CALCITRIOLO MYLAN GENERICS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Calcitriolo Mylan Generics 0,25 microgrammi capsule molli

Calcitriolo Mylan Generics 0,50 microgrammi capsule molli

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula molle contiene 0,25 microgrammi di calcitriolo.

Ogni capsula molle contiene 0,50 microgrammi di calcitriolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule molli.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Osteodistrofia renale in pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare in quelli sottoposti ad emodialisi. Ipoparatiroidismo di tipo sia idiopatico che chirurgico. Pseudoipopara­tiroidismo. Rachitismo ipofosfatemico vitamina D-resistente. Rachitismo familiare vitamina D pseudodipendente. Osteoporosi post-menopausale: la diagnosi differenziale dovrà accuratamente escludere condizioni che presentano sintomatologie a carico dello scheletro similari, quali il mieloma multiplo e le osteolisi tumorali, per le quali il trattamento con Calcitriolo Mylan Generics non è indicato.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose giornaliera ottimale di Calcitriolo Mylan Generics va stabilita accuratamente in ogni paziente sulla base dei valori della calcemia.

La terapia con Calcitriolo Mylan Generics deve sempre essere iniziata con la dose più bassa possibile e il dosaggio non deve essere incrementato senza un attento monitoraggio del calcio sierico (vedere Monitoraggio dei pazienti ).

L’efficacia ottimale di Calcitriolo Mylan Generics si basa sul presupposto di un adeguato, ma non eccessivo, apporto di calcio all’inizio della terapia. Potrebbe rendersi necessario l’uso di integratori di calcio e la loro somministrazi­one deve

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avvenire in base alle linee guida vigenti.

Poiché Calcitriolo Mylan Generics favorisce l’assorbimento del calcio da parte del tratto gastrointestinale, in alcuni pazienti in terapia con questo farmaco è possibile mantenere un apporto inferiore di calcio. Nei pazienti inclini a sviluppare ipercalcemia potrebbero essere necessarie soltanto basse dosi di calcio e nessuna supplementazione.

Monitoraggio dei pazienti

Gli esami diagnostici di routine necessari comprendono le determinazioni sieriche di calcio, fosforo, magnesio e fosfatasi alcalina, nonché del contenuto di calcio e fosfato nelle urine delle 24 ore. Durante la fase di stabilizzazione del trattamento con Calcitriolo Mylan Generics il controllo della calcemia deve essere eseguito almeno due volte alla settimana. Una volta stabilito il dosaggio ottimale di Calcitriolo Mylan Generics, è sufficiente eseguire un controllo della calcemia a cadenza mensile (o come illustrato in seguito per le singole indicazioni). I campioni per la valutazione del calcio sierico devono essere prelevati senza l’uso di un laccio emostatico.

Non appena i livelli sierici di calcio superano di 1 mg per 100 ml (250 mcmol/l) i valori normali (9–11 mg/100 ml o 2250–2750 mcmol/l) o la creatinina sierica aumenta oltre 120 mcmol/l, il trattamento con Calcitriolo Mylan Generics deve essere immediatamente interrotto sino al ripristino della normocalcemia.

Nel periodo di ipercalcemia è necessario eseguire quotidianamente il controllo dei livelli sierici di calcio e di fosfato. Per favorire la rapida normalizzazione dei valori del calcio sierico si può anche cessare la somministrazione supplementare di calcio, prevista nel trattamento dell'osteodistrofia renale, dell'ipoparati­roidismo e del rachitismo.

Ripristinati i valori normali, il trattamento con Calcitriolo Mylan Generics può essere ripreso con una dose giornaliera inferiore di 0,25 microgrammi rispetto a quella precedente. Deve essere operata una stima del quantitativo di calcio introdotto con la dieta giornaliera e, se indicato, l’apporto deve essere aggiustato.

Osteodistrofia renale (pazienti in emodialisi)

L'efficacia del trattamento è condizionata dalla contemporanea assunzione di calcio: nei soggetti adulti l'apporto supplementare di calcio deve essere di 6001000 mg al giorno.

