BROMAZEPAM RATIOPHARM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Bromazepam ratiopharm 1,5 mg compresse

Bromazepam ratiopharm 3 mg compresse

Bromazepam ratiopharm 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Bromazepam ratiopharm 1,5 mg compresse

Una compressa contiene:

principio attivo: bromazepam 1,5 mg.

Eccipiente con effetti noti: lattosio.

Bromazepam ratiopharm 3 mg compresse

Una compressa contiene:

principio attivo: bromazepam 3 mg.

Eccipiente con effetti noti: lattosio.

Bromazepam ratiopharm 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

Un ml di soluzione contiene:

principio attivo: bromazepam 2,5 mg.

Eccipiente con effetti noti: glicole propilenico e sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse.

Gocce orali, soluzione.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa.

Insonnia.

Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Per la variabilità delle risposte individuali la posologia va regolata caso per caso. La dose media di Bromazepam ratiopharm varia da 1,5 a 3 mg, 2 – 3 volte al giorno (1 – 2 compresse da 1,5 mg 2 – 3 volte al dì oppure 1 compressa da 3 mg 2 – 3 volte al dì, oppure 15 – 30 gocce 2 – 3 volte al dì).

Nel trattamento di pazienti anziani o pazienti con ridotta funzionalità epatica: la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/03/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ansia

Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato dovrebbe essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento, generalmente, non dovrebbe superare le 8 – 12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.

In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, ciò non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.

Insonnia

Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.

In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.

Il trattamento dovrebbe essere iniziato con la dose consigliata più bassa.

La dose massima non dovrebbe essere superata.

4.3 controindicazioni

Bromazepam ratiopharm non deve essere somministrato in caso di:

– ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

– grave insufficienza respiratoria;

– grave insufficienza epatica (le benzodiazepine non sono indicate nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica grave in quanto possono causare encefalopatia);

– miastenia gravis;

– sindrome da apnea notturna;

– glaucoma ad angolo stretto;

– intossicazione acuta da alcol, medicinali ipnotici, analgesici o psicotropi

(neurolettici, antidepressivi, litio).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Precauzioni generali

Le benzodiazepine non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia associata con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Pertanto, bromazepam deve essere usato con cautela e la prescrizione deve essere limitata nei pazienti con segni e sintomi di un disturbo depressivo o tendenze suicide. Le benzodiazepine devono essere usate con estrema cautela in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol (vedere paragrafo 4.5).

Tolleranza

Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.

Dipendenza

L’uso di benzodiazepine e di composti benzodiazepino-simili può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol.

Pertanto, le benzodiazepine devono essere utilizzate con estrema cautela nei pazienti con una storia di abuso di alcol o droga. La possibilità di dipendenza è

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ridotta quando il bromazepam è usato nella dose appropriata con un trattamento a breve termine.

Sintomi da sospensione

Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, il termine brusco del trattamento sarà accompagnato dai sintomi da astinenza. Questi possono consistere in cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizza­zione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o crisi epilettiche.

Altri sintomi sono: depressione, insonnia, sudorazione, tinnito persistente, movimenti involontari, vomito, parestesia, alterazioni percettive, crampi addominali e muscolari, tremore, mialgia, agitazione, palpitazioni, tachicardia, attacchi di panico, vertigini, iperreflessia, perdita della memoria a breve termine, ipertermia.

Insonnia ed ansia di rimbalzo

All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile a seconda dell’indicazione (vedere paragrafo 4.2), e non dovrebbe superare le 4 settimane per l’insonnia e le 8 – 12 settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non deve avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. All’inizio del trattamento può essere utile informare il paziente che lo stesso sarà di durata limitata (vedere paragrafo 4.2) e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del medicinale. Ci sono elementi per prevedere che, nel caso di benzodiazepine con una breve durata di azione, i sintomi da astinenza possano diventare manifesti all’interno dell’intervallo di somministrazione tra una dose e l’altra, particolarmente per dosaggi elevati. Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi da astinenza.

