CALCITRIOLO TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.1 indicazioni terapeutiche

Le capsule di calcitriolo sono indicate per correggere l'anormale metabolismo di calcio e fosfato in pazienti con osteodistrofia renale. Le capsule di calcitriolo sono indicate anche per il trattamento di pazienti con osteoporosi post-menopausale conclamata.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose di calcitriolo deve essere attentamente regolata per ciascun paziente sulla base della risposta biologica così da evitare l’ipercalcemia.

L’efficacia del trattamento dipende in parte da un adeguato apporto giornaliero di calcio, che, se necessario, può essere aumentato mediante variazioni della dieta o con integratori. Le capsule devono essere assunte con un po’ d’acqua.

Adulti

Osteodistrofia renale

La dose giornaliera iniziale di calcitriolo è di 0,25 mcg. Nei pazienti con calcemia normale o solo leggermente ridotta, sono sufficienti dosi iniziali di 0,25 mcg a giorni alternati. Se dopo 2–4 settimane non si osservano miglioramenti del quadro clinico e dei parametri biochimici, la dose giornaliera può essere aumentata di 0,25 mcg al giorno ad intervalli di 2–4

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settimane. Durante questo periodo, i livelli di calcio nel siero devono essere controllati almeno due volte la settimana. Se i livelli di calcio nel siero dovessero aumentare di 1 mg/100 ml (250 µmol/l) oltre il normale (9–11 mg/100 ml o 2250 – 2750 µmol/l) o la creatinina nel siero dovesse salire a > 120 µmol/l, il trattamento a base di calcitriolo dovrà essere immediatamente sospeso fino all’instaurarsi della normocalcemia. La maggior parte dei pazienti risponde a una dosa giornaliera compresa tra 0,5 mcg e 1,0 mcg. Vedere paragrafo 4.5 per dettagli sugli aggiustamenti della dose dovuti a interazioni farmacologiche.

Una terapia orale intermittente di calcitriolo con una dose iniziale di 0.1 mcg/kg/settimana suddivisa in due o tre dosi uguali somministrate alla fine della dialisi si è dimostrata efficace in pazienti con osteodistrofia refrattari alla terapia continua. Non deve essere superata una dose cumulativa totale massima di 12 mcg per settimana.

Osteoporosi post-menopausale

La dose raccomandata di calcitriolo è di 0,25 mcg due volte al giorno. Inizialmente, misurare i livelli di calcio e creatinina nel siero dopo 1 mese, 3 mesi e 6 mesi. Dopo questo periodo di tempo iniziale, effettuare i controlli a intervalli di 6 mesi.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia delle capsule di calcitriolo nei bambini non sono state sufficientemente studiate per consentire delle raccomandazioni sulla dose. Sono disponibili dati limitati sull’uso delle capsule di calcitriolo nei pazienti pediatrici.

Persone anziane

L’esperienza clinica con calcitriolo in persone anziane indica che il dosaggio raccomandato negli adulti più giovani può essere somministrato senza apparenti conseguenze negative.

Modo di somministrazione

Le capsule di calcitriolo sono solo per somministrazione orale.

4.3 controindicazioni

Il calcitriolo è controindicato:

In tutte le patologie associate all'ipercalcemia

In pazienti con evidenza di calcificazione metastatica

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

In caso di evidenza di tossicità da vitamina D.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Esiste una stretta correlazione tra il trattamento con calcitriolo e lo sviluppo dell'ipercalcemia.

Durante il trattamento con calcitriolo, devono essere sospesi tutti gli altri composti a base di vitamina D e relativi derivati, inclusi i composti di formulazione esclusiva o gli alimenti „arricchiti“ di vitamina D.

Un aumento improvviso dell'apporto di calcio dovuto a un cambiamento della dieta (ad esempio, in caso di maggiore consumo di latticini) o all'assunzione non controllata di preparati contenenti calcio può determinare l'insorgenza di ipercalcemia. È necessario comunicare a pazienti e relativi familiari l'obbligo di attenersi scrupolosamente alla dieta prescritta e spiegare loro come riconoscere i sintomi dell'ipercalcemia.