La dose iniziale raccomandata di Calcitriolo Mylan Generics è di 0,25 microgrammi al giorno: nei pazienti con calcemia normale o solo leggermente ridotta, sono sufficienti dosi iniziali di 0,25 microgrammi a giorni alterni. Qualora non si riscontri una risposta soddisfacente nei parametri biochimici e nel quadro clinico della malattia entro 2–4 settimane, il dosaggio giornaliero può essere aumentato di 0,25 microgrammi ad intervalli di 2–4 settimane. Durante questo periodo, la calcemia deve essere monitorata almeno due volte la settimana. La maggior parte dei pazienti risponde a dosaggi giornalieri

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compresi tra 0,50 microgrammi e 1,0 microgrammi. Se si riscontra ipercalcemia, la somministrazione di Calcitriolo Mylan Generics e quella addizionale di calcio vanno immediatamente sospese fino a quando la calcemia non sarà rientrata nei limiti normali. La terapia sarà quindi ripresa con una posologia giornaliera inferiore di 0,25 microgrammi rispetto alla precedente. Posologie più elevate possono rendersi necessarie in caso di contemporanea somministrazione di barbiturici o di anticonvulsivanti.

Ipoparatiroidismo e rachitismo

La dose iniziale raccomandata di Calcitriolo Mylan Generics è di 0,25 microgrammi al giorno, da somministrarsi al mattino. Qualora non venga riscontrata una risposta soddisfacente nei parametri biochimici e nel quadro clinico della malattia, la dose può essere aumentata a intervalli di 2–4 settimane. Durante questo intervallo, la calcemia deve essere monitorata almeno 2 volte alla settimana. In caso di ipercalcemia la somministrazione di Calcitriolo Mylan Generics deve essere immediatamente sospesa sino al ripristino della normocalcemia. Inoltre, occorre valutare attentamente la riduzione dell’apporto di calcio introdotto con la dieta.

Nei pazienti affetti da ipoparatiroidismo si può osservare talvolta una sindrome da malassorbimento: in questi casi possono rendersi necessarie dosi più elevate di Calcitriolo Mylan Generics.

Osteoporosi post-menopausale

Il dosaggio raccomandato di Calcitriolo Mylan Generics è di 0,25 microgrammi due volte al giorno.

La misurazione dei livelli di calcio e creatinina nel siero deve essere effettuata a 1, 3, 6 mesi e successivamente a intervalli di 6 mesi.

Durante il primo mese di terapia la calcemia va controllata almeno una volta la settimana. In caso di ipercalcemia (> 11,5 mg/100 ml), la somministrazione di Calcitriolo Mylan Generics va sospesa sino al ripristino della normocalcemia. A giudizio del medico è possibile l'associazione con la calcitonina (soprattutto in caso di osteoporosi ad alto turnover).

Popolazione anziana

Nei pazienti anziani non occorrono particolari modifiche del dosaggio. Devono essere osservate le raccomandazioni generali per il monitoraggio del calcio e della creatinina sierici.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia delle capsule di calcitriolo nei bambini non sono state sufficientemente studiate per consentire delle raccomandazioni di dosaggio. Per l'uso delle capsule di calcitriolo in pazienti pediatrici sono disponibili dati limitati.

4.3 controindicazioni

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– Ipersensibilità al principio attivo, a medicinali appartenenti alla stessa classe o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

– Malattie associate ad ipercalcemia.

– Presenza di segni di tossicità da vitamina D.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Esiste una stretta correlazione tra il trattamento con calcitriolo e lo sviluppo di ipercalcemia.

Un aumento improvviso dell’apporto di calcio, dovuto ad un cambiamento della dieta (ad es. in caso di maggiore consumo di latticini) o all’assunzione non controllata di preparati contenti calcio può determinare l’insorgenza di ipercalcemia.

È essenziale comunicare ai pazienti e ai loro familiari la necessità di attenersi scrupolosamente alla dieta prescritta e spiegare loro come riconoscere i sintomi di ipercalcemia.

Non appena i livelli sierici di calcio superano di 1 mg/100 ml (250 mcmol/l) i valori normali (9–11 mg/100 ml o 2250–2750 mcmol/l) o la creatinina sierica supera i 120 mcmol/l, il trattamento con Calcitriolo Mylan Generics deve essere interrotto immediatamente fino al ripristino della normocalcemia (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti immobilizzati, ad esempio quelli sottoposti a intervento chirurgico, sono particolarmente esposti al rischio di ipercalcemia.

Il calcitriolo aumenta i livelli sierici di fosfato inorganico.

Tale effetto è auspicabile in pazienti affetti da ipofosfatemia, mentre richiede attenzione nei pazienti con insufficienza renale a causa del rischio di calcificazione ectopica.

In questi casi, la concentrazione plasmatica di fosfato deve essere mantenuta ad un livello normale (2–5 mg/100 ml o 0,65 –1,62 mmol/l) mediante la somministrazione orale di appropriati agenti leganti il fosfato ed una dieta a basso contenuto di fosfato.

