BUPROPIONE TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Bupropione Teva 150 mg compresse a rilascio modificato.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 150 mg di bupropione cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio modificato.

Compressa da 150 mg: compressa di colore da bianco crema a giallo pallido, rotonda, biconvessa, di circa 8,1 mm di diametro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Bupropione Teva è indicato per il trattamento degli episodi di depressione maggiore.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Quando i pazienti passano dal trattamento con bupropione compresse a rilascio prolungato, due volte al giorno, al trattamento con Bupropione Teva compresse a rilascio modificato, somministrare, quando possibile, la stessa dose giornaliera totale.

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L’efficacia negli anziani non è stata dimostrata in modo certo. In uno studio clinico gli anziani hanno seguito lo stesso regime posologico utilizzato negli adulti (vedere Uso negli adulti). Non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni soggetti anziani.

Bupropione Teva deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

A causa di un aumento della variabilità della farmacocinetica nei pazienti con compromissione da lieve a moderata, la dose raccomandata in tali pazienti è di 150 mg una volta al giorno.

La dose raccomandata in questi pazienti è di 150 mg una volta al giorno, in quanto in tali pazienti il bupropione ed i suoi metaboliti attivi possono accumularsi in modo più elevato del solito (vedere paragrafo 4.4).

L’uso di Bupropione Teva non è indicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza e l’efficacia di Bupropione Teva in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state determinate.

Modo di somministrazione

Le compresse di Bupropione Teva devono essere inghiottite intere. Le compresse non devono essere tagliate, frantumate o masticate, in quanto ciò può portare ad un aumento del rischio di effetti avversi, incluse le convulsioni.

Le compresse di Bupropione Teva possono essere assunte con o senza cibo.

Sebbene non siano state osservate reazioni da sospensione (misurate come segnalazioni spontanee piuttosto che con scale di valutazione) negli studi clinici con bupropione cloridrato, dovrebbe essere preso in considerazione un periodo di riduzione graduale della dose. Il bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine e non può essere escluso un effetto rebound o reazioni da sospensione.

4.3 controindicazioni

Bupropione Teva è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al bupropione o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Bupropione Teva è controindicato nei pazienti che assumono qualsiasi altro medicinale contenente bupropione, in quanto l’incidenza delle convulsioni è dose-dipendente e per evitare il sovradosaggio.

Bupropione Teva è controindicato nei pazienti affetti da patologie convulsive o con anamnesi positiva di convulsioni.

Bupropione Teva è controindicato nei pazienti in cui sia presente un tumore del sistema nervoso centrale.

Bupropione Teva è controindicato nei pazienti che, in qualsiasi momento durante il trattamento, interrompano bruscamente l’assunzione dell’alcol o di qualsiasi medicinale noto per essere associato al rischio di convulsioni in caso di sospensione (in particolare benzodiazepine e agenti benzodiazepino-simili).

Bupropione Teva è controindicato nei pazienti con cirrosi epatica grave.

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Bupropione Teva è controindicato nei pazienti con diagnosi, attuale o precedente, di bulimia o anoressia nervosa.

L’uso concomitante di Bupropione Teva e inibitori della monoaminoossidasi (MAO-inibitori) è controindicato. Devono trascorrere almeno 14 giorni tra l’interruzione dei MAO-inibitori irreversibili e l’inizio del trattamento con Bupropione Teva. Per quanto riguarda i MAO-inibitori reversibili è sufficiente un periodo di 24 ore.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Convulsioni

La dose raccomandata di compresse a rilascio modificato di bupropione non deve essere superata, in quanto il bupropione è associato ad un rischio di convulsioni dose-correlato. L’incidenza complessiva delle convulsioni con le compresse a rilascio modificato di bupropione negli studi clinici con dosi fino a 450 mg al giorno è stata pari a circa 0,1%.

Esiste un aumento del rischio di convulsioni che si presentano con l’uso di Bupropione Teva in presenza di fattori di rischio predisponenti che abbassano la soglia delle convulsioni. Pertanto, Bupropione Teva deve essere somministrato con cautela in pazienti con una o più condizioni che predispongono ad un abbassamento della soglia delle convulsioni.