Amnesia

Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco e, quindi, per ridurre il rischio ci si dovrebbe accertare che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di parecchie ore. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere anche paragrafo 4.8). L’amnesia anterograda può comparire utilizzando le dosi terapeutiche più alte (è stata documentata con 6 mg): il rischio è superiore a dosaggi più elevati.

Reazioni psichiatriche e paradosse

Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento e altri eventi avversi a livello comportamentale. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale dovrebbe essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani così come nei pazienti con sindrome cerebrale organica. Per il momento non si può escludere la possibilità che nei pazienti in stato acuto di psicosi endogene, specialmente stati depressivi gravi, i sintomi siano aggravati dall’uso del bromazepam. Pertanto, le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario delle malattie psicotiche. La presenza di depressione deve essere sempre esclusa in particolare nei disturbi iniziali e mattutini del sonno, poiché i sintomi sono oltretutto diversamente mascherati e sono sempre presenti i rischi causati dalla malattia di base (ad esempio tendenze suicide).

Uso concomitante di alcol/deprimenti del SNC

L’uso concomitante di bromazepam con alcol e/o con farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale deve essere evitato, poiché può aumentare gli effetti clinici di bromazepam, tra i quali possibile sedazione profonda, depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5).

Gravi reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi sono state riportate con l’uso delle benzodiazepine. Casi di angioedema riguardanti la lingua, la glottide o la laringe sono stati riportati in pazienti dopo aver assunto la prima dose o dosi successive di benzodiazepine. Alcuni pazienti che assumevano benzodiazepine hanno avuto sintomi addizionali come dispnea, chiusura della gola, o nausea e vomito. Alcuni pazienti hanno avuto necessità di terapie al pronto soccorso. Se l’angioedema riguarda la lingua, la glottide o la laringe, si può verificare ostruzione delle vie respiratorie che potrebbe essere fatale.

I pazienti che sviluppano angioedema dopo trattamento con le benzodiazepine non devono essere trattati nuovamente con il farmaco.

Nelle prime fasi del trattamento il paziente deve essere controllato con regolarità per identificare il dosaggio e/o la frequenza di somministrazione minimi efficaci e per prevenire un eventuale sovradosaggio dovuto all’accumulo.

Rischi derivanti dall’uso concomitante di oppioidi

L’uso concomitante di Bromazepam ratiopharm e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine, o farmaci correlati, ed oppioidi deve essere riservata ai pazienti per i quali non siano disponibili alternative terapeutiche. Qualora Bromazepam ratiopharm fosse prescritto in concomitanza con gli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sul dosaggio al paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chiunque si prenda cura di loro (se applicabile) al fine di renderli consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti pediatrici: le benzodiazepine non devono essere date ai bambini senza valutazione attenta dell'effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Pazienti anziani: l’uso di benzodiazepine può essere associato con un aumento del rischio di cadute dovuto a effetti indesiderati quali atassia, debolezza

Documento reso disponibile da AIFA il 14/03/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC). muscolare, capogiri, sonnolenza, stanchezza, affaticamento e perciò si raccomanda di trattare con cautela i pazienti anziani.

Gli anziani devono assumere una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con insufficienza respiratoria cronica: egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria.

Pazienti con grave insufficienza epatica: le benzodiazepine non sono indicate nei pazienti con grave insufficienza epatica in quanto possono precipitare l’encefalopatia.

Pazienti con insufficienza renale: il bromazepam deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Le stesse misure cautelative devono essere adottate per i pazienti con insufficienza cardiaca e bassa pressione sanguigna, i quali devono essere sottoposti a regolari controlli durante la terapia con Bromazepam ratiopharm (così come è consigliato con le altre benzodiazepine e gli altri agenti psicofarmacolo­gici).

Pazienti con psicosi: le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario della malattia psicotica.

