BUSODED - riassunto delle caratteristiche del prodotto

BUSODED

1. denominazione del medicinale

Budesonide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una capsula da 200 microgrammi contiene budesonide 200 microgrammi

Una capsula da 400 microgrammi contiene budesonide 400 microgrammi

Eccipienti: lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Polvere per inalazione, capsule rigide.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

BUSODED è indicato nel trattamento dell’asma bronchiale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La posologia di BUSODED va adattata al singolo paziente in relazione alla gravità dell’asma e alla fase della terapia.

Adulti : nei casi di asma severo all’inizio della terapia con corticosteroidi per via inalatoria o in corso di riduzione o sospensione della terapia corticosteroidea per via orale, la posologia consigliata è di 200 microgrammi 2–4 volte al dì.

La dose di mantenimento è individuale e dovrebbe essere la dose minima che permetta l’assenza di sintomatologia: usualmente è sufficiente una inalazione da 200 microgrammi al giorno.

Bambini da 6 anni in su : in genere 200 microgrammi al giorno, in due somministrazioni. In caso di necessità, la posologia può essere aumentata fino a 400 microgrammi al giorno.

In caso di riacutizzazioni si raccomanda un incremento posologico di BUSODED, secondo prescrizione medica.

Insorgenza dell’effetto.

Il miglioramento del controllo dell’asma a seguito della somministrazione di BUSODED per via inalatoria può verificarsi entro 24 ore dall’inizio del trattamento, sebbene il massimo beneficio si ottenga dopo 1–2 settimane o più di trattamento.

NOTA: è importante istruire il paziente a:

Documento reso disponibile da AIFA il 31/01/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

L’effetto terapeutico di BUSODED si manifesta di solito entro 10 giorni dall’inizio del trattamento tuttavia in quei pazienti in cui è presente abbondante secrezione bronchiale, tale da ostacolare la penetrazione del principio attivo nella mucosa, si consiglia di associare per un breve periodo (circa 2 settimane) un trattamento corticosteroideo orale. Inizialmente si comincia con dosaggio pieno e si riduce gradualmente fino ad effettuare il mantenimento con solo BUSODED.

Le riacutizzazioni dell’asma a seguito di infezioni batteriche dovranno essere trattate con antibiotici incrementando la posologia di BUSODED.

Particolare attenzione deve essere posta nel trasferire un paziente dalla terapia corticosteroidea orale a quella con BUSODED, a causa del lento ripristino delle funzioni ipotalamiche alterate da un trattamento prolungato con corticosteroidi orali. L’introduzione di BUSODED nella terapia dovrà avvenire in una fase relativamente stabile della condizione asmatica del paziente.

BUSODED dovrà essere associato per circa 10 giorni alla terapia orale e quindi si dovrà iniziare la riduzione della dose del corticosteroide orale fino alla dose minima che in associazione con BUSODED dà una risposta stabile; in molti casi è possibile sospendere del tutto la somministrazione per via orale, mentre in altri casi si dovrà mantenere il trattamento con una dose minima di corticosteroi­di orali.

Tuttavia nel passare dalla terapia orale a BUSODED in qualche caso potrà verificarsi una diminuzione dell’effetto steroideo sistemico con comparsa di sintomi quali rinite, eczema, cefalea, dolori muscolari ed articolari e, raramente, nausea e vomito. In questi casi sarà il medico a giudicare l’opportunità o meno di mantenere il paziente in terapia per via inalatoria.

Il tempo necessario per recuperare la produzione fisiologica di corticosteroidi naturali può essere lungo e in alcune condizioni, quali stress fisico per infezioni gravi, traumi e interventi chirurgici, può essere necessario associare a BUSODED un trattamento di corticosteroidi per via orale; anche nei casi di riacutizzazioni, specialmente se associate ad un aumento di viscosità e formazione di tappi di muco, può essere necessario un trattamento complementare di breve durata con steroidi orali.

BUSODED consente una somministrazione estremamente semplice: l’inalatore è attivato dal respiro mediante inspirazione e non richiede coordinazione motoria, a differenza delle preparazioni in aerosol dosato.

È essenziale che il paziente esegua correttamente le istruzioni indicate per l’uso dell’inalatore.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità a budesonide. Tubercolosi polmonare ed altre infezioni batteriche, virali e micotiche a carico delle vie aeree.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

BUSODED costituisce un trattamento di base della malattia asmatica per cui deve essere assunto regolarmente alle dosi prescritte e finché il medico lo riterrà opportuno.

In caso di ulcera a carico dell’apparato digerente si impone un’attenta sorveglianza del paziente durante tutta la durata della terapia.