Tutti i pazienti devono essere valutati per i fattori di rischio predisponenti, che includono

Bupropione Teva deve essere sospeso, e non è raccomandato, nei pazienti che presentano convulsioni durante il trattamento.

Interazioni (vedere paragrafo 4.5)

A causa delle interazioni farmacocinetiche, i livelli plasmatici di bupropione o dei suoi metaboliti possono essere alterati, aumentando così il rischio di comparsa di effetti indesiderati (per esempio xerostomia, insonnia, convulsioni).

Pertanto si deve prestare attenzione quando il bupropione è somministrato in concomitanza a medicinali che ne possano indurre o inibire il metabolismo.

Il bupropione inibisce il metabolismo operato dal citocromo P450 2D6. Si consiglia cautela nel caso siano somministrati contemporaneamente medicinali metabolizzati da tale enzima.

In letteratura è stato dimostrato che farmaci che inibiscono il CYP2D6 possono portare a concentrazioni ridotte di endoxifene, che è il metabolita attivo di tamoxifene. Pertanto l’uso di bupropione, che è un inibitore del CYP2D6, deve essere evitato quando possibile durante il trattamento con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5).

Neuropsichiatria

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico

La depressione è associata a un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a quando non si ottiene una remissione significativa. Poiché il miglioramento potrebbe non avvenire durante le prime settimane di trattamento o anche un periodo più lungo, i pazienti devono essere monitorati attentamente fino a quando non si ottiene un miglioramento. Si osserva generalmente nell’esperienza clinica che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della guarigione.

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Pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio o che manifestano un grado significativo di ideazione suicida prima dell’inizio del trattamento sono a rischio maggiore di ideazione suicida o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento.

Una meta-analisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo, in pazienti adulti con disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicida nella fascia di età inferiore ai 25 anni dei pazienti trattati con gli antidepressivi rispetto al placebo.

La terapia farmacologica deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali.

Si deve riconoscere che la comparsa di alcuni sintomi neuropsichiatrici può essere correlata o allo stato patologico di base o alla terapia farmacologica (vedere di seguito “Sintomi neuropsichiatrici compresi mania e disturbo bipolare”; vedere paragrafo 4.8).

Si deve prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, compresa la possibile interruzione del trattamento, nei pazienti che presentino la comparsa di ideazione/com­portamenti suicidi, specialmente se tali sintomi sono gravi, con inizio improvviso, o non inclusi nella sintomatologia d’esordio.

Sintomi neuropsichiatrici compresi mania e disturbo bipolare

Sono stati riportati sintomi neuropsichiatrici (vedere paragrafo 4.8). In particolare, è stata osservata sintomatologia psicotica e maniacale, principalmente in pazienti con anamnesi positiva per malattie psichiatriche.

Inoltre episodi di depressione maggiore possono costituire la premessa di un disturbo bipolare. In generale si ritiene (sebbene non sia stabilito da studi clinici controllati) che trattare tale episodio solo con un antidepressivo possa aumentare la probabilità di manifestare un episodio misto/maniacale nei pazienti a rischio di disturbo bipolare. Dati clinici limitati sull’uso di bupropione in associazione con stabilizzanti dell’umore in pazienti con anamnesi di disturbi bipolari indicano una bassa percentuale di passaggio a mania. Prima di iniziare un trattamento con un antidepressivo, i pazienti devono essere adeguatamente selezionati per determinare se siano a rischio di disturbo bipolare; tale selezione deve includere una dettagliata anamnesi psichiatrica, compresa l’anamnesi familiare per suicidio, disturbo bipolare e depressione.

Dati nell’animale indicano un potenziale di abuso. Tuttavia, studi sulla possibilità di abuso nell’uomo e l’ampia esperienza clinica mostrano che il bupropione ha un basso potenziale di abuso.

L’esperienza clinica con il bupropione nei pazienti che ricevono terapia elettroconvul­sivante (ECT) è limitata.

Si deve esercitare cautela nei pazienti che ricevono terapia elettroconvul­sivante (ECT) in concomitanza con il trattamento con bupropione.