Il prodotto calcio-fosfato (Ca x P) sierico non deve superare la soglia di 70 mg2/dl2.

I pazienti con rachitismo vitamina D-resistente (ipofosfatemia familiare) trattati con Calcitriolo Mylan Generics devono continuare la terapia orale a base di fosfato.Tuttavia, si deve tenere conto del possibile aumento dell’assorbimento intestinale di fosfato esercitato da Calcitriolo Mylan Generics, poiché questo effetto potrebbe modificare la necessità di integrazione di fosfato.

Il calcitriolo è un metabolita attivo della vitamina D, pertanto non devono essere assunti altri preparati a base di vitamina D durante il trattamento con Calcitriolo Mylan Generics, in modo tale da evitare lo sviluppo di ipervitaminosi D.

Se il paziente è passato dal trattamento con ergocalciferolo (Vitamina D2) a

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quello con calcitriolo, possono essere necessari diversi mesi prima che la concentrazione nel sangue di ergocalciferolo ritorni al valore basale (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti con funzionalità renale normale che stanno assumendo Calcitriolo Mylan Generics devono evitare la disidratazione. Deve essere mantenuta un’assunzione adeguata di liquidi.

In pazienti con funzionalità renale normale, l’ipercalcemia cronica può essere associata a un aumento della creatinina sierica.

Nelle pazienti affette da osteoporosi post-menopausale è indispensabile un controllo accurato della funzionalità renale e della calcemia prima di iniziare la terapia e ad intervalli regolari nel corso del trattamento con Calcitriolo Mylan Generics (vedere paragrafo 4.2).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché il calcitriolo è un metabolita attivo della vitamina D, durante il trattamento con calcitriolo non devono essere prescritti altri preparati contenenti vitamina D o suoi derivati onde assicurarsi che sia evitato lo sviluppo di ipervitaminosi D.Se il paziente passa da un trattamento con ergocalciferolo (Vitamina D2) a quello con calcitriolo, possono essere necessari alcuni mesi prima che il livello di ergocalciferolo nel sangue ritorni al valore basale.

Istruzioni sulla dieta devono essere seguite attentamente, specialmente per quanto riguarda gli integratori di calcio, e deve essere evitata un’assunzione non controllata di ulteriori preparati a base di calcio.

Il trattamento concomitante con diuretici tiazidici aumenta il rischio di ipercalcemia. Il dosaggio di calcitriolo deve essere determinato con attenzione nei pazienti sotto trattamento con digitale perché l'ipercalcemia in questi pazienti può precipitare le aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.4).

Esiste un rapporto di antagonismo funzionale tra gli analoghi della vitamina D, che promuovono l’assorbimento di calcio, e i corticosteroidi, che lo inibiscono.

I farmaci contenenti magnesio (ad es. antiacidi) possono causare ipermagnesemia, pertanto la loro assunzione durante il trattamento con Calcitriolo Mylan Generics deve essere evitata dai pazienti in dialisi renale cronica.

Poiché Calcitriolo Mylan Generics esercita un effetto anche sul trasporto del fosfato nell'intestino, nei reni e nelle ossa, il dosaggio degli agenti leganti il fosfato deve essere corretto in base alla fosfatemia (valori normali: 2–5 mg/100 ml o 0,65–1,62 mmol/l).

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I pazienti con rachitismo vitamina D-resistente (ipofosfatemia familiare) devono continuare la terapia orale con fosfato. Tuttavia, deve essere tenuto conto del possibile aumento dell’assorbimento intestinale del fosfato da parte del calcitriolo poiché questo effetto può modificare la necessità di un’integrazione di fosfato.

La somministrazione di induttori enzimatici come fenitoina o fenobarbital può portare all’aumento del metabolismo del calcitriolo e quindi alla riduzione delle sue concentrazioni sieriche. Pertanto, se questi farmaci vengono somministrati in concomitanza, possono essere necessarie dosi più elevate di calcitriolo.