Bromazepam ratiopharm compresse contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Bromazepam ratiopharm gocce orali, soluzione contiene glicole propilenico: questo medicinale contiene circa 1,2 g di glicole propilenico per dose da 1,5 mg di bromazepam (15 gocce).

Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. Sebbene il glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso. Bromazepam ratiopharm gocce orali, soluzione contiene sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima da 3 mg (30 gocce), cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazionel’assunzione concomitante con alcol va evitata. l’effetto sedativo può essere aumentato quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcol o altri deprimenti del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.4). ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).

Bromazepam deve essere somministrato con cautela in associazione con altri farmaci che deprimono il SNC. L’effetto depressivo centrale può aumentare nei casi di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/se­dativi, alcuni antidepressivi, oppioidi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e antistaminici H1 sedativi.

L’uso concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine, o farmaci correlati, ed oppioidi (analgesici, sedativi della tosse, trattamenti sostitutivi)

aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto additivo sul SNC, specialmente negli anziani. Il dosaggio e la durata del trattamento concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). Gli analgesici narcotici possono causare un aumento dell’euforia che porta ad un aumento della dipendenza psichica.

Inibitori del citocromo P450

Composti che inibiscono i principali enzimi epatici ossidativi (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione.

Possono verificarsi interazioni farmacocinetiche quando bromazepam viene somministrato in concomitanza a farmaci che inibiscono l’enzima epatico CYP3A4 in quanto aumentano i livelli plasmatici di bromazepam. La co-somministrazione di bromazepam con forti inibitori del CYP3A4 (per esempio antimicotici azolici, inibitori delle proteasi o alcuni macrolidi) deve essere effettuata con cautela e deve essere considerata una sostanziale riduzione della dose.

La somministrazione concomitante di cimetidina (un inibitore di diversi citocromi) e verosimilmente del propranololo, possono prolungare l’emivita di eliminazione del bromazepam attraverso una sostanziale riduzione della clearance (con cimetidina: riduzione del 50%).

La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un inibitore del CYP1A2, porta ad un aumento significativo dell’esposizione a bromazepam (aumento dell’AUC di 2,4 volte) e dell’emivita di eliminazione (aumento di 1,9 volte).

In uno studio condotto in vitro su epatociti umani bromazepam non ha indotto enzimi epatici ossidativi.

La somministrazione di teofilline o amminofilline può ridurre gli effetti delle benzodiazepine.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La sicurezza d’impiego di bromazepam in gravidanza non è ancora stata stabilita. Una revisione delle segnalazioni spontanee di eventi avversi al farmaco ha mostrato un’incidenza sovrapponibile a quella che ci si potrebbe attendere in una popolazione simile non trattata. Sebbene non siano disponibili dati clinici specifici per bromazepam, una grande quantità di dati basati su studi di coorte indicano che l’esposizione alle benzodiazepine durante il primo trimestre non è associata a un aumento del rischio di malformazioni maggiori. Tuttavia, alcuni tra i primi studi epidemiologici caso-controllo hanno evidenziato un aumento del rischio di schisi orale. I dati hanno indicato che il rischio di avere un bambino con schisi orale in seguito all’esposizione materna alle benzodiazepine è inferiore a 2/1000 rispetto a un tasso atteso di tali difetti di circa 1/1000 nella popolazione generale.

Durante il secondo e/o terzo trimestre di gravidanza, il trattamento con benzodiazepine a dosi elevate ha rivelato una diminuzione dei movimenti attivi fetali e una variabilità del ritmo cardiaco fetale.

Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, la paziente dovrà comunicare al proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio, anche a dosi basse, si possono manifestare i sintomi della sindrome del “bambino flaccido” caratterizzata da ipotonia assiale e problemi di suzione che portano a un ridotto aumento di peso. Tali segni sono

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

reversibili ma possono durare da 1 a 3 settimane, a seconda dell’emivita del prodotto. A dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia, apnea e depressione respiratoria.