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BUSODED non è destinato al rapido miglioramento degli episodi acuti di asma, per i quali è necessario utilizzare un broncodilatatore per via inalatoria a breve durata d’azione.

Il medico deve valutare con attenzione i casi di pazienti che non traggono beneficio dall’uso di broncodilatatori a breve durata di azione o che aumentano il numero delle inalazioni rispetto all’usuale. In questi casi il medico deve valutare la necessità di incrementare la terapia con farmaci antinfiammatori, ad esempio aumentando le dosi di budesonide per via inalatoria o iniziando un ciclo di terapia orale con glucocorticos­teroidi.

Particolare attenzione va posta nel trasferire i pazienti da terapia con steroidi orali in quanto può permanere il rischio di compromissione surrenale per un lungo periodo di tempo. Possono essere a rischio anche i pazienti che hanno richiesto terapie di emergenza con dosi elevate di corticosteroidi o trattamento prolungato con dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria. Tali pazienti possono mostrare segni e sintomi di insufficienza surrenalica se esposti a stress severo. In periodi di stress o in caso di interventi chirurgici di elezione deve essere presa in considerazione una copertura supplementare con corticosteroide per via sistemica.

Durante la fase di soppressione della terapia glucocorticos­teroidea sistemica alcuni pazienti possono manifestare malessere generico come ad esempio dolori muscolari e articolari. Una insufficienza glucocorticos­teroidea generale deve essere sospettata nei rari casi di comparsa di sintomi quali stanchezza, cefalea, nausea e vomito. In questi casi può rendersi a volte necessario un temporaneo aumento della dose dei glucocorticos­teroidi orali.

La sostituzione del trattamento steroideo sistemico con la terapia per via inalatoria a volte può rendere manifeste allergie, come ad esempio riniti ed eczemi, precedentemente controllate dal trattamento steroideo sistemico. Queste manifestazioni allergiche devono essere sintomaticamente controllate con farmaci antistaminici e/o con preparazioni topiche.

Una ridotta funzionalità epatica influisce sulla eliminazione dei glucocorticos­teroidi determinando una ridotta velocità di eliminazione e un’esposizione sistemica più elevata. E’ necessario essere consapevoli dei possibili effetti collaterali sistemici. Tuttavia, le caratteristiche farmacocinetiche di budesonide somministrata per via endovenosa a pazienti cirrotici sono risultate simili a quelle rilevate nei soggetti sani. La farmacocinetica di budesonide dopo somministrazione orale è risultata influenzata dalla funzionalità epatica compromessa, come viene evidenziato da una aumentata disponibilità sistemica. Tuttavia, ciò riveste una importanza clinica limitata per BUSODED in quanto, dopo la somministrazione per via inalatoria, il suo contributo orale alla disponibilità sistemica è relativamente piccolo.

Si deve evitare l’impiego concomitante di ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV o altri inibitori potenti del CYP3A4. Se ciò ciò non è possibile, il periodo di tempo che intercorre tra i due trattamenti deve essere il più lungo possibile (vedere anche sezione 4.5).

Particolare cautela è necessaria nel caso di pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e nei pazienti con infezioni fungine o virali delle vie respiratorie.

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Durante la terapia con corticosteroidi per via inalatoria può insorgere una candidosi orale. Questa infezione può richiedere il trattamento con una terapia antifungina appropriata e in alcuni pazienti può essere necessario interrompere il trattamento (vedere anche 4.2).

Si possono presentare effetti sistemici con i corticosteroidi inalatori, in particolare quando prescritti ad alte dosi per periodi prolungati. Tali effetti si verificano con meno probabilità rispetto al trattamento con corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, riduzione della densità minerale ossea, cataratta, glaucoma e, più raramente una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansietà, depressione o aggressività (particolarmente nei bambini). E’ importante, quindi che la dose del corticosteroide per inalazione sia la più bassa dose possibile con cui viene mantenuto il controllo effettivo dell’asma.

BUSODED deve essere impiegato con cautela nei bambini. BUSODED, infine, va impiegato con cautela in caso di esposizioni virali (quali varicella, morbillo) e nei soggetti affetti da glaucoma e cataratta.

Analogamente a quanto accade con altre terapie somministrate per via inalatoria, può insorgere un broncospasmo paradosso con un aumento immediato della dispnea sibilante dopo la somministrazione. In tale caso, si deve interrompere immediatamente il trattamento con budesonide per via inalatoria, si deve sottoporre il paziente a una valutazione e si deve iniziare una terapia alternativa, se necessario.