Non appena le concentrazioni sieriche di calcio superano di 1 mg/100 ml (250 μmol/l) il valore normale (9–11 mg/100 ml o 2250–2750 μmol/l) o la creatinina sierica sale a >120 μmol/l, il trattamento con calcitriolo deve essere immediatamente sospeso fino a quando non si raggiunge la normocalcemia (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti immobilizzati, ad esempio i pazienti reduci da un intervento chirurgico, sono particolarmente esposti al rischio di ipercalcemia. Il calcitriolo aumenta le concentrazioni sieriche di fosfato inorganico. Tale effetto è auspicabile nei pazienti con ipofosfatemia, mentre richiede attenzione nei pazienti con insufficienza renale a causa del rischio di calcificazione ectopica. In questi casi, la concentrazione plasmatica di fosfato deve essere mantenuta al livello normale (2–5 mg/100 ml o 0,651,62 mmol/l) mediante la somministrazione orale di agenti leganti il fosfato adeguati e una dieta a basso contenuto di fosfato.

Il prodotto calcio-fosfato (Ca x P) nel siero non deve superare la soglia dei 70 mg2/dl2.

I pazienti con rachitismo resistente alla vitamina D (ipofosfatemia familiare) che sono stati trattati con calcitriolo devono proseguire la terapia orale con fosfato. Tuttavia, si deve tenere conto della possibile stimolazione dell'assorbimento intestinale del fosfato esercitata dal calcitriolo, in quanto questo effetto potrebbe modificare la necessità di un'integrazione di fosfato.

Essendo il calcitriolo il più efficace metabolita della vitamina D disponibile, non devono essere prescritti altri preparati a base di vitamina D durante il trattamento con calcitriolo. In questo modo, si evita lo sviluppo di ipervitaminosi D.

Se il paziente è passato da una preparazione ad azione prolungata di vitamina D (es. ergocalciferolo (vitamina D2) o colecalciferolo) al calcitriolo, possono essere necessari alcuni mesi perché la concentrazione di ergocalciferolo nel sangue torni al valore basale, aumentando quindi il rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9).

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I pazienti con funzionalità renale normale che assumono calcitriolo devono evitare la disidratazione e mantenere un adeguato apporto di liquidi.

Nei pazienti con funzionalità renale normale, l'ipercalcemia cronica può essere associata a un aumento della creatinina sierica.

Le capsule di calcitriolo contengono sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere le capsule di calcitriolo.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Le istruzioni relative alla dieta devono essere rispettate scrupolosamente, specialmente per quanto riguarda gli integratori di calcio, e va evitata l'assunzione non controllata di ulteriori preparati a base di calcio.

Il trattamento concomitante con un diuretico tiazidico aumenta il rischio di ipercalcemia. Il dosaggio di calcitriolo deve essere determinato con attenzione nei pazienti sottoposti a trattamento con digitale, in quanto in questi pazienti l'ipercalcemia può accelerare le aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.4).

Esiste un rapporto di antagonismo funzionale tra gli analoghi della vitamina D, che promuovono l'assorbimento del calcio, e i corticosteroidi, che lo inibiscono.

I farmaci contenenti magnesio (ad esempio, gli antiacidi) possono causare ipermagnesiemia e devono pertanto essere evitati durante la terapia con calcitriolo dai pazienti sottoposti a dialisi renale cronica.

Poiché il calcitriolo esercita un effetto anche sul trasporto del fosfato nell'intestino, nei reni e nelle ossa, il dosaggio di agenti leganti il fosfato deve essere aggiustato in base alla concentrazione sierica di fosfato (valori normali: 2–5 mg/100 ml o 0,65–1,62 mmol/l).

I pazienti con rachitismo resistente alla vitamina D (ipofosfatemia familiare) devono proseguire la terapia orale con fosfato. Tuttavia, occorre tenere conto della possibile stimolazione dell'assorbimento intestinale del fosfato esercitata dal calcitriolo in quanto questo effetto potrebbe modificare la necessità di un'integrazione di fosfato.