Inoltre, alcuni giorni dopo la nascita, i neonati nati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante le fasi avanzate della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio di sviluppare i sintomi da astinenza neonatale quali ipereccitabilità, agitazione e tremore, anche nel caso in cui non si manifesti la sindrome del “bambino flaccido”.

Tenendo conto di questi dati, l’uso di bromazepam durante la gravidanza può essere preso in considerazione, se le indicazioni terapeutiche e la posologia sono rigorosamente rispettate.

Se il trattamento con bromazepam è necessario durante l’ultimo trimestre di gravidanza, devono essere evitate dosi elevate e i sintomi da astinenza e/o della sindrome del bambino flaccido devono essere monitorati nel neonato.

Allattamento

Poiché bromazepam viene escreto nel latte materno, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La sedazione, l’amnesia, la compromissione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia compromessa può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5). La contemporanea assunzione di alcol può aggravare questo effetto.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante il trattamento con bromazepam con le seguenti frequenze:

Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: ipersensibilità, shock anafilattico, angioedema.

Disturbi psichiatrici

Non nota: stato confusionale*, disturbo delle emozioni*, distrubo della libido, dipendenza , abuso del farmaco, sindrome da astinenza.

Depressione.

Reazioni paradosse come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Amnesia anterograda**, compromissione della memoria.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: sonnolenza*, cefalea*, capogiri*, riduzione del livello di coscienza*, atassia*.

Patologie dell’occhio

Non nota: diplopia*, visione offuscata.

Patologie cardiache

Non nota: insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco.

Patologie respiratorie, toraciche, mediastiniche

Non nota: depressione respiratoria, apnea, peggioramento dell’apnea del sonno.

Patologie gastrointestinali

Non nota: nausea*, vomito*, stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: debolezza muscolare*.

Patologie renali e urinarie

Non nota: ritenzione di urina.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota: stanchezza*.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non nota: caduta, fratture***.

* Questi effetti indesiderati si presentano principalmente all’inizio della terapia e solitamente scompaiono con le successive somministrazioni.

* * Vedere paragrafo 4.4

* ** Il rischio di cadute e fratture aumenta nei pazienti che fanno uso concomitante di sedativi (incluse le bevande alcoliche) e negli anziani.

Inoltre con le benzodiazepine sono state raramente riportate altre reazioni avverse che comprendono: aumento della bilirubina, ittero, aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, SIADH (sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico).

L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica. La sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza. Può verificarsi dipendenza psichica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine (vedere paragrafo 4.4).

Amnesia anterograda può avvenire anche ai dosaggi terapeutici, il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente.

Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Tali reazioni possono essere abbastanza gravi. Sono più probabili nei bambini e negli anziani.

All’interruzione del trattamento, può presentarsi una sindrome transitoria quale l’insonnia, che ricorre in forma aggravata a seguito del trattamento con

benzodiazepine. Poiché, dopo l’improvvisa sospensione del trattamento, il rischio di fenomeni di rimbalzo/da astinenza è più alto, si raccomanda di diminuire gradualmente la dose. Il paziente deve essere informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, al fine di minimizzare l’ansia provocata da tali sintomi, che possono comparire quando le benzodiazepine vengono sospese.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Generalmente le benzodiazepine causano sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo.

Una dose eccessiva di bromazepam non dovrebbe presentare rischio per la vita se viene assunto da solo, ma può portare a disartria, areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e coma. Il coma, se sopravviene, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti depressivi respiratori associati alle benzodiazepine sono più seri nei pazienti con patologie respiratorie.

Le benzodiazepine potenziano gli effetti di altre sostanze ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale, compreso l’alcol.

