

Codice ATC: G03AA12

Indice di Pearl per l’insuccesso del metodo: 0,09 (limite superiore di confidenza al 95% a due code: 0,32).

Indice di Pearl complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,57 (limite superiore di confidenza al 95% a due code: 0,90).

L’effetto contraccettivo di CALINDIR si basa sull’interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modifiche dell’endometrio.

CALINDIR è un contraccettivo orale combinato con etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e lievi proprietà antimineralcor­ticoidi. Non ha alcuna attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorti­coide. Ciò conferisce al drospirenone un profilo farmacologico che assomiglia molto a quello del progesterone naturale.

Dati provenienti da studi clinici indicano che le deboli proprietà antimineralcor­ticoidi di CALINDIR si

traducono in un debole effetto antimineralcor­ticoide

2

Assorbimento

Il drospirenone somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Le concentrazioni massime di principio attivo nel siero, pari a circa 38 ng/ml, sono raggiunte dopo 1–2 ore dopo singola ingestione. La biodisponibilità è compresa tra il 76 e l’85%. L’ingestione concomitante di cibo non ha effetti sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone del siero si riducono con un’emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone è legato all’albumina sierica e non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG) Solo il 3–5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero è presente come steroide libero. L’aumento dell’SHBG indotto dall’etiniles­tradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume di distribuzione apparente medio del drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale il drospirenone è ampiamente metabolizzato.

I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotto dall’apertura dell’anello lattonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato dalla riduzione e successiva solfatazione. Il drospirenone inoltre è soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP3A4. In vitro, il drospirenone è capace di inibire gli enzimi

20

del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A4 da debolmente a moderatamente.

Eliminazione

La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Il drospirenone è escreto in forma immodificata soltanto in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono escreti con le feci e le urine in rapporto di circa 1,2 a 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Durante un ciclo di trattamento, le concentrazioni massime di stato stazionario del drospirenone nel siero, pari a circa 70 ng/ml, vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento.

Si verifica un accumulo dei livelli sierici di drospirenone di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni.

Popolazioni speciali

Effetto della compromissione della funzionalità re­nale

I livelli di drospirenone nel siero allo stato stazionario in donne con lieve compromissione renale (clearance della creatinina CLcr 50–80 ml/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzione renale normale. I livelli di drospirenone nel siero sono in media del 37% più alti nelle donne con compromissione renale moderata (CLcr 30–50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzione renale normale. Il trattamento con drospirenone è anche ben tollerato dalle donne con compromissione renale da lieve a moderata. Il trattamento con drospirenone non mostra alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica del potassio.

Effetto della compromissione della funzionalità epatica

In uno studio a dose singola in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a quelle con funzione epatica normale. La riduzione della clearance del drospirenone osservata in volontarie con compromissione moderata della funzione epatica non si traduce in differenze apparenti in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e di concomitante trattamento con spironolattone (due fattori che possono predisporre un paziente a iperkaliemia) non si è osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio al di sopra del limite superiore dell’intervallo normale. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato in pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve o moderata (Child-Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etiniles­tradiolo tra le donne giapponesi e quelle caucasiche.

Assorbimento

21

L’etinilestradiolo è assorbito rapidamente e completamente dopo ingestione. Dopo somministrazione di 30 µg, vengono raggiunte 1–2 ore dopo l’ingestione le concentrazioni plasmatiche di picco, pari a 100 pg/ml. L’etinilestradiolo subisce un forte effetto di primo passaggio, che presenta un’ampia variabilità interindividuale. La biodisponibilità assoluta è all’incirca del 45%.

Distribuzione

L’etinilestradiolo ha un volume apparente di distribuzione pari a 5 l/kg e un legame alle proteine plasmatiche pari a circa il 98%. L’etinilestradiolo induce la sintesi epatica di SHBG e CBG. Durante il trattamento con 30 µg di etinilestradiolo la concentrazione plasmatica di SHBG aumenta da 70 a circa 350 nmol/l.

L’etinilestradiolo passa in piccole quantità nel latte materno (0,02% della dose).

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto ad un significativo metabolismo di primo passaggio epatico ed intestinale.

L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente attraverso idrossilazione aromatica ma vengono

formati un’ampia varietà di metaboliti idrossilati e metilati, e questi sono presenti come metaboliti

liberi e coniugati con glucuronidi e solfati. La velocità della clearance metabolica dell’etiniles­tradiolo

è di circa 5 ml/min/kg.

In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile del CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 oltre che un inibitore irreversibile di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Eliminazione

L’etinilestradiolo non viene escreto in misura significativa in forma immodificata. I metaboliti dell’etiniles­tradiolo sono escreti secondo un rapporto urina/bile di 4/6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. L’emivita di eliminazione è di circa 20 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda metà di un ciclo di trattamento e i livelli sierici di etinilestradiolo si accumulano di un fattore di circa 1,42,1.