Sequestranti degli acidi biliari compresi colestiramina e sevelamer possono ridurre l'assorbimento intestinale delle vitamine liposolubili e quindi compromettere l'assorbimento intestinale del calcitriolo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

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Non è stata stabilita la sicurezza di calcitriolo durante la gravidanza.

Nelle femmine di coniglio gravide, dosi orali quasi fatali di vitamina D hanno determinato stenosi aortica sopravalvolare del feto. Non esistono evidenze che suggeriscano un effetto teratogeno della vitamina D nell'uomo, neanche a dosi molto elevate. Il calcitriolo deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Si deve tenere presente che il calcitriolo esogeno viene secreto nel latte materno. Alla luce del potenziale rischio di ipercalcemia nella madre e di reazioni avverse al calcitriolo nei neonati allattati al seno, le madri possono proseguire l'allattamento durante l'assunzione di calcitriolo purché venga effettuato un monitoraggio delle concentrazioni sieriche di calcio nella madre e nel bambino.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In base al profilo farmacodinamico degli eventi avversi segnalati, si ritiene che questo prodotto sia sicuro o non incline a compromettere la capacità di svolgere queste attività.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse elencate di seguito riflettono l’esperienza con calcitriolo durante gli studi clinici e la fase post marketing.

L’ipercalcemia è la reazione avversa più comunemente segnalata.

Le reazioni avverse elencate nella tabella di seguito sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine di gravità decrescente.

Riepilogo delle reazioni avverse riscontrate in pazienti in trattamento con calcitriolo:

Classificazione per sistemi ed organi	Frequenza
Classificazione per sistemi ed organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario				Ipersensibilit à, orticaria
Disturbi del metabolismo e	Ipercalcemi a		Appetito ridotto	Polidipsia, disidratazion

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

della nutrizione			e, diminuzione del peso
Disturbi psichiatrici			Apatia, Disturbi psichiatrici
Patologie del sistema nervoso	Cefalea		Debolezza muscolare, disturbo sensoriale, sonnolenza
Patologie cardiache			Aritmie cardiache
Patologie gastrointestina li	Dolore addominale, Nausea	Vomito	Stipsi, dolore addominale superiore, Ileo paralitico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea		Eritema, prurito
Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo			Ritardo della crescita
Patologie renali ed urinarie	Infezione delle vie urinarie		Poliuria, Nicturia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one			Calcinosi, piressia, sete
Esami diagnostici		Creatinina ematica aumentata

Poiché il calcitriolo esercita l'attività della vitamina D, possono insorgere effetti avversi simili a quelli osservati in caso di assunzione di una dose eccessiva di vitamina D, ossia sindrome da ipercalcemia o intossicazione da calcio (a seconda della gravità e durata dell'ipercalcemia) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I sintomi acuti occasionali includono: diminuzione dell’appetito, cefalea, nausea, vomito, dolore addominale o dolore addominale superiore, e stipsi.

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Data la breve emivita biologica del calcitriolo, gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che la normalizzazione delle concentrazioni sieriche elevate di calcio avviene nel giro di qualche giorno dalla sospensione del trattamento, ossia in modo più rapido rispetto al trattamento con preparati a base di vitamina D3.

Gli effetti cronici possono includere: debolezza muscolare, diminuzione di peso, disturbi sensoriali, piressia, sete, polidipsia, poliuria, disidratazione, apatia, ritardo nella crescita e infezioni delle vie urinarie.

In presenza concomitante di ipercalcemia e iperfosfatemia > 6 mg/100 ml o > 1,9 mmol/l, può insorgere calcinosi, osservabile con una radiografia.

Possono insorgere, in individui predisposti, reazioni di ipersensibilità che includono eruzione cutanea, eritema, prurito ed orticaria.

Anomalie di Laboratorio

In pazienti con una funzione renale normale, l’ipercalcemia cronica può essere associata ad un aumento della creatinina ematica.