Trattamento

Monitorare i segni vitali del paziente e istituire misure di supporto in base allo stato clinico del paziente. In particolare, può essere necessario il trattamento sintomatico degli effetti cardiorespiratorio sul sistema nervoso centrale. L’ulteriore assorbimento deve essere evitato utilizzando un metodo appropriato, ad es. il trattamento entro 1 – 2 ore con carbone attivo, per ridurre l’assorbimento. Nel caso di utilizzo di carbone attivo in pazienti privi di conoscenza, è indispensabile la protezione delle vie aeree. In caso di ingestione mista dovrebbe essere considerato il lavaggio gastrico, ma non come un trattamento di routine.

Nella terapia d’urgenza deve essere prestata particolare attenzione alle funzioni respiratorie, cardiovascolari e del sistema nervoso centrale. Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi farmaco, deve essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze. Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del sistema nervoso centrale che varia dall’obnubilamento al coma. Nei casi lievi, i sintomi includono obnubilamento, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte.

Se la depressione del SNC è grave deve essere considerato l’uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, che può essere utile come antidoto. Flumazenil deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. L’uso del flumazenil non è indicato nei pazienti affetti da epilessia in trattamento con benzodiazepine. L’effetto antagonista in questi pazienti può scatenare crisi convulsive. Flumazenil ha un’emivita breve (circa un’ora), quindi i pazienti cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in presenza di

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto di questo medicinale fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo al flumazenil.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici, derivati benzodiazepinici, codice ATC N05BA08.

L’azione delle benzodiazepine a livello centrale è mediata da un aumento della neurotrasmissione GABAergica a livello delle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentata attraverso una modulazione allosterica positiva risultante in un aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso di ioni cloruro della transmembrana postsinaptica.

Il bromazepam presenta le proprietà farmacologiche caratteristiche dei tranquillanti benzodiazepinici. In particolare negli animali da laboratorio esplica effetti addomesticanti, miorilassanti, anticonvulsivi e decondizionanti che risultano, in rapporto a quelli del clordiazepossido, rispettivamente all’incirca pari a 4, 10 e 16 volte superiori. Il bromazepam attua un pronto controllo degli squilibri emozionali (stati di tensione, ansia, associati o meno a depressione) e di conseguenza la normalizzazione delle turbe viscerali e genericamente somatiche che trovano una loro genesi o, comunque una concausa scatenante o aggravante, in una perturbazione dell’equilibrio psico-emotivo del soggetto.

A dosaggi particolarmente elevati compare un effetto sedativo e miorilassante.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il bromazepam è assorbito velocemente e il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 2 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta delle compresse di bromazepam è del 60%.

Il cibo può ridurre la biodisponibilità di bromazepam. Durante somministrazioni ripetute di bromazepam l’entità dell’assorbimento rimane costante; allo stato stazionario sono osservate le concentrazioni attese con conferma di cinetica lineare del farmaco.

Distribuzione

Dopo l’assorbimento, bromazepam è distribuito rapidamente nel corpo. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 70%; i ligandi sono albumina e la α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione è di circa 50 litri.

Il bromazepam è una benzodiazepina descrivibile con un modello ad un solo compartimento.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il bromazepam viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Non si formano metaboliti con un’emivita più lunga del farmaco progenitore. Da un punto di vista quantitativo, due sono i metaboliti predominanti: il 3-idrossi bromazepam (dotato di attività farmacologica ma meno attivo del bromazepam) e la 2-(2-amino-5-bromo-3-idrossibenzoil)-piridina (non attiva). Il bromazepam è metabolizzato, almeno in parte, dal citocromo P450 (CYP450). In ogni caso, gli isozimi specifici del CYP coinvolti non sono stati identificati. Tuttavia, le osservazioni che un potente inibitore del CYP3A4 (itraconazolo) e un inibitore

moderato del CYP2C9 (fluconazolo) non abbiano effetti sulla farmacocinetica di bromazepam suggeriscono che questi isozimi non siano coinvolti in misura maggiore L’interazione pronunciata con fluvoxamina (vedi paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione – Interazioni farmacocinetiche) indica un coinvolgimento del CYP1A2.