Ipersensibilità

Bupropione Teva deve essere immediatamente sospeso se i pazienti presentano reazioni di ipersensibilità durante il trattamento. I medici devono essere informati che i sintomi possono progredire o ripresentarsi a seguito della sospensione di Bupropione Teva e si devono assicurare che il trattamento sintomatico sia somministrato per un periodo di tempo adeguato (almeno una settimana). I sintomi tipicamente includono rash cutaneo, prurito, orticaria o dolore toracico, ma reazioni più gravi possono includere angioedema, dispnea/broncos­pasmo, shock anafilattico, eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson. Sono stati anche riportati artralgia, mialgia e febbre in associazione con rash o altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono migliorati dopo la sospensione di bupropione e l’inizio del trattamento con antistaminici e corticosteroidi, e si sono risolti nel corso del tempo.

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Malattie cardiovascolari

L’esperienza clinica nell’uso di bupropione per trattare la depressione in pazienti con malattie cardiovascolari è limitata. Si deve prestare attenzione se il bupropione viene impiegato in tali pazienti. Tuttavia, il bupropione è stato generalmente ben tollerato negli studi sulla cessazione dell’abitudine al fumo nei pazienti con malattia cardiovascolare ischemica (vedere paragrafo 5.1).

Pressione arteriosa

Il bupropione ha mostrato di non indurre aumenti significativi della pressione arteriosa nei pazienti non depressi con ipertensione allo Stadio I. Tuttavia, nella pratica clinica, nei pazienti che assumevano bupropione è stata riportata ipertensione, che in alcuni casi è stata grave (vedere paragrafo 4.8) e ha richiesto un trattamento in acuto. Ciò è stato osservato in pazienti con e senza ipertensione preesistente.

La pressione arteriosa basale deve essere misurata all’inizio del trattamento, con controlli successivi in particolare nei pazienti con ipertensione pre-esistente. Si deve fare attenzione quando si sospende il trattamento con Bupropione Teva se si osserva un aumento della pressione clinicamente significativo.

L’uso concomitante di bupropione e sistemi transdermici per il rilascio di nicotina può dar luogo ad aumenti della pressione arteriosa.

Gruppi specifici di pazienti

Anziani – L’efficacia negli anziani non è stata dimostrata in modo certo. In una sperimentazione clinica, gli anziani hanno seguito lo stesso regime di dosaggio degli adulti (vedere paragrafi 4.2 Uso negli adulti e 5.2). Non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni soggetti anziani.

Pazienti con compromissione epatica – Il bupropione è ampiamente metabolizzato a livello del fegato nei suoi metaboliti attivi; tali metaboliti vengono ulteriormente metabolizzati. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica di bupropione nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata in confronto a volontari sani, ma i livelli plasmatici di bupropione hanno mostrato una variabilità più ampia tra i singoli pazienti. Pertanto Bupropione Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2).

Tutti i pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di possibili effetti indesiderati (per esempio insonnia, xerostomia, convulsioni) che potrebbero indicare livelli elevati del farmaco o dei metaboliti.

Pazienti con compromissione renale – Il bupropione è escreto principalmente nelle urine, sotto forma dei suoi metaboliti.

Pertanto, nei pazienti con alterata funzionalità renale, bupropione ed i suoi metaboliti attivi possono accumularsi in modo più esteso dell’usuale. I pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di possibili effetti indesiderati (per esempio insonnia, xerostomia, convulsioni) che potrebbero indicare livelli elevati del farmaco o dei metaboliti (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica – Il trattamento con antidepressivi è associato con un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi in bambini ed adolescenti con disturbo depressivo maggiore ed altri disturbi psichiatrici.

Interferenza con l’esame delle urine

Il bupropione, poiché ha una struttura chimica anfetamino-simile, interferisce con i test utilizzati in alcuni esami rapidi per la presenza di farmaci nelle urine, il che può dare luogo a falsi positivi, in particolare per le anfetamine. Un risultato positivo deve essere generalmente confermato con un metodo più specifico.

Vie improprie di somministrazione

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Bupropione Teva è destinato esclusivamente all’uso orale. L’inalazione di compresse frantumate o l’iniezione di bupropione sono state segnalate e possono portare ad un rapido rilascio, assorbimento più rapido e potenziale sovradosaggio. Convulsioni e/o casi di morte sono stati segnalati con la somministrazione intra-nasale o con l’iniezione parenterale di bupropione.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché gli inibitori delle monoaminoossidasi A e B aumentano anche la via catecolaminergica, con un meccanismo differente dal bupropione, l’uso concomitante di Bupropione Teva ed inibitori delle monoaminoossidasi (MAO-inibitori) è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto esiste un aumento della possibilità di reazioni avverse a seguito della loro co-somministrazione. Devono trascorrere almeno 14 giorni tra l’interruzione dei MAO-inibitori irreversibili e l’inizio del trattamento con Bupropione Teva. Per quanto riguarda i MAO-inibitori reversibili è sufficiente un periodo di 24 ore.

