BROMAZEPAM AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Bromazepam Aurobindo 1,5 mg compresse

Bromazepam Aurobindo 3 mg compresse

Bromazepam Aurobindo 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Bromazepam Aurobindo 1,5 mg compresse

Una compressa contiene – Principio attivo: bromazepam mg 1,5.

Eccipienti con effetti noti : lattosio.

Bromazepam Aurobindo 3 mg compresse

Una compressa contiene – Principio attivo: bromazepam mg 3.

Eccipienti con effetti noti : lattosio.

Bromazepam Aurobindo 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

Un ml di soluzione contiene – Principio attivo: bromazepam mg 2,5.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse.

Gocce orali, soluzione.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa.

Insonnia.

Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.

4.2

Posologia

Per la variabilità delle risposte individuali la posologia va regolata caso per caso.

La dose media di Bromazepam Aurobindo varia da 1,5 a 3 mg, 2–3 volte al giorno (1–2 compresse da 1,5 mg 2–3 volte al dì oppure 1 compressa da 3 mg 2–3 volte al dì, oppure 15–30 gocce 2–3 volte al dì).

Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nel trattamento di pazienti anziani o pazienti con ridotta funzionalità epatica: la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

Ansia

Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. Il paziente dovrebbe essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato dovrebbe essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento, generalmente, non dovrebbe superare le 8–12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.

In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, ciò non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.

Insonnia

Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.

In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.

Il trattamento dovrebbe essere iniziato con la dose consigliata più bassa.

La dose massima non dovrebbe essere superata.

Modo di somministrazione

Le gocce devono essere diluite con un po’ di acqua o altra bevanda.

4.3 controindicazioni

Bromazepam è controindicato in pazienti con:

– ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

– miastenia gravis;

– grave insufficienza respiratoria;

– grave insufficienza epatica (le benzodiazepine non sono indicate nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica grave in quanto possono causare encefalopatia);

– sindrome da apnea notturna;

– glaucoma ad angolo stretto;

– intossicazione acuta da alcol, medicinali ipnotici, analgesici o psicotropi (neurolettici, antidepressivi, litio).

– allattamento.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

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Le benzodiazepine non dovrebbero essere usate da sole per trattare la depressione o l'ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Pertanto, in pazienti con segni e sintomi di un disturbo depressivo o tendenze al suicidio, bromazepam deve essere usato con cautela e la prescrizione deve essere limitata.

Le benzodiazepine devono essere usate con attenzione estrema in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di Bromazepam Aurobindo ed oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Bromazepam Aurobindo o medicinali ad esse correlati, con gli oppioidi, deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Bromazepam Aurobindo in concomitanza agli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla posologia nel paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di bromazepam con alcol e/o con farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale deve essere evitato, poiché potrebbe aumentare gli effetti clinici di bromazepam, tra i quali possibile sedazione profonda, depressione respiratoria e/o depressione cardiovascolare clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).

Gravi reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi sono state riportate con l’uso delle benzodiazepine. Casi di angioedema riguardanti la lingua, la glottide o la laringe sono stati riportati in pazienti dopo aver assunto la prima dose o dosi successive di benzodiazepine. Alcuni pazienti che assumevano benzodiazepine hanno avuto sintomi addizionali come dispnea, chiusura della gola o nausea e vomito. Alcuni pazienti hanno avuto necessità di terapie al pronto soccorso. Se l’angioedema riguarda la lingua, la glottide o la laringe, si può verificare ostruzione delle vie respiratorie che potrebbe essere fatale. I pazienti che sviluppano angioedema dopo un trattamento con le benzodiazepine non devono essere trattati nuovamente con il farmaco.

All’inizio del trattamento il paziente deve essere controllato con regolarità per identificare il dosaggio e la frequenza di somministrazione minimi efficaci e per prevenire il sovradosaggio dovuto all’accumulo.

Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.

L'uso di benzodiazepine e di composti benzodiazepino-simili può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica da questi medicinali. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol.

Pertanto, le benzodiazepine devono essere utilizzate con estrema cautela nei pazienti con una storia di abuso di alcol o droga.

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La possibilità di dipendenza è ridotta quando Bromazepam Aurobindo è usato nella dose appropriata con un trattamento a breve termine.

Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, il termine brusco del trattamento sarà accompagnato dai sintomi da astinenza. Questi possono consistere in cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizza­zione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o scosse epilettiche. Altri sintomi sono: depressione, insonnia, sudorazione, tinnito persistente, movimenti involontari, vomito, parestesia, alterazioni percettive, crampi addominali e muscolari, tremore, mialgia, agitazione, palpitazioni, tachicardia, attacchi di panico, vertigini, iper-riflessia, perdita della memoria a breve termine, ipertermia.

All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia o disturbi del sonno e irrequietezza. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio.

La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile (vedere 4.2) e non dovrebbe superare, a seconda delle indicazioni, le quattro settimane per l’insonnia e le otto – dodici settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L'estensione della terapia oltre questi periodi non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della situazione clinica.

All’inizio del trattamento può essere utile informare il paziente che lo stesso sarà di durata limitata (vedere paragrafo 4.2) e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del medicinale.