I sequestranti degli acidi biliari, inclusa la colestiramina, e il sevelamer possono ridurre l’assorbimento intestinale delle vitamine liposolubili e, pertanto, compromettere l’assorbimento intestinale del calcitriolo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La somministrazione di dosi orali quasi letali di vitamina D a coniglie gravide ha determinato lo sviluppo di stenosi aortica sopravalvolare nei feti. Non esistono evidenze che suggeriscano un effetto teratogeno della vitamina D nell’uomo, anche a dosi molto elevate. Calcitriolo Mylan Generics deve essere somministrato in gravidanza solo se i benefici superano il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Si suppone che il calcitriolo esogeno venga escreto nel latte materno. Alla luce del potenziale rischio di ipercalcemia nella madre e di reazioni avverse a Calcitriolo Mylan Generics nei neonati allattati con latte materno, le madri possono proseguire l’allattamento al seno mentre assumono Calcitriolo Mylan Generics purché venga effettuato un monitoraggio dei livelli sierici di calcio nella madre e nel neonato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

In base al profilo farmacodinamico degli eventi avversi segnalati, si ritiene improbabile che questo medicinale abbia effetti negativi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse di seguito elencate riflettono l'esperienza di studi clinici e l'esperienza post-marketing.

La reazione avversa più comunemente segnalata è stata l'ipercalcemia.

Studi clinici

Le reazioni avverse elencate nella tabella 1 sono presentate per classificazione

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sistemica organica e categorie di frequenza, definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Riepilogo delle reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con Calcitriolo Mylan Generics

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Poiché il calcitriolo esercita un'attività simile alla vitamina D, possono manifestarsi eventi avversi simili a quelli riscontrati in caso di assunzione di una dose eccessiva di vitamina D, ovvero sindrome da ipercalcemia o intossicazione da calcio (a seconda della gravità e della durata dell'ipercalcemia) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Occasionalmente possono essere osservati sintomi acuti come appetito ridotto, cefalea, nausea, vomito, dolore addominale o dolore addominale superiore e stipsi.

A causa della breve emivita biologica del calcitriolo, le indagini farmacocinetiche hanno mostrato la normalizzazione della calcemia entro pochi giorni dalla sospensione del trattamento, ovvero con maggiore rapidità rispetto al trattamento con preparazioni a base di Vitamina D3.

Gli effetti cronici possono comprendere debolezza muscolare, perdita di peso, disturbi sensoriali, piressia, sete, polidipsia, poliuria, disidratazione, apatia, ritardo nella crescita e infezione delle vie urinarie.

Per i segni e sintomi di intossicazione acuta o cronica da calcitriolo, vedere paragrafo 4.9.

In caso di ipercalcemia e iperfosfatemia concomitanti > 6 mg/100 ml o > 1,9 mmol/l, si può verificare calcinosi, che può essere osservata radiograficamente.

Nei soggetti sensibili possono verificarsi reazioni di ipersensibilità inclusi eruzione cutanea, eritema, prurito e orticaria.

In fase successiva possono comparire disturbi della minzione, congiuntivite (da calcificazioni), fotofobia, pancreatite, nefrocalcinosi, nefrolitiasi, rinorrea, prurito, ipertermia, diminuzione della libido, albuminuria, ipercolesterolemia, aumento delle SGOT e SGPT, calcificazioni ectopiche, ipertensione, aritmie cardiache e, raramente, psicosi.

Anomalie di laboratorio

Nei pazienti con funzionalità renale normale, l’ipercalcemia cronica può essere associata a un aumento della creatinina ematica.

Sono stati descritti alcuni casi di aumento anomalo dei neutrofili e di linfopenia.

Esperienza post-marketing

Il numero di eventi avversi segnalati durante l'uso clinico di Calcitriolo Mylan Generics per un periodo di 15 anni, in tutte le indicazioni, è molto basso e per

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ogni singolo evento, compresa l’ipercalcemia, l’incidenza è pari o inferiore allo 0,001%.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9 sovradosaggio

Segni e sintomi

Poiché il calcitriolo è un derivato della vitamina D, i sintomi di sovradosaggio sono gli stessi di un sovradosaggio di vitamina D. L’assunzione di dosi elevate di calcio e fosfato insieme a Calcitriolo Mylan Generics può indurre sintomi simili. Il prodotto calcio-fosfato (Ca x P) sierico non deve superare la soglia di 70 mg2/dl2. Un livello elevato di calcio nel dializzato può contribuire allo sviluppo di ipercalcemia.

Sintomi acuti dell’intossicazione da vitamina D: anoressia, cefalea, vomito, stipsi.

Sintomi cronici: distrofia (debolezza, perdita di peso), disturbi sensoriali, possibile febbre con sete, poliuria, disidratazione, apatia, arresto della crescita ed infezioni delle vie urinarie; ipercalcemia con calcificazione metastatica della corteccia renale, del miocardio, dei polmoni e del pancreas.