Influenza sulla crescita

Si raccomanda che l'altezza dei bambini in trattamento prolungato con corticosteroidi per via inalatoria, sia periodicamente controllata. Se la crescita è rallentata, la terapia deve essere rivalutata allo scopo di ridurre la dose di corticosteroidi per via inalatoria. I benefici della terapia con corticosteroidi e il possibile rischio di soppressione della crescita devono essere attentamente valutati. Inoltre, si deve considerare di indirizzare il paziente ad uno specialista pneumologo pediatra

BUSODED contiene lattosio come eccipiente: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Nei pazienti in terapia con corticosteroidi per via orale il passaggio all’impiego del solo BUSODED per via inalatoria deve avvenire in modo graduale. Dopo stabilizzazione del paziente, si associa BUSODED e si riduce progressivamente la dose del corticosteroide orale, controllando lo stato generale del paziente a intervalli regolari. Ciò è necessario a causa del lento ripristino della funzionalità surrenalica compromessa dall’impiego prolungato del corticosteroide orale (vedi sezione 4.2).

Non sono state osservate interazioni di budesonide con nessun altro farmaco utilizzato nel trattamento dell’asma.

Il metabolismo di budesonide è principalmente mediato dal CYP3A4, isoenzima del citocromo p450. Gli inibitori di tale enzima, quali il ketoconazolo e l’itraconazolo, possono quindi aumentare l’esposizione sistemica a budesonide di parecchie volte (vedi sezione 4.4).

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Data la mancanza di dati per avvalorare una raccomandazione relativa al dosaggio, si deve evitare la combinazione di questi farmaci. Se ciò non è possibile, il periodo di tempo che intercorre tra i due trattamenti deve essere il più lungo possibile e si potrebbe prendere in considerazione anche l’eventualità di ridurre la dose di budesonide.

In base a un numero limitato di dati riguardanti questa interazione per dosi elevate di budesonide somministrate per via inalatoria, possono verificarsi aumenti notevoli dei livelli plasmatici (in media di quattro volte) in caso di somministrazione di itraconazolo, 200 mg una volta al giorno, in concomitanza con budesonide per via inalatoria (dose singola pari a 1000 µg).

Sono state rilevate concentrazioni plasmatiche elevate ed effetti potenziati dei corticosteroidi nelle donne trattate anche con estrogeni e steroidi contraccettivi, mentre non è stato osservato alcun effetto con l’impiego di budesonide e l’assunzione concomitante di contraccettivi orali a basse dosi.

Dato che la funzione delle ghiandole surrenali può essere inibita, un test di stimolazione con ACTH per diagnosticare un’eventuale insufficienza ipofisaria potrebbe fornire risultati falsati (valori bassi).

Alle dosi raccomandate, cimetidina ha un leggero effetto sulla farmacocinetica di budesonide somministrata per via orale, non rilevante clinicamente.

4.6 gravidanza e allattamento

I risultati emersi da ampi studi epidemiologici prospettici e dall’esperienza post-marketing su scala mondiale non indicano alcun effetto avverso sulla salute del feto/neonato con l’impiego di budesonide per via inalatoria durante la gravidanza.. Analogamente a quanto avviene con altri farmaci, per la somministrazione di budesonide durante la gravidanza è necessario valutare i benefici attesi per la madre rispetto ai rischii per il feto.

Budesonide è escreta nel latte materno. Tuttavia alle dosi terapeutiche di BUSODED non sono attesi effetti sul lattante. Budesonide può essere impiegata durante l’allattamento.

La terapia di mantenimento con budesonide per via inalatoria (200 o 400 mi­crogrammi due volte al giorno) nelle donne asmatiche durante l’allattamento determina un’esposizione sistemica irrilevante a budesonide nei bambini allattati al seno.

Nell’ambito di uno studio di farmacocinetica, la dose giornaliera stimata per il lattante era pari allo 0,3% della dose giornaliera assunta dalla madre per entrambi i livelli di dosaggio e la concentrazione plasmatica media nel lattante è stata stimata essere pari a 1/600° delle concentrazioni rilevate nel plasma materno, presupponendo una biodisponibilità orale completa per il lattante. Le concentrazioni di budesonide riscontrate nei campioni plasmatici dei neonati erano tutte inferiori rispetto al limite di quantificazione.

In base ai dati ricavati dall’impiego di budesonide per via inalatoria e al fatto che budesonide mostra un profilo farmacocinetico lineare entro l’intervallo di dosi terapeutiche dopo la somministrazione per via nasale, inalatoria, orale e rettale, alle dosi terapeutiche di budesonide, l’esposizione del lattante è presumibilmen­te bassa.