Post Marketing

E’ molto basso il numero di effetti avversi riportati nell’uso clinico di calcitriolo monitorati lungo un periodo di 15 anni, per tutte le indicazioni ed ogni singolo effetto, inclusa l’ipercalcemia, che mostra una percentuale di incidenza dello 0,001% o inferiore.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Trattamento di ipercalcemia asintomatica: (Vedere paragrafo 4.2)

Essendo il calcitriolo un derivato della vitamina D, i sintomi del sovradosaggio sono identici a quelli del sovradosaggio di vitamina D. L'assunzione di dosi elevate di calcio o fosfato in associazione a calcitriolo può dare luogo a sintomi analoghi. Il prodotto calcio-fosfato (Ca x P) nel siero non deve superare la soglia dei 70 mg2/dl2. Una concentrazione elevata di calcio nel dializzato può contribuire allo sviluppo di ipercalcemia.

Sintomi acuti dell'intossicazione da vitamina D: anoressia, cefalea, vomito, stipsi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sintomi cronici: distrofia (debolezza, perdita di peso), disturbi sensoriali, possibile febbre accompagnata da sete, poliuria, disidratazione, apatia, arresto della crescita e infezioni delle vie urinarie. Segue ipercalcemia, con calcificazione metastatica di corteccia renale, miocardio, polmoni e pancreas.

In caso di sovradosaggio accidentale, vanno prese in considerazione le seguenti misure: lavaggio gastrico immediato o induzione del vomito per prevenire l'ulteriore assorbimento. Somministrazione di paraffina liquida per promuovere l'escrezione fecale. È opportuno effettuare ripetute determinazioni del calcio sierico. Se persistono concentrazioni elevate di calcio nel siero, si possono somministrare fosfati e corticosteroidi e adottare misure per favorire una diuresi adeguata.

A livelli elevati (>3,2 mmol/l), l'ipercalcemia può provocare insufficienza renale, in particolar modo se le concentrazioni ematiche di fosfato sono normali o aumentate a causa della compromissione della funzionalità renale.

In caso di ipercalcemia conseguente al trattamento prolungato, il calcitriolo deve essere interrotto fino a quando le concentrazioni plasmatiche di calcio non tornano ai valori normali. La dieta a basso consumo di calcio accelera il ripristino dei valori normali. L'assunzione di calcitriolo può riprendere con un dosaggio inferiore o con lo stesso dosaggio ma a intervalli meno frequenti.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi intermittente, può anche essere utilizzata una bassa concentrazione di calcio nel dializzato. Tuttavia, una concentrazione elevata di calcio nel dializzato potrebbe contribuire allo sviluppo dell'ipercalcemia.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi

Codice ATC: A11C C04

Meccanismo d’azione

Il calcitriolo è la forma conosciuta di vitamina D3 più attiva nello stimolare il trasporto di calcio nell’intestino. È formato normalmente a livello renale dal suo immediato precursore 25-idrossicolecalciferolo. Il calcitriolo normalmente aumenta l’assorbimento di calcio e di fosfato dall’intestino ed ha un effetto significativo nella regolazione della mineralizzazione ossea. La carente produzione di calcitriolo nell’insufficienza renale cronica contribuisce all’anormalità del metabolismo minerale caratteristico di questa patologia.

L’effetto biologico di calcitriolo è mediato dal recettore della vitamina D, un recettore ormonale nucleare espresso nella maggior parte delle cellule che

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Calcitriolo è una preparazione sintetica di calcitriolo. La somministrazione orale di calcitriolo a pazienti affetti da insufficienza renale cronica compensa l’insufficiente produzione di calcitriolo endogeno che viene ridotta quando il tasso di filtrazione glomerulare si riduce al di sotto di 30 ml/min. Di conseguenza aumenta il malassorbimento intestinale di calcio e fosfati e si determina una ipocalcemia invertendo, pertanto, i segni ed i sintomi della patologia ossea.

In pazienti con osteoporosi post-menopausale conclamata, calcitriolo incrementa l'assorbimento di calcio, aumenta i livelli circolanti di calcitriolo e riduce la frequenza di fratture vertebrali.