Effetti del bupropione su altri medicinali

Sebbene non metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6, il bupropione ed il suo metabolita principale idrossibupropione, inibiscono la via del CYP2D6. La co-somministrazione di bupropione e desipramina a volontari sani noti per essere forti metabolizzatori dell’isoenzima CYP2D6 ha fatto registrare un grande aumento (2–5 volte) della Cmax e della AUC della desipramina. L’inibizione del CYP2D6 si è mantenuta per almeno 7 giorni dall’ultima dose di bupropione.

La terapia concomitante con medicinali con ridotto indice terapeutico, che sono metabolizzati in modo predominante dal CYP2D6, deve essere iniziata alle dosi più basse dell’intervallo posologico del medicinale concomitante. Tali medicinali includono alcuni antidepressivi (per esempio desipramina, imipramina), antipsicotici (per esempio risperidone, tioridazina), beta-bloccanti (per esempio metoprololo), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) ed antiaritmici Tipo 1C (per esempio propafenone, flecainide). Se Bupropione Teva viene aggiunto al regime terapeutico di pazienti che assumono già tali medicinali, deve essere presa in considerazione la necessità di diminuire la dose del medicinale originale. In tali casi l’atteso beneficio del trattamento con Bupropione Teva deve essere attentamente confrontato con i potenziali rischi.

I farmaci che richiedono l’attivazione metabolica da parte del CYP2D6 per poter essere efficaci (es. tamoxifene), possono avere una ridotta efficacia quando somministrati in concomitanza con inibitori del CYP2D6, come il bupropione (vedere paragrafo 4.4).

Sebbene citalopram (un SSRI) non sia primariamente metabolizzato dal CYP2D6, in uno studio, il bupropione ha aumentato la Cmax e l’AUC di citalopram del 30% e del 40%, rispettivamente.

La somministrazione concomitante di digossina e bupropione può ridurre i livelli di digossina. Sulla base di un confronto tra studi clinici, nei volontari sani, l’AUC0–24h della digossina è diminuita e la clearance renale è aumentata.

I medici devono essere consapevoli del fatto che i livelli di digossina possono aumentare con la sospensione di buproprione e che il paziente deve essere monitorato per la possibile tossicità della digossina.

Effetti di altri medicinali sul bupropione

Il bupropione è metabolizzato primariamente nel suo principale metabolita attivo, idrossibupropione, dal citocromo P450 CYP2B6 (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che possono influenzare il metabolismo del bupropione indotto dall’isoenzima CYP2B6 (per esempio substrati del CYP2B6: ciclofosfamide, ifosfamide e inibitori del CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel) può determinare un aumento dei livelli plasmatici di bupropione ed una riduzione dei livelli del metabolita attivo idrossibupropione. Le conseguenze cliniche dell’inibizione del metabolismo del bupropione indotto dall’enzima CYP2B6 e le conseguenti modifiche del rapporto bupropione-idrossibupropione non sono attualmente note.

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Poiché il bupropione è ampiamente metabolizzato, si consiglia cautela quando viene co-somministrato con medicinali noti per indurre il metabolismo (per esempio carbamazepina, fenitoina, ritonavir, efavirenz) o inibire il metabolismo (per esempio valproato), in quanto questi possono influenzarne efficacia clinica e tollerabilità.

In una serie di studi su volontari sani, ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o ritonavir più lopinavir 400 mg due volte al giorno hanno ridotto l’esposizione di bupropione e dei suoi principali metaboliti in modo dose dipendente dal 20% all’80% circa (vedere paragrafo 5.2). In modo analogo, efavirenz 600 mg una volta al giorno per due settimane ha ridotto l’esposizione al bupropione di circa il 55% in volontari sani. Le conseguenze cliniche di una esposizione ridotta non sono chiare, ma possono includere una diminuita efficacia nel trattamento della depressione maggiore. I pazienti che ricevono uno di questi farmaci associato a bupropione possono necessitare di dosi incrementate di bupropione, ma la dose massima raccomandata per bupropione non deve essere superata.