3

Negli animali da laboratorio, gli effetti del drospirenone e dell’etiniles­tradiolo sono stati limitati a quelli associati all’azione farmacologica nota. In particolare, gli studi di tossicità sulla riproduzione hanno rivelato negli animali effetti embriotossici e fetotossici, ritenuti specifici per la specie. A livelli di esposizione superiori a quelli che si verificano nelle utilizzatrici di CALINDIR, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto ma non di scimmia.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

22

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Amido pregelatinizzato (di mais)

Crospovidone

Povidone K-30

Polisorbato 80

Magnesio stearato

Rivestimento:

Polivinil alcol parzialmente idrolizzato

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

2

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

5

6

Gravidanza

CALINDIR non è indicato in gravidanza.

Se si dovesse verificare una gravidanza durante l’uso di CALINDIR è necessario sospendere immediatamente il medicinale. Studi epidemiologici estesi non hanno rivelato né un aumento del rischio di difetti congeniti nei bambini nati da donne che avevano usato contraccettivi orali combinati prima della gravidanza né un effetto teratogeno quando i contraccettivi orali combinati sono stati assunti involontariamente durante la gravidanza.

Studi su animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati su animali, non si possono escludere effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi attivi. L’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati durante la gravidanza, comunque, non ha fornito prove di reali effetti indesiderati sull’essere umano.

I dati disponibili riguardanti l’uso di CALINDIR durante la gravidanza sono troppo limitati per permettere conclusioni sugli effetti negativi di CALINDIR sulla gravidanza, la salute del feto o del neonato. Ad oggi non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di CALINDIR (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

L’allattamento al seno può essere influenzato dai COC in quanto essi possono ridurre la quantità e variare la composizione del latte materno. L’uso dei COC non è quindi

16

generalmente raccomandato fino a completo svezzamento del bambino da parte della madre. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte durante l’uso dei COC. Tali quantità possono avere effetti sul bambino.

7

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari nelle utilizzatrici di

contraccettivi orali combinati.

8

Per gli effetti indesiderati gravi nelle utilizzatrici di contraccetivi orali combinati vedere anche il paragrafo 4.4.

Nel corso dell’impiego di CALINDIR sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

17

Descrizione di alcune reazioni avverse

Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

18

Documento reso disponibile da AIFA il 14/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nelle donne che utilizzano COC sono stati riportati i seguenti eventi avversi gravi, che sono discussi al paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”:

La frequenza di diagnosi di carcinoma mammario è leggermente più alta tra le utilizzatrici di contraccettivi orali combinati. Dato che il cancro alla mammella è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero dei casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro alla mammella. La correlazione con l’uso dei COC è sconosciuta. Per maggiori informazioni, vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.

Interazioni

Le interazioni tra contraccettivi orali ed altri medicinali (induttori enzimatici) può causare un sanguinamento da rottura e/o insuccesso della contraccezione stessa (vedere paragrafo 4.5).

9

Non si ha esperienza di sovradosaggio con CALINDIR. In base all’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in questo caso sono: nausea, vomito ed emorragia da sospensione.

L’emorragia da sospensione può verificarsi anche nelle ragazze prima del menarca, se assumono accidentalmente il medicinale. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

1

Categoria farmacoterapeutica (ATC): progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.

19

Codice ATC: G03AA12

Indice di Pearl per l’insuccesso del metodo: 0,09 (limite superiore di confidenza al 95% a due code: 0,32).

Indice di Pearl complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,57 (limite superiore di confidenza al 95% a due code: 0,90).

L’effetto contraccettivo di CALINDIR si basa sull’interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modifiche dell’endometrio.

CALINDIR è un contraccettivo orale combinato con etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e lievi proprietà antimineralcor­ticoidi. Non ha alcuna attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorti­coide. Ciò conferisce al drospirenone un profilo farmacologico che assomiglia molto a quello del progesterone naturale.

Dati provenienti da studi clinici indicano che le deboli proprietà antimineralcor­ticoidi di CALINDIR si

traducono in un debole effetto antimineralcor­ticoide

2

Assorbimento

Il drospirenone somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Le concentrazioni massime di principio attivo nel siero, pari a circa 38 ng/ml, sono raggiunte dopo 1–2 ore dopo singola ingestione. La biodisponibilità è compresa tra il 76 e l’85%. L’ingestione concomitante di cibo non ha effetti sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone del siero si riducono con un’emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone è legato all’albumina sierica e non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG) Solo il 3–5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero è presente come steroide libero. L’aumento dell’SHBG indotto dall’etiniles­tradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume di distribuzione apparente medio del drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale il drospirenone è ampiamente metabolizzato.