L'insorgenza e l'inversione degli effetti del calcitriolo sono più rapidi di quelli di altri composti aventi attività della vitamina D e l’aggiustamento della dose può essere raggiunto prima e con maggiore precisione. Gli effetti di un sovradosaggio accidentale possono anche essere invertiti più facilmente.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Calcitriolo è rapidamente assorbito dall’intestino. Concentrazioni di picco nel siero dopo una singola dose orale di 0,25–1 mcg di calcitriolo, in soggetti sani, sono state raggiunte entro 2.6 ore.

Dopo una singola dose orale di 0,5 mcg di calcitriolo, in soggetti sani, la concentrazione media nel siero di calcitriolo è salita da un valore base di 40,0 ± 4,4 pg/ml a 60,0 ± 4,4 pg/ml dopo due ore, e successivamente è calata a 53,0 ± 6,9 pg/ml dopo 4 ore, a 50,0 ± 7,0 pg/ml dopo 8 ore, a 44 ± 4,6 pg/ml dopo 12 ore e a 41,5 ± 5,1 pg/ml dopo 24 ore.

Distribuzione

Durante il trasporto nel sangue, alle concentrazioni fisiologiche, la maggior parte del calcitriolo è legato a una proteina specifica per la vitamina D (DBP), ma anche, in misura minore, a lipoproteine e albumina. A concentrazioni sanguigne di calcitriolo più elevate, DBP diventa saturo e si verifica un aumento del legame alle lipoproteine e all’albumina.

Biotrasformazione

Calcitriolo è idrossilato e ossidato nei reni e nel fegato da uno specifico enzima del citocromo P450: CYP24A1.

Sono stati identificati parecchi metaboliti con gradi diversi di attività della vitamina D.

Eliminazione

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L’emivita del calcitriolo nel plasma varia tra 5 e 8 ore. Tuttavia, l’effetto farmacologico di una singola dose di calcitriolo dura almeno 4 giorni. La cinetica di eliminazione e assorbimento del calcitriolo rimane lineare in un range di dosaggio molto ampio e fino a una dose singola orale di 165 µg. Il calcitriolo è escreto nella bile e può andare nel ricircolo enteroepatico.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità subcronica in ratti e cani hanno mostrato che calcitriolo alla dose orale di 20 ng/kg/giorno (due volte la dose umana usuale) per 6 mesi non ha causato o ha causato in misura minore effetti collaterali. Alla dose orale di 80 ng/kg/giorno (8 volte la dose umana usuale) per 6 mesi ha causato effetti collaterali di entità moderata; i cambiamenti osservati sembravano essere principalmente il risultato di una ipercalcemia prolungata.

Studi di tossicità riproduttiva in ratti hanno mostrato che dosi orali fino a 300 ng/kg/giorno (30 volte la dose umana usuale) non hanno influenzato negativamente la riproduzione. In conigli, sono state osservate anomalie fetali multiple in due cucciolate le cui madri sono state trattate con una dose orale tossica di 300 ng/kg/giorno e in una cucciolata alla dose di 80 ng/kg/giorno, ma nessuna a 20 ng/kg/giorno (due volte la dose umana usuale). Sebbene non ci siano state differenze statisticamente significative tra il gruppo trattato e il controllo nel numero di cucciolate o feti che presentano anomalie, la possibilità che queste questi risultati siano dovuti alla somministrazione di calcitriolo non può essere esclusa.

6.1. elenco degli eccipienti

La capsula contiene:

Idrossianisolo butilato (E320)

Idrossitoluene butilato (E321)

Olio di cocco frazionato.

L'involucro della capsula contiene:

Gelatina

Glicerolo (E422)

Sorbitolo (E420)

Titanio diossido (E171)

Giallo chinolino (E104)

L'inchiostro da stampa contiene:

Gommalacca raffinata (E904)

Ossido di ferro nero (E172).

6.2 incompatibilità

10 10

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

24 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister Alluminio/alluminio da 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 110, 112, 120, 150, 160 e 168 capsule.