Altre informazioni sulle interazioni

La somministrazione di Bupropione Teva a pazienti che ricevono in concomitanza o levodopa o amantadina deve avvenire con cautela. Dati clinici limitati indicano una più elevata incidenza di effetti indesiderati (per esempio nausea, vomito ed eventi neuropsichiatrici – vedere paragrafo 4.8) nei pazienti trattati con bupropione in concomitanza con levodopa o amantadina.

Sebbene i dati clinici non evidenzino un’interazione farmacocinetica tra bupropione ed alcol, vi sono state rare segnalazioni di eventi avversi neuropsichiatrici o di ridotta tolleranza all’alcol in pazienti che hanno assunto alcol durante il trattamento con bupropione. Il consumo di alcol durante il trattamento con Bupropione Teva deve essere ridotto al minimo o evitato.

Non esistono studi di farmacocinetica con bupropione e benzodiazepine in co-somministrazione. Considerando le vie metaboliche in vitro, non vi sono basi per giustificare tale interazione. In seguito a co-somministrazione di bupropione con diazepam in volontari sani, vi è stata meno sedazione rispetto alla sola somministrazione di diazepam.

Non vi è stata una valutazione sistematica dell’associazione di bupropione con antidepressivi (a parte desipramina e citalopram), benzodiazepine (a parte diazepam), o neurolettici. Anche l’esperienza clinica con l’Erba di San Giovanni è limitata.

L’uso concomitante di Bupropione Teva e sistemi transdermici per il rilascio di nicotina può dare come risultato aumenti della pressione arteriosa.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Alcuni studi epidemiologici sugli esiti della gravidanza a seguito di esposizione materna al bupropione nel primo trimestre hanno riportato un’associazione con l’aumento del rischio di alcune malformazioni cardiovascolari congenite, in particolare difetti del setto ventricolare e difetti cardiaci relativi al tratto di efflusso ventricolare sinistro. Questi risultati non sono coerenti tra gli studi. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Bupropione Teva non deve essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento con il bupropione e non vi sia la possibilità di ricorrere ad altri trattamenti.

Allattamento

Bupropione ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno umano. La decisione di astenersi dall’allattamento al seno piuttosto che dalla terapia con Bupropione Teva deve essere presa tenendo conto dei benefici dell’allattamento per il neonato e dei benefici della terapia con Bupropione Teva per la madre.

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Fertilità

Non vi sono dati sull’effetto di bupropione sulla fertilità umana. Uno studio di riproduzione nel ratto non ha mostrato segni di ridotta fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Come gli altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale, il bupropione può influenzare la capacità di eseguire compiti che richiedano attenzione o capacità motorie e cognitive. I pazienti devono pertanto esercitare cautela prima di guidare veicoli o di usare macchinari fino a che non siano ragionevolmente certi che Bupropione Teva non influenzi negativamente la loro prestazione.

4.8

L’elenco di seguito riportato fornisce informazioni sugli effetti indesiderati identificati dall’esperienza clinica, suddivisi per incidenza e classificazione per sistemi e organi.

Gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla frequenza usando la seguente convenzione; molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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* L’ipersensibilità si può manifestare come reazioni cutanee. Vedere “Disturbi del sistema immunitario” e “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo”.

* * L’incidenza delle convulsioni è circa dello 0,1% (1/1.000). Il tipo più comune di convulsioni sono le convulsioni tonico-cloniche generalizzate, un tipo di convulsioni che in alcuni casi può avere per risultato confusione post-ictale o riduzione della memoria (vedere paragrafo 4.4).

* ** Casi di ideazione suicida e comportamento suicida sono stati segnalati durante la terapia con bupropione o subito dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazioni delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo.

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4.9 sovradosaggio

È stata segnalata l’ingestione in acuto di dosi 10 volte superiori la dose terapeutica massima. Oltre agli eventi riportati negli Effetti indesiderati, il sovradosaggio ha prodotto sintomi che comprendevano sonnolenza, perdita di coscienza e/o modifiche dell’ECG quali disturbi della conduzione (compresi prolungamenti del QRS), aritmie e tachicardia. È stato inoltre segnalato un prolungamento dell’intervallo QTc, ma questo è stato generalmente osservato in associazione ad un prolungamento del QRS e ad un aumento della frequenza cardiaca.