I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotto dall’apertura dell’anello lattonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato dalla riduzione e successiva solfatazione. Il drospirenone inoltre è soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP3A4. In vitro, il drospirenone è capace di inibire gli enzimi

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del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A4 da debolmente a moderatamente.

Eliminazione

La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Il drospirenone è escreto in forma immodificata soltanto in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono escreti con le feci e le urine in rapporto di circa 1,2 a 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Durante un ciclo di trattamento, le concentrazioni massime di stato stazionario del drospirenone nel siero, pari a circa 70 ng/ml, vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento.

Si verifica un accumulo dei livelli sierici di drospirenone di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni.

Popolazioni speciali

Effetto della compromissione della funzionalità re­nale

I livelli di drospirenone nel siero allo stato stazionario in donne con lieve compromissione renale (clearance della creatinina CLcr 50–80 ml/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzione renale normale. I livelli di drospirenone nel siero sono in media del 37% più alti nelle donne con compromissione renale moderata (CLcr 30–50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzione renale normale. Il trattamento con drospirenone è anche ben tollerato dalle donne con compromissione renale da lieve a moderata. Il trattamento con drospirenone non mostra alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica del potassio.

Effetto della compromissione della funzionalità epatica

In uno studio a dose singola in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a quelle con funzione epatica normale. La riduzione della clearance del drospirenone osservata in volontarie con compromissione moderata della funzione epatica non si traduce in differenze apparenti in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e di concomitante trattamento con spironolattone (due fattori che possono predisporre un paziente a iperkaliemia) non si è osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio al di sopra del limite superiore dell’intervallo normale. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato in pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve o moderata (Child-Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etiniles­tradiolo tra le donne giapponesi e quelle caucasiche.

Assorbimento

21

L’etinilestradiolo è assorbito rapidamente e completamente dopo ingestione. Dopo somministrazione di 30 µg, vengono raggiunte 1–2 ore dopo l’ingestione le concentrazioni plasmatiche di picco, pari a 100 pg/ml. L’etinilestradiolo subisce un forte effetto di primo passaggio, che presenta un’ampia variabilità interindividuale. La biodisponibilità assoluta è all’incirca del 45%.

Distribuzione

L’etinilestradiolo ha un volume apparente di distribuzione pari a 5 l/kg e un legame alle proteine plasmatiche pari a circa il 98%. L’etinilestradiolo induce la sintesi epatica di SHBG e CBG. Durante il trattamento con 30 µg di etinilestradiolo la concentrazione plasmatica di SHBG aumenta da 70 a circa 350 nmol/l.

L’etinilestradiolo passa in piccole quantità nel latte materno (0,02% della dose).

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto ad un significativo metabolismo di primo passaggio epatico ed intestinale.

L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente attraverso idrossilazione aromatica ma vengono

formati un’ampia varietà di metaboliti idrossilati e metilati, e questi sono presenti come metaboliti

liberi e coniugati con glucuronidi e solfati. La velocità della clearance metabolica dell’etiniles­tradiolo

è di circa 5 ml/min/kg.

In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile del CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 oltre che un inibitore irreversibile di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Eliminazione

L’etinilestradiolo non viene escreto in misura significativa in forma immodificata. I metaboliti dell’etiniles­tradiolo sono escreti secondo un rapporto urina/bile di 4/6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. L’emivita di eliminazione è di circa 20 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda metà di un ciclo di trattamento e i livelli sierici di etinilestradiolo si accumulano di un fattore di circa 1,42,1.

3

Negli animali da laboratorio, gli effetti del drospirenone e dell’etiniles­tradiolo sono stati limitati a quelli associati all’azione farmacologica nota. In particolare, gli studi di tossicità sulla riproduzione hanno rivelato negli animali effetti embriotossici e fetotossici, ritenuti specifici per la specie. A livelli di esposizione superiori a quelli che si verificano nelle utilizzatrici di CALINDIR, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto ma non di scimmia.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

22

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Amido pregelatinizzato (di mais)

Crospovidone

Povidone K-30

Polisorbato 80

Magnesio stearato

Polivinil alcol parzialmente idrolizzato

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

2

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

5

6

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz Spa, L.go U.Boccioni, 1, 21040, Origgio (VA), Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

23

AIC n. 041768019 – “0,03 mg/3 mg compresse rivestite con film” 1×21 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 041768021 – “0,03 mg/3 mg compresse rivestite con film” 2×21 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 041768033 – “0,03 mg/3 mg compresse rivestite con film” 3×21 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 041768045 – “0,03 mg/3 mg compresse rivestite con film” 6×21 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 041768058 – “0,03 mg/3 mg compresse rivestite con film” 13×21 compresse in blister PVC/PVDC/AL