Bromazepam ha un’emivita di eliminazione di circa 20 ore e una clearance di eliminazione di circa 40mL/min.

Nelle urine, rispetto alla dose somministrata, si ritrova il 2% di bromazepam in quanto tale, il 27% del glucurono-coniugato 3-idrossibromazepam e il 40% di 2-(2-amino-5-bromo-3-idrossibenzoil)-piridina. L’eliminazione prevalentemente renale (70%) avviene secondo una cinetica lineare, con un tempo di emivita pari a circa 20,1 ore, sia per il bromazepam che per il 3-idrossibromazepam.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Anziani

I pazienti anziani possono avere picchi di concentrazione significativamente più elevati, un minore volume di distribuzione, un’aumentata frazione libera sierica, una clarence minore e quindi anche un’emività di eliminazione più lunga.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La DL50 nel topo è pari a 2000 mg/kg p.o.

Carcinogenicità

Gli studi di carcinogenesi nel ratto non hanno evidenziato alcuna potenziale di carcinogenicità di bromazepam.

Mutagenicità

Bromazepam non è risultato genotossico nei test in vitro e in vivo.

Alterazione della fertilità

La somministrazione orale giornaliera di bromazepam non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e la capacità riproduttiva generale dei ratti.

Teratogenicità

Quando bromazepam è stato somministrato a ratte in gravidanza si sono osservati aumenti della mortalità fetale, un aumento del tasso di nati morti e una riduzione della sopravvivenza dei neonati. Gli studi di embriotossicità/te­ratogenicità non hanno evidenziato effetti teratogeni fino alla dose di 125 mg/kg/die.

In seguito alla somministrazione orale di dosi fino a 50 mg/kg/die a coniglie in gravidanza si sono osservati una riduzione dell’incremento di peso delle madri, una riduzione del peso dei feti e un aumento dell’incidenza di riassorbimento.

Tossicità cronica

Gli studi di tossicità a lungo termine non hanno evidenziato deviazioni rispetto al normale, con l’eccezione di un aumento del peso epatico. L’esame istopatologico ha evidenziato un’ipertrofia epatocellulare centrolobulare che è stata considerata indicativa di induzione enzimatica da parte di bromazepam. Gli effetti collaterali osservati dopo somministrazione di dosi elevate sono stati sedazione, atassia, manifestazione convulsive isolate brevi, occasionale aumento della fosfatasi alcalina serica e un aumento borderline delle SGPT (ALT), di entità da lieve a moderata.

6. informazioni farmaceutiche

Documento reso disponibile da AIFA il 14/03/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.1 elenco degli eccipienti

Bromazepam ratiopharm 1,5 mg compresse

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, talco, magnesio stearato.

Bromazepam ratiopharm 3 mg compresse

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, talco, magnesio stearato, ossidi di ferro rosso (E 172).

Bromazepam ratiopharm 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

Saccarina sodica, disodio edetato, aromi misti di frutta, acqua depurata, glicole propilenico.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Bromazepam ratiopharm 1,5 mg compresse

Blister in accoppiato di alluminio e materiale plastico contenente 20 compresse da 1,5 mg racchiuso in un astuccio di cartone litografato.

Bromazepam ratiopharm 3 mg compresse

Blister in accoppiato di alluminio e materiale plastico contenente 20 compresse da 3 mg racchiuso in un astuccio di cartone litografato.

Bromazepam ratiopharm 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

Flacone in vetro scuro contenente 20 ml di soluzione per gocce orali (2,5 mg/ml), con contagocce in polietilene racchiuso in un astuccio di cartone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH – Graf-Arco Strasse 3 – Ulm (Germania)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bromazepam ratiopharm 1,5 mg compresse 20 compresse A.I.C. n.

035648017

Bromazepam ratiopharm 3 mg compresse 20 compresse A.I.C. n.

035648029

Bromazepam ratiopharm 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione flacone da 20 ml A.I.C. n. 035648031