Sebbene la maggior parte dei pazienti si sia ristabilita senza conseguenze, raramente sono stati riportati casi di decesso associato a bupropione in pazienti che avevano ingerito elevati sovradosaggi del farmaco.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, si consiglia il ricovero in ospedale. Devono essere monitorati l’ECG e i segni vitali.

Deve essere assicurata pervietà delle vie aeree, ossigenazione e ventilazione adeguate. È raccomandato l’uso di carbone attivo. Non è noto alcun antidoto specifico per il bupropione. Ulteriori trattamenti andranno intrapresi sulla base del quadro clinico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi – Codice ATC N06AX12

Meccanismo d’azione

Il bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine (noradrenalina e dopamina), con un minimo effetto sulla ricaptazione delle indolamine (serotonina) e non inibisce le monoaminoossidasi.

Non è noto il meccanismo d’azione del bupropione come antidepressivo. Tuttavia, si presume che la sua azione sia mediata da meccanismi noradrenergici e/o dopaminergici.

Efficacia clinica

L’attività antidepressiva del bupropione è stata studiata in un programma clinico condotto su pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) che comprendeva un totale di 1155 pazienti trattati con bupropione compresse a rilascio modificato e 1868 pazienti trattati con bupropione compresse a rilascio prolungato. Sette studi hanno esaminato l’efficacia di bupropione compresse a rilascio modificato: 3 sono stati condotti nell’Unione Europea a dosi fino a 300 mg al giorno e 4 sono stati condotti negli USA nell’ambito di un range di dosi flessibili fino a 450 mg al giorno. Inoltre 9 studi con bupropione compresse a rilascio prolungato nel Disturbo Depressivo Maggiore sono stati considerati di supporto, basandosi sulla bioequivalenza di bupropione compresse a rilascio modificato (una volta al giorno) e bupropione compresse a rilascio prolungato (due volte al giorno).

Bupropione compresse a rilascio modificato ha dimostrato di essere statisticamente superiore al placebo in base alla valutazione del miglioramento del punteggio totale della Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) in uno dei due studi identici che utilizzavano dosi comprese nel range di 150–300 mg. Anche le percentuali di risposta e di remissione sono state, dal punto di vista statistico, significativamente più elevate con bupropione compresse a rilascio modificato rispetto al placebo. In un terzo studio nei pazienti anziani non è stata raggiunta una superiorità statistica rispetto al placebo nel parametro primario, riduzione media dei valori basali nella MADRS (nell’ambito dell’analisi Last Observational Carried Forward ), sebbene in un’analisi secondaria (analisi sui casi osservati, Observed Cases ) siano stati osservati effetti statisticamente significativi.

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Documento reso disponibile da AIFA il 15/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Un beneficio significativo è stato osservato nell’endpoint primario in 2 dei 4 studi condotti negli USA con bupropione compresse a rilascio modificato (300–450 mg). Dei 2 studi positivi, uno era uno studio controllato con placebo in pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore e l’altro era uno studio controllato con confronto attivo in pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore.

In uno studio di prevenzione delle ricadute, i pazienti che rispondevano a 8 settimane di trattamento in acuto con bupropione compresse a rilascio prolungato (300 mg al giorno), in aperto, sono stati randomizzati a bupropione compresse a rilascio prolungato o al placebo per ulteriori 44 settimane.

Bupropione compresse a rilascio prolungato ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa in confronto al placebo (p <0,05) nella misura dell’outcome primario. L’incidenza del mantenimento dell’effetto durante il periodo di follow-up in doppio cieco di 44 settimane è stata del 64% e del 48%, rispettivamente, per bupropione compresse a rilascio prolungato e per il placebo.

Sicurezza clinica

La proporzione di difetti congeniti cardiaci nelle gravidanze osservata prospetticamente con esposizione prenatale al bupropione nel primo trimestre era 9/675 (1,3%) nell’International Pregnancy Registry.