4.7 effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

BUSODED non influisce sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le sperimentazioni cliniche, la letteratura e l’esperienza dovuta alla commercializzazione del farmaco suggeriscono che si possano verificare le seguenti reazioni avverse:

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro

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(≤1/10.000), non nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* fare riferimento alla sezione “Popolazione pediatrica”, riportata sotto.

Raramente, per meccanismi non noti, i farmaci somministrati per via inalatoria possono causare broncospasmo.

Con la somministrazione per via inalatoria di glucocorticos­teroidi possono raramente manifestarsi segni e sintomi di effetti glucocorticos­teroidei sistemici tra i quali ipofunzionalità surrenalica e riduzione della velocità di crescita che probabilmente dipendono dalla dose, dal tempo di esposizione, dal trattamento concomitante e precedente con steroidi e dalla sensibilità individuale.

I pazienti con una diagnosi recente di pneumopatia cronica ostruttiva (COPD), che iniziano il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria, sono a maggior rischio di sviluppare una polmonite. Tuttavia, una valutazione ponderata di 8 studi clinici accorpati, condotti in 4643 pazienti affetti da COPD e trattati con budesonide e 3643 pazienti randomizzati a trattamenti senza corticosteroidi per via inalatoria, non ha riscontrato un

Documento reso disponibile da AIFA il 31/01/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

rischio incrementato di insorgenza della polmonite. I risultati emersi dai primi 7 di questi 8 studi clinici sono stati pubblicati in una metanalisi.Po­polazione pediatrica

Dato il rischio di rallentamento della crescita nella popolazione dei pazienti pediatrici, la crescita deve essere monitorata come descritto nel paragrafo 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggio

Un sovradosaggio acuto con BUSODED, anche in dosi elevate, non dovrebbe causare problemi clinici.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri asmatici, inalatori, glucocorticoidi.

ATC: R03BA02.

Budesonide è un glucocorticos­teroide ad elevata attività antinfiammatoria locale.

Attività antinfiammatoria topica

L’esatto meccanismo di azione dei glucocorticos­teroidi nel trattamento dell’asma non è completamente noto. Sono probabilmente importanti attività antinfiammatorie quali l’inibizione del rilascio dei mediatori infiammatori e l’inibizione della risposta immunitaria mediata dalle citochine. La potenza intrinseca di budesonide, misurata come affinità nei confronti dei recettori per i glucocorticoidi, è di circa 15 volte più elevata, rispetto a quella di prednisolone.

Uno studio clinico condotto in pazienti asmatici, in cui la somministrazione di budesonide per via inalatoria è stata confrontata con quella per via orale, ha dimostrato un’evidenza di efficacia statisticamente significativa con la somministrazione per via inalatoria, ma non con la somministrazione per via orale, rispetto al placebo.

Pertanto, l’effetto terapeutico di dosi convenzionali di budesonide, somministrata per via inalatoria, può essere ampiamente attribuito all’azione locale nel tratto respiratorio.

Negli studi di provocazione, condotti negli animali e nei pazienti, budesonide ha dimostrato di possedere un effetto antianafilattico ed antinfiammatorio, rappresentato dalla riduzione del grado di ostruzione bronchiale nella risposta allergica immediata e tardiva.

Reattività delle vie respiratorie

Nei pazienti iperreattivi, budesonide ha dimostrato di ridurre la reattività delle vie aeree allo stimolo diretto e indiretto.

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Sicurezza clinica

Popolazione pediatrica

Sono stati eseguiti esami con lampada a fessura in 157 bambini (5–16 anni), trattati con una dose media giornaliera di 504 mg per 3–6 anni. I risultati sono stati confrontati con 111 bambini asmatici di pari età.

Budesonide per via inalatoria non era associata ad un aumento dell'incidenza di cataratta subcapsulare posteriore.

Attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Studi con budesonide in volontari sani hanno dimostrato effetti dose-correlati sul cortisolo plasmatico ed urinario.

Il test dell’ACTH ha dimostrato che il trattamento con budesonide ai dosaggi consigliati, produce effetti significativamente inferiori sulla funzione surrenalica rispetto a prednisone 10 mg.

5.2 proprietà farmacocinetichestudi di cinetica hanno mostrato che dopo l’inalazione di 1 mg di budesonide la massima concentrazione plasmatica è inferiore a circa 3,5 nmol/l e viene raggiunta dopo circa 20 minuti.

Dopo una inalazione orale ripetuta di 800 microgrammi d budesonide due volte/die, la massima concentrazione plasmatica è di circa 4 nmol/l e viene raggiunta dopo circa 30 minuti.