Ci sono elementi per prevedere che, nel caso di benzodiazepine con una durata breve di azione, i sintomi da astinenza possano diventare manifesti all'interno dell'intervallo di somministrazione tra una dose e l'altra, particolarmente per dosaggi elevati.

Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi da astinenza.

In caso di trattamento prolungato è consigliabile procedere a controlli del quadro ematologico e della funzionalità epatica.

Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l'ingestione del farmaco e, quindi, per ridurre il rischio ci si dovrebbe accertare che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di diverse ore (vedere paragrafo 4.8).

Gli effetti amnestici possono essere associati ad alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.8).

L’amnesia anterograda può comparire utilizzando le dosi terapeutiche più alte (è stata documentata con 6 mg): il rischio è superiore a dosaggi più elevati.

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Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento e sono noti altri effetti avversi legati al comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l'uso del medicinale dovrebbe essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani così come nei pazienti con sindrome cerebrale organica.

Per il momento non si può escludere la possibilità che nei pazienti in stato acuto di psicosi endogene, specialmente stati depressivi gravi, i sintomi siano aggravati dall’uso di Bromazepam Aurobindo. Pertanto, le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario delle malattie psicotiche. La presenza di depressione deve essere sempre esclusa in particolare nei disturbi iniziali e mattutini del sonno, poiché i sintomi sono oltretutto diversamente mascherati e sono sempre presenti i rischi causati dalla malattia di base (ad esempio tendenze suicide).

Pazienti pediatrici : le benzodiazepine non dovrebbero essere somministrate a pazienti di età inferiore ai 18 anni senza valutazione attenta dell'effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Pazienti anziani : l’uso di benzodiazepine può essere associato con un aumento del rischio di cadute dovuto a effetti indesiderati quali atassia, debolezza muscolare, capogiri, sonnolenza, stanchezza, affaticamento e perciò si raccomanda di trattare con cautela i pazienti anziani. Gli anziani dovrebbero assumere una dose ridotta (vedere 4.2).

Pazienti con insufficienza respiratoria cronica : egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria.

Pazienti con grave insufficienza epatica : le benzodiazepine non sono indicate in questi pazienti in quanto possono precipitare l'encefalopatia epatica.

Pazienti con insufficienza renale : Bromazepam Aurobindo non deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Le stesse misure prudenziali devono essere adottate per i pazienti con insufficienza cardiaca e bassa pressione sanguigna, i quali devono essere sottoposti a regolari controlli durante la terapia con Bromazepam Aurobindo (così come è consigliato con le altre benzodiazepine e gli altri agenti psicofarmacolo­gici).

Pazienti con psicosi : le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario della malattia psicotica.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Gli effetti delle benzodiazepine, quando somministrati in concomitanza ad alcol o ad altri farmaci deprimenti il SNC, possono essere aumentati. L'assunzione concomitante di alcol va evitata (vedere paragrafo 4.4).

L’effetto sedativo può essere aumentato quando il medicinale è somministrato in concomitanza ad alcol. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).

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Bromazepam deve essere somministrato con cautela in associazione con altri farmaci che deprimono il SNC. L'effetto depressivo centrale può aumentare nei casi di uso concomitante di antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/se­dativi, alcuni agenti antidepressivi, oppioidi, narcotici analgesici, antiepilettici, anestetici e antistaminici H1 sedativi.

Gli analgesici narcotici possono causare un aumento dell’euforia che porta ad un aumento della dipendenza psichica.

Si deve porre particolare attenzione quando bromazepam viene somministrato con farmaci che deprimono la funzione respiratoria come gli oppioidi (analgesici, antitussivi, trattamenti sostitutivi), particolarmente nelle persone anziane.

Interazioni farmacocinetiche

Inibitori del citocromo P450

Composti che inibiscono i principali enzimi epatici ossidativi (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione.

Si possono verificare interazioni farmacocinetiche quando bromazepam viene somministrato con farmaci che inibiscono l’enzima epatico CYP3A4, in quanto aumentano i livelli plasmatici di bromazepam.

La co-somministrazione di bromazepam con forti inibitori del CYP3A4 (per esempio antimicotici azolici, inibitori della proteasi o alcuni macrolidi) deve avvenire con cautela e si deve considerare una potenziale riduzione della dose. Nel caso degli analgesici narcotici può verificarsi anche un aumento dell'euforia che può portare ad un aumento della dipendenza psichica.

La somministrazione concomitante di cimetidina (un inibitore di diversi citocromi) e verosimilmente del propanololo, possono prolungare l’emivita di eliminazione del bromazepam attraverso una sostanziale riduzione della clearance (con cimetidina: riduzione del 50%).

La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un inibitore del CYP1A2, porta ad un aumento significativo dell’esposizione a bromazepam (aumento dell’AUC di 2,4 volte) e dell’emivita di eliminazione (aumento di 1,9 volte).

In uno studio condotto in vitro su epatociti umani, bromazepam non ha indotto enzimi epatici ossidativi.

La somministrazione di teofilline o amminofilline può ridurre gli effetti delle benzodiazepine.