In uno studio retrospettivo non vi era maggiore proporzione di malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari tra più di mille primi trimestri di esposizione a bupropione rispetto all’uso di altri antidepressivi.

In un’analisi retrospettiva che ha utilizzato i dati del National Birth Defects Prevention Study, è stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra il verificarsi di un difetto cardiaco di un tratto di efflusso sinistro nel neonato e l’uso materno auto-riferito di bupropione nelle fasi iniziali della gravidanza. Non è stata osservata alcuna associazione tra l’uso materno di bupropione e ogni altro tipo di difetto cardiaco o con tutte le categorie di difetti cardiaci combinati.

Un’ulteriore analisi dei dati dallo Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study non ha trovato alcun aumento statisticamente significativo di difetti cardiaci del tratto di efflusso ventricolare sinistro con l’uso materno di bupropione.

Tuttavia, un’associazione statisticamente significativa è stata osservata per difetti del setto ventricolare a seguito dell’uso di bupropione da solo durante il primo trimestre.

In uno studio condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo delle compresse di bupropione a rilascio modificato (450 mg/giorno) sull’intervallo QTcF in confronto a placebo dopo 14 giorni di somministrazione allo stato stazionario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Test in vitro mostrano che ad elevate concentrazioni di alcol (fino al 40%), bupropione è rilasciato più rapidamente dalla formulazione a rilascio modificato (fino al 20% si è dissolto a 2 ore) (vedere paragrafo 4.5).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità riproduttiva condotti in ratti a livelli di esposizione simili a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata nell’uomo (in base ai dati sistemici di esposizione) non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità, sulla gravidanza e sullo sviluppo fetale. Studi di tossicità riproduttiva condotti nei conigli trattati con dosi fino a 7 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su una base mg/m2 (non sono disponibili dati sistemici sulle esposizioni) hanno rivelato solo un leggero aumento di variazioni scheletriche (aumento dell’incidenza di variazioni anatomiche comuni di una costola toracica accessoria e della ritardata ossificazione delle falangi). Inoltre, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata una diminuzione del peso fetale dei conigli.

In studi nell’animale, dosi di bupropione molto più alte di quelle terapeutiche usate nell’uomo hanno causato, tra gli altri, i seguenti sintomi correlati alla dose: atassia e convulsioni nei ratti, debolezza generale, tremori ed emesi nei cani e aumento della letalità in entrambe le specie. A causa dell’induzione enzimatica negli animali ma non nell’uomo, le esposizioni sistemiche negli animali risultavano simili alle esposizioni sistemiche osservate nell’uomo alla massima dose raccomandata.

Alterazioni epatiche sono state osservate in studi nell’animale, ma queste riflettono l’azione di un induttore dell’enzima epatico. Alle dosi raccomandate nell’uomo, il bupropione non induce il proprio metabolismo. Questo suggerisce che i reperti epatici negli animali da laboratorio hanno solo una rilevanza limitata nella valutazione e nella definizione del rischio associato al bupropione.

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I dati di genotossicità indicano che il bupropione è un debole mutageno batterico, ma non un mutageno nei mammiferi, e pertanto non è di interesse come agente genotossico nell’uomo. Studi nel topo e nel ratto confermano l’assenza di cancerogenesi in queste specie.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Idrossipropil­cellulosa (353–658 mPa) (E463) (contiene silicio diossido)

Cellulosa microcristallina silicizzata

Acido stearico (tipo 50)

Magnesio stearato

Acqua depurata

Primo rivestimento:

– Etilcellulosa (E462)

– Idrossipropil­cellulosa

– Titanio diossido (E171)

– Trietilcitrato (E1505)

Secondo rivestimento:

Acido metacrilico – etilacrato copolimero

Talco (E553b)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

Non aperto: 2 anni

Dopo prima apertura: 3 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale integro non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nel flacone originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.

Dopo la prima apertura: non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

6.5

Le compresse sono confezionate in flaconi di plastica (HDPE) con un tappo di plastica a prova di bambino (chiusura in PP) e un essiccante integrato nel tappo.

Confezioni

Flacone da 30 e 90 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

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Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

048234013 – „150 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO“ 30 COMPRESSE IN FLACONE

HDPE

048234025 – „150 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO“ 90 COMPRESSE IN FLACONE HDPE