Flacone in polipropilene con tappo in LDPE contenente 20, 30 e 100 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

4.1 indicazioni terapeutiche

Le capsule di calcitriolo sono indicate per correggere l'anormale metabolismo di calcio e fosfato in pazienti con osteodistrofia renale. Le capsule di calcitriolo sono indicate anche per il trattamento di pazienti con osteoporosi post-menopausale conclamata.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose di calcitriolo deve essere attentamente regolata per ciascun paziente sulla base della risposta biologica così da evitare l’ipercalcemia.

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L’efficacia del trattamento dipende in parte da un adeguato apporto giornaliero di calcio, che, se necessario, può essere aumentato mediante variazioni della dieta o con integratori. Le capsule devono essere assunte con un po’ d’acqua.

Adulti

Osteodistrofia renale

La dose giornaliera iniziale di calcitriolo è di 0,25 mcg. Nei pazienti con calcemia normale o solo leggermente ridotta, sono sufficienti dosi iniziali di 0,25 mcg a giorni alternati. Se dopo 2–4 settimane non si osservano miglioramenti del quadro clinico e dei parametri biochimici, la dose giornaliera può essere aumentata di 0,25 mcg al giorno ad intervalli di 2–4 settimane. Durante questo periodo, i livelli di calcio nel siero devono essere controllati almeno due volte la settimana. Se i livelli di calcio nel siero dovessero aumentare di 1 mg/100 ml (250 µmol/l) oltre il normale (9–11 mg/100 ml o 2250 – 2750 µmol/l) o la creatinina nel siero dovesse salire a > 120 µmol/l, il trattamento a base di calcitriolo dovrà essere immediatamente sospeso fino all’instaurarsi della normocalcemia. La maggior parte dei pazienti risponde a una dosa giornaliera compresa tra 0,5 mcg e 1,0 mcg. Vedere paragrafo 4.5 per dettagli sugli aggiustamenti della dose dovuti a interazioni farmacologiche.

Una terapia orale intermittente di calcitriolo con una dose iniziale di 0.1 mcg/kg/settimana suddivisa in due o tre dosi uguali somministrate alla fine della dialisi si è dimostrata efficace in pazienti con osteodistrofia refrattari alla terapia continua. Non deve essere superata una dose cumulativa totale massima di 12 mcg per settimana.

Osteoporosi post-menopausale

La dose raccomandata di calcitriolo è di 0,25 mcg due volte al giorno. Inizialmente, misurare i livelli di calcio e creatinina nel siero dopo 1 mese, 3 mesi e 6 mesi. Dopo questo periodo di tempo iniziale, effettuare i controlli a intervalli di 6 mesi.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia delle capsule di calcitriolo nei bambini non sono state sufficientemente studiate per consentire delle raccomandazioni sulla dose. Sono disponibili dati limitati sull’uso delle capsule di calcitriolo nei pazienti pediatrici.

Persone anziane

L’esperienza clinica con calcitriolo in persone anziane indica che il dosaggio raccomandato negli adulti più giovani può essere somministrato senza apparenti conseguenze negative.

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Modo di somministrazione

Le capsule di calcitriolo sono solo per somministrazione orale.

4.3 controindicazioni

Il calcitriolo è controindicato:

In tutte le patologie associate all'ipercalcemia

In pazienti con evidenza di calcificazione metastatica

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

In caso di evidenza di tossicità da vitamina D.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Esiste una stretta correlazione tra il trattamento con calcitriolo e lo sviluppo dell'ipercalcemia.

Durante il trattamento con calcitriolo, devono essere sospesi tutti gli altri composti a base di vitamina D e relativi derivati, inclusi i composti di formulazione esclusiva o gli alimenti „arricchiti“ di vitamina D.

Un aumento improvviso dell'apporto di calcio dovuto a un cambiamento della dieta (ad esempio, in caso di maggiore consumo di latticini) o all'assunzione non controllata di preparati contenenti calcio può determinare l'insorgenza di ipercalcemia. È necessario comunicare a pazienti e relativi familiari l'obbligo di attenersi scrupolosamente alla dieta prescritta e spiegare loro come riconoscere i sintomi dell'ipercalcemia.