Distribuzione

Budesonide ha un volume di distribuzione di circa 3 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è pari, in media, a 85–90%.

Biotrasformazione

Budesonide al primo passaggio epatico viene rapidamente metabolizzata in elevata percentuale (circa 90%) in metaboliti caratterizzati da una scarsa attività glucorticoste­roidea. I principali metabolici sono la 6beta-idrossibudesonide ed il 16alfa-idrossipredni­solone, la cui attività glucocorticos­teroidea è inferiore all’1%, rispetto a quella di budesonide. Il metabolismo di budesonide è mediato principalmente dall’isoenzima CYP3A4, appartenente al citocromo p450.

Eliminazione

I metaboliti di budesonide sono escreti come tali o in forma coniugata, soprattutto per via renale. Nelle urine non si riscontra la presenza di budesonide immodificata. Budesonide ha una clearance sistemica elevata (all’incirca 1,2 l/min) e, dopo somministrazione per via e.v., l’emivita terminale è, in media, di 2–3 ore.

Linearità

Ai dosaggi rilevanti dal punto di vista clinico, i parametri cinetici di budesonide sono dosedipendenti.

Popolazione pediatrica

Budesonide ha una clearance sistemica di circa 0,5 L / min nei bambini asmatici di 4–6 anni. I bambini hanno, per kg di peso corporeo una clearance che è circa il 50% maggiore che negli adulti. L'emivita terminale di budesonide dopo inalazione è circa 2,3 ore nei bambini asmatici. Questa è circa la stessa degli adulti sani.

5.3 Dati preclinci di sicurezza

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I risultati degli studi di tossicità acuta, subacuta e cronica dimostrano che gli effetti sistemici di budesonide sono o meno gravi, o simili a quelli osservati dopo somministrazione di altri glucocorticos­teroidi, ad esempio, diminuzione dell’incremento ponderale, atrofia dei tessuti linfoidi e dei surreni.

Budesonide, valutata con sei differenti test, non ha dimostrato alcun effetto mutageno o clastogeno.

L’aumento di incidenza di gliomi cerebrali, riscontrato in uno studio di cancerogenesi condotto in ratti maschi, non ha trovato conferma in uno studio successivo, nel quale l’incidenza dei gliomi osservata nei gruppi trattati con i farmaci attivi (budesonide, predisolone, triamcinolone acetato) è risultata sovrapponibile a quella osservata nei gruppi di controllo. Studi di cancerogenesi condotti nei ratti maschi hanno consentito di osservare alterazioni epatiche (neoplasie primarie epatocellulari) e sono state confermate in un altro studio effettuato trattando gli animali con budesonide e con glucocorticos­teroidi di riferimento. Queste manifestazioni sono probabilmente da mettersi in relazione ad effetti recettoriali dei glucocorticos­teroidi e rappresentano un effetto tipico della classe terapeutica.

L’esperienza clinica disponibile evidenzia che non ci sono elementi per affermare che budesonide, o altri glucocorticos­teroidi, causano gliomi cerebrali o neoplasie primarie epatocellulari nell’uomo.

Gli studi condotti negli animali hanno evidenziato effetti teratogeni variabili in funzione della specie animale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato.

6.2 incompatibilità

Nessuna per quanto noto.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/PVC

BUSODED – 200 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide – confezione da 8 blister da 15 capsule con inalatore.

BUSODED – 400 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide – confezione da 4 blister da 15 capsule con inalatore.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Al fine di assicurare una corretta somministrazione del farmaco, il medico dovrebbe spiegare al paziente la modalità di utilizzo dell’inalatore. Le istruzioni complete sull’utilizzo dell’inalatore sono riportate nel foglio illustrativo.

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E’ importante che il paziente sappia che in casi eccezionali la capsula di gelatina può rompersi e quindi piccoli pezzi di gelatina possono raggiungere il cavo orale o la gola a seguito dell’inalazione. Comunque il paziente può essere rassicurato dal momento la gelatina viene ammorbidita in bocca e può essere deglutita. La tendenza alla rottura delle capsule viene minimizzata evitando di perforare la capsula più di una volta.

Togliere la capsula dal blister solo immediatamente prima dell’uso.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Istituto Biochimico Nazionale SAVIO S.r.l. – Via del Mare 36, 00040 Pomezia (Rm)

8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

BUSODED – “200 microgrammi capsule rigide” 120 capsule – AIC n° 036378053 BUSO­DED – “400 microgrammi capsule rigide” 60 capsule – AIC n° 036378065

9. data della prima autorizzazione / rinnovo dell'autorizzazione

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