Trattamento

Per il trattamento dell'ipercalcemia asintomatica vedere paragrafo 4.2.

Nel trattamento di un sovradosaggio accidentale devono essere prese in considerazione le seguenti misure: lavanda gastrica immediata o induzione del vomito per prevenire ulteriore assorbimento.

Somministrazione di paraffina liquida per favorire l’escrezione con le feci. È consigliabile effettuare ripetute misurazioni della calcemia. Se persistono livelli sierici elevati di calcio, possono essere somministrati fosfati e corticosteroidi ed istituite misure atte a indurre una diuresi adeguata.

L’ipercalcemia a livelli superiori (> 3,2 mmol/l) può causare insufficienza renale, in particolare se i livelli ematici di fosfato sono normali o elevati a causa di una compromissione della funzionalità renale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D ed analoghi Codice ATC: A11CC04.

Il calcitriolo è uno dei principali metaboliti attivi della vitamina D3 che si forma a livello renale a

partire dal suo precursore, il 25-idrossicolecal­ciferolo (25-HCC).

Calcitriolo Mylan Generics favorisce l'assorbimento intestinale del calcio e regola la mineralizzazi­one ossea.

La durata dell’effetto farmacologico di una singola dose di calcitriolo è di circa 3–5 giorni.

Gli effetti biologici del calcitriolo sono mediati dal recettore della vitamina D, un recettore ormonale nucleare espresso nella maggior parte dei tipi cellulari e che agisce come fattore di trascrizione attivato dal ligando che si lega a siti specifici di DNA per modificare l’espressione dei geni bersaglio.

I due siti di azione noti del calcitriolo sono l’intestino e le ossa.

Nella mucosa dell’intestino umano sembra esistere una proteina che si lega al recettore del calcitriolo.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, in particolare in quelli sottoposti da tempo a periodiche emodialisi, la formazione di calcitriolo endogeno si riduce progressivamente e può anche cessare del tutto. L’ipocalcemia e l’iperparatiro­idismo secondario che ne conseguono sono la causa principale della malattia ossea metabolica dell’insufficienza renale, cui possono contribuire, tuttavia, anche altre sostanze tossiche per le ossa che si accumulano nell’uremia (per es. l’alluminio).

Nei pazienti con osteodistrofia renale, la somministrazione orale di Calcitriolo Mylan Generics normalizza l'assorbimento intestinale del calcio, l'ipocalcemia, l’aumento dei tassi sierici della fosfatasi alcalina e la concentrazione sierica del paratormone, oltre adalleviare i dolori ossei e muscolari.

Nei pazienti affetti da ipoparatiroidismo, di tipo sia idiopatico che chirurgico, Calcitriolo Mylan Generics allevia l'ipocalcemia ed il suo quadro clinico. Nello pseudoipopara­tiroidismo esso permette di ristabilire il normale assorbimento intestinale di calcio, di correggere l'ipocalcemia e di ridurre i livelli di paratormone circolanti. Nel rachitismo ipofosfatemico vitamina D-resistente la somministrazione di Calcitriolo Mylan Generics porta ad un miglioramento del quadro clinico e ad una normalizzazione dei fosfati circolanti.

Nel rachitismo familiare vitamina D pseudodipendente Calcitriolo Mylan Generics determina la remissione delle lesioni ossee e la normalizzazione dei valori calcemici e fosfatemici e dell’assorbimento intestinale di calcio.

Nelle pazienti affette da osteoporosi post-menopausale, la carenza di estrogeni

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determina una ridotta sintesi endogena di calcitriolo, con conseguente diminuzione dell'assorbimento intestinale di calcio e dei processi di mineralizzazione ossea. La somministrazione di Calcitriolo Mylan Generics incrementa l'assorbimento intestinale di calcio. In tal modo il bilancio del calcio, negativo in queste pazienti, ritorna ad essere positivo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Le massime concentrazioni plasmatiche a seguito di una singola dose orale di 0,25–1,0 μg di Calcitriolo Mylan Generics sono state raggiunte nell’arco di 3–6 ore.

L’assorbimento è confermato dal rapido aumento del calcio nelle urine, verificabile già dopo sette ore dalla somministrazione. Una risposta biologica dose-correlata si evidenzia nell'aumento della escrezione di calcio nelle urine con dosi di 0,50 e 1,0 microgrammi somministrato due volte al giorno.