Non appena le concentrazioni sieriche di calcio superano di 1 mg/100 ml (250 μmol/l) il valore normale (9–11 mg/100 ml o 2250–2750 μmol/l) o la creatinina sierica sale a >120 μmol/l, il trattamento con calcitriolo deve essere immediatamente sospeso fino a quando non si raggiunge la normocalcemia (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti immobilizzati, ad esempio i pazienti reduci da un intervento chirurgico, sono particolarmente esposti al rischio di ipercalcemia.

Il calcitriolo aumenta le concentrazioni sieriche di fosfato inorganico. Tale effetto è auspicabile nei pazienti con ipofosfatemia, mentre richiede attenzione nei pazienti con insufficienza renale a causa del rischio di calcificazione ectopica. In questi casi, la concentrazione plasmatica di fosfato deve essere mantenuta al livello normale (2–5 mg/100 ml o 0,651,62 mmol/l) mediante la somministrazione orale di agenti leganti il fosfato adeguati e una dieta a basso contenuto di fosfato.

Il prodotto calcio-fosfato (Ca x P) nel siero non deve superare la soglia dei 70 mg2/dl2.

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I pazienti con rachitismo resistente alla vitamina D (ipofosfatemia familiare) che sono stati trattati con calcitriolo devono proseguire la terapia orale con fosfato. Tuttavia, occorre tenere conto della possibile stimolazione dell'assorbimento intestinale del fosfato esercitata dal calcitriolo, in quanto questo effetto potrebbe modificare la necessità di un'integrazione di fosfato.

Essendo il calcitriolo il più efficace metabolita della vitamina D disponibile, non devono essere prescritti altri preparati a base di vitamina D durante il trattamento con calcitriolo. In questo modo, si evita lo sviluppo di ipervitaminosi D.

Se il paziente è passato da una preparazione ad azione prolungata di vitamina D (es. ergocalciferolo (vitamina D2) o colecalciferolo) al calcitriolo, possono essere necessari alcuni mesi perché la concentrazione di ergocalciferolo nel sangue torni al valore basale, aumentando quindi il rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9).

I pazienti con funzionalità renale normale che assumono calcitriolo devono evitare la disidratazione e mantenere un adeguato apporto di liquidi.

Nei pazienti con funzionalità renale normale, l'ipercalcemia cronica può essere associata a un aumento della creatinina sierica.

Le capsule di calcitriolo contengono sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere le capsule di calcitriolo.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Le istruzioni relative alla dieta devono essere rispettate scrupolosamente, specialmente per quanto riguarda gli integratori di calcio, e va evitata l'assunzione non controllata di ulteriori preparati a base di calcio.

Il trattamento concomitante con un diuretico tiazidico aumenta il rischio di ipercalcemia. Il dosaggio di calcitriolo deve essere determinato con attenzione nei pazienti sottoposti a trattamento con digitale, in quanto in questi pazienti l'ipercalcemia può accelerare le aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.4).

Esiste un rapporto di antagonismo funzionale tra gli analoghi della vitamina D, che promuovono l'assorbimento del calcio, e i corticosteroidi, che lo inibiscono.

I farmaci contenenti magnesio (ad esempio, gli antiacidi) possono causare ipermagnesiemia e devono pertanto essere evitati durante la terapia con calcitriolo dai pazienti sottoposti a dialisi renale cronica.

Poiché il calcitriolo esercita un effetto anche sul trasporto del fosfato nell'intestino, nei reni e nelle ossa, il dosaggio di agenti leganti il fosfato 16 16 deve essere aggiustato in base alla concentrazione sierica di fosfato (valori normali: 2–5 mg/100 ml o 0,65–1,62 mmol/l).

I pazienti con rachitismo resistente alla vitamina D (ipofosfatemia familiare) devono proseguire la terapia orale con fosfato. Tuttavia, occorre tenere conto della possibile stimolazione dell'assorbimento intestinale del fosfato esercitata dal calcitriolo in quanto questo effetto potrebbe modificare la necessità di un'integrazione di fosfato.

Sequestranti degli acidi biliari compresi colestiramina e sevelamer possono ridurre l'assorbimento intestinale delle vitamine liposolubili e quindi compromettere l'assorbimento intestinale del calcitriolo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza di calcitriolo durante la gravidanza.

Nelle femmine di coniglio gravide, dosi orali quasi fatali di vitamina D hanno determinato stenosi aortica sopravalvolare del feto. Non esistono evidenze che suggeriscano un effetto teratogeno della vitamina D nell'uomo, neanche a dosi molto elevate. Il calcitriolo deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Si deve tenere presente che il calcitriolo esogeno viene secreto nel latte materno. Alla luce del potenziale rischio di ipercalcemia nella madre e di reazioni avverse al calcitriolo nei neonati allattati al seno, le madri possono proseguire l'allattamento durante l'assunzione di calcitriolo purché venga effettuato un monitoraggio delle concentrazioni sieriche di calcio nella madre e nel bambino.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In base al profilo farmacodinamico degli eventi avversi segnalati, si ritiene che questo prodotto sia sicuro o non incline a compromettere la capacità di svolgere queste attività.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse elencate di seguito riflettono l’esperienza con calcitriolo durante gli studi clinici e la fase post marketing.

L’ipercalcemia è la reazione avversa più comunemente segnalata.

Le reazioni avverse elencate nella tabella di seguito sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, definita

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usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine di gravità decrescente.

Riepilogo delle reazioni avverse riscontrate in pazienti in trattamento con calcitriolo:

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Classificazione per sistemi ed organi	Frequenza
Classificazione per sistemi ed organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario				Ipersensibilit à, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipercalcemi a		Appetito ridotto	Polidipsia, disidratazion e, diminuzione del peso
Disturbi psichiatrici				Apatia, Disturbi psichiatrici
Patologie del sistema nervoso		Cefalea		Debolezza muscolare, disturbo sensoriale, sonnolenza
Patologie cardiache				Aritmie cardiache
Patologie gastrointestina li		Dolore addominale, Nausea	Vomito	Stipsi, dolore addominale superiore, Ileo paralitico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea		Eritema, prurito
Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo				Ritardo della crescita
Patologie renali ed		Infezione delle vie		Poliuria, Nicturia

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

urinarie	urinarie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one			Calcinosi, piressia, sete
Esami diagnostici		Creatinina ematica aumentata

Poiché il calcitriolo esercita l'attività della vitamina D, possono insorgere effetti avversi simili a quelli osservati in caso di assunzione di una dose eccessiva di vitamina D, ossia sindrome da ipercalcemia o intossicazione da calcio (a seconda della gravità e durata dell'ipercalcemia) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I sintomi acuti occasionali includono: diminuzione dell’appetito, cefalea, nausea, vomito, dolore addominale o dolore addominale superiore, e stipsi.

Data la breve emivita biologica del calcitriolo, gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che la normalizzazione delle concentrazioni sieriche elevate di calcio avviene nel giro di qualche giorno dalla sospensione del trattamento, ossia in modo più rapido rispetto al trattamento con preparati a base di vitamina D3.

Gli effetti cronici possono includere: debolezza muscolare, diminuzione di peso, disturbi sensoriali, piressia, sete, polidipsia, poliuria, disidratazione, apatia, ritardo nella crescita e infezioni delle vie urinarie.

In presenza concomitante di ipercalcemia e iperfosfatemia > 6 mg/100 ml o > 1,9 mmol/l, può insorgere calcinosi, osservabile con una radiografia. Possono insorgere, in individui predisposti, reazioni di ipersensibilità che includono eruzione cutanea, eritema, prurito ed orticaria.

Anomalie di Laboratorio

In pazienti con una funzione renale normale, l’ipercalcemia cronica può essere associata ad un aumento della creatinina ematica.

Post Marketing

E’ molto basso il numero di effetti avversi riportati nell’uso clinico di calcitriolo monitorati lungo un periodo di 15 anni, per tutte le indicazioni ed ogni singolo effetto, inclusa l’ipercalcemia, che mostra una percentuale di incidenza dello 0,001% o inferiore.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa 19 19 sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.