Distribuzione

Il calcitriolo e gli altri metaboliti della vitamina D vengono trasportati nel sangue legati a proteine plasmatiche specifiche.

Biotrasformazione

Il calcitriolo subisce una idrossilazione e una ossidazione a livello renale e a livello epatico ad opera di un isoenzima specifico del citocromo P450: CYP24A1.Sono stati individuati vari metaboliti con diversi livelli di attività della vitamina D.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione del calcitriolo nel plasma e compresa tra 5 e 8 ore. La durata dell’effetto farmacologico di una singola dose di calcitriolo è di 3–5 giorni.

Il calcitriolo viene escreto nella bile e può essere soggetto a una circolazione enteroepatica.

I valori di steady-state, raggiunti con dosi di 0,50 microgrammi due volte al giorno, scendono ai livelli basali a seguito della sospensione del farmaco, con un tempo di emivita di circa tre ore e mezza.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica

L’assorbimento di calcitriolo può essere ritardato in pazienti con malattie epato-biliari.

Pazienti con compromissione renale

L’emivita di eliminazione del calcitriolo è aumentata di circa 2 volte nei pazienti con insufficienza renale cronica e nei pazienti in emodialisi rispetto ai volontari sani. In pazienti con sindrome nefrosica la Tmax è stata di 4 ore e l’emivita di

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16,2 ore. I pazienti sottoposti ad emodialisi hanno una Tmax per il calcitriolo di 8–12 ore con un’emivita di 21,9 ore.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta del calcitriolo è stata valutata nel topo e nel ratto. Dopo somministrazione orale la

DL50 nel topo è pari a 2 mg/kg, nel ratto è >5 mg/kg.

Studi di tossicità subcronica condotti nel ratto e nel cane hanno indicato che il calcitriolo a una dose orale di 20 ng/kg/die (due volte il dosaggio usuale nell’uomo) somministrata per un massimo di 6 mesi ha prodotto effetti avversi minimi. Una dose di 80 ng/kg/die (8 volte il dosaggio usuale nell’uomo) somministrata per un massimo di 6 mesi ha prodotto effetti avversi di intensità moderata; le alterazioni osservate sono sembrate risultare principalmente da un’ipercalcemia prolungata.

La tossicità cronica di calcitriolo è stata valutata nel ratto e nel cane. A tre gruppi di ratti e di cani è stato somministrato il composto per os, per una durata di 26 settimane, a dosaggi di 0,02, 0,08 e 0,30 microgram­mi/kg/die. Nei gruppi di ratti che ricevevano dosaggi medi e alti si aveva riduzione del peso corporeo, diminuita assunzione di cibo, aumento del calcio sierico; queste modificazioni erano assenti o meno marcate nel gruppo che riceveva i dosaggi più bassi. I cani a cui venivano somministrate le dosi alte e medie hanno presentato anoressia accentuata, grave perdita di peso, deterioramento dello stato fisico, aumento della calcemia, calcificazione metastatica dei tessuti molli e alterazioni ossee. Nei cani del gruppo che riceveva 0,02 microgram­mi/kg/die questi reperti erano attenuati.

Studi sulla tossicità a livello della riproduzione condotti nel ratto hanno indicato che dosi orali fino a 300 ng/kg/die (30 volte la dose usuale nell’uomo) non hanno prodotto effetti dannosi sulla riproduzione. Nei conigli sono state osservate anomalie fetali multiple in due figliate a una dose orale tossica per la madre di 300 ng/kg/die e in una figliata a 80 ng/kg/die, ma non a 20 ng/kg/die (due volte la dose usuale nell’uomo). Nonostante l’assenza di differenze statisticamente significative tra i gruppi trattati e i gruppi di controllo nel numero di figliate o feti che hanno presentato anomalie, la possibilità che questi risultati siano stati dovuti alla somministrazione del calcitriolo non può essere esclusa.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: tocoferoli concentrati, trigliceridi a catena media;

Capsula esterna: gelatina, glicerolo, titanio biossido, ferro ossido rosso.

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6.2 incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le capsule molli sono contenute in blisters (da 10 alloggiamenti ciascuno) inseriti in un astuccio di cartone litografato insieme al foglietto illustrativo.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

“0,25 microgrammi capsule molli” – 30 capsule in blister AIC n. 035102019 “0,50 microgrammi capsule molli” – 30 capsule in blister AIC n. 035102021

9. data della prima autorizzazione/rinnovodata della prima autorizzazione: 29 dicembre 2004

Data del rinnovo più recente: 29 dicembre 2009