Oppioidi

L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Bromazepam Aurobindo o correlati ad esse con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentola sicurezza d’impiego di bromazepam in gravidanza non è ancora stata stabilita. una revisione delle segnalazioni spontanee di eventi avversi al farmaco ha mostrato un’incidenza sovrapponibile a quella che ci si potrebbe attendere in una popolazione simile non trattata. sebbene non siano disponibili dati clinici specifici per bromazepam, un ampio numero di dati basati su studi di coorte indicano che l’esposizione alle benzodiazepine nel corso del primo trimestre di gravidanza non è associato ad un aumento del rischio di malformazioni maggiori. tuttavia, alcuni studi epidemiologici preliminari caso-controllato hanno evidenziato un rischio aumentato di schisi orali. i dati indicano che il rischio di nascita di un bambino con schisi orale a seguito dell’esposizione materna alle benzodiazepine è inferiore a 2/1000 a fronte di un tasso atteso per tali difetti di circa 1/1000 nella popolazione generale.

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Il trattamento con benzodiazepine a dosi elevate, durante il secondo e/o terzo trimestre di gravidanza, ha evidenziato una diminuzione dei movimenti attivi fetali e una variabilità del ritmo cardiaco fetale.

Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, la paziente dovrà comunicare al proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale.

Qualora, per gravi motivi medici, si debba somministrare il prodotto nell’ultimo periodo della gravidanza o durante il travaglio, anche a basse dosi, si può osservare nel neonato la sindrome del “bambino flaccido” caratterizzata da ipotonia assiale e problemi di suzione che portano ad uno ridotto aumento di peso. Tali segni sono reversibili ma possono durare da 1 a 3 settimane, a seconda dell’emivita del prodotto. A dosi elevate, nei neonati può apparire depressione respiratoria o apnea e ipotermia. Inoltre, i neonati nati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante le fasi avanzate della gravidanza, possono presentare un certo rischio di sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale quali ipereccitabilità, agitazione e tremore, anche dopo alcuni giorni dopo la nascita e senza manifestare la sindrome del “bambino flaccido”.

Tenendo in considerazione questi dati, si può considerare l’uso di bromazepam durante la gravidanza, a condizione che le indicazioni terapeutiche e la posologia vengano rigorosamente rispettate.

Se il trattamento con bromazepam è necessario durante l’ultimo trimestre di gravidanza, si devono evitare dosi elevate e nei neonati si devono monitorare i sintomi da astinenza e/o la sindrome da “bambino flaccido”.

Poiché le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare e utilizzare macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5). Tale effetto aumenta se il paziente ha assunto alcol.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante il trattamento con bromazepam, con le seguenti frequenze:

Molto comune: ≥ 1/10

Comune: ≥ 1/100, < 1/10

Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100

Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro: < 1/10.000

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie cardiache

Frequenza non nota

Insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco

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* Questi effetti indesiderati si verificano principalmente all’inizio della terapia e solitamente scompaiono con le successive somministrazioni.

* * Vedere paragrafo 4.4.

* ** Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono contemporaneamente sedativi (incluse bevande alcoliche) e negli anziani.

Inoltre con le benzodiazepine sono state raramente riportate altre reazioni avverse che comprendono: aumento della bilirubina, ittero, aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, SIADH (sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico).

Effetti indesiderati della classe delle benzodiazepine

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Amnesia anterograda può comparire anche a dosaggi terapeutici, il rischio aumenta con dosaggi più elevati. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante l'uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino-simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Tali reazioni possono essere gravi. Sono più probabili nei bambini e negli anziani che negli altri pazienti.

All’interruzione del trattamento, può presentarsi una sindrome transitoria quale l’insonnia, che ricorre in forma aggravata a seguito del trattamento con benzodiazepine. Poiché, dopo l’improvvisa sospensione del trattamento, il rischio di fenomeni di rimbalzo/da astinenza è più alto, si raccomanda di diminuire gradualmente la dose. Il paziente deve essere informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, al fine di minimizzare l’ansia provocata da tali sintomi, che possono comparire quando le benzodiazepine vengono sospese.

L'uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza psichica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Le benzodiazepine provocano generalmente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Un sovradosaggio da bromazepam raramente rappresenta un rischio per la vita se il medicinale è assunto da solo, ma può portare a linguaggio indistinto, areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e coma. Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi farmaco, deve essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze. Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del sistema nervoso centrale che varia dalla sonnolenza al coma. Nei casi lievi, i sintomi includono sonnolenza, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi, i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Il coma, se si verifica, di solito dura poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti delle benzodiazepine sulla depressione respiratoria sono più gravi nei pazienti con patologie respiratorie.

Le benzodiazepine aumentano gli effetti di altre sostanze ad azione depressiva sul SNC, incluso l’alcol.

Trattamento

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Occorre monitorare i segni vitali del paziente e istituire misure di supporto a seconda del quadro clinico del paziente. In particolare, i pazienti possono necessitare di un trattamento sintomatico a causa degli effetti cardiorespiratori o degli effetti sul sistema nervoso centrale.

Si deve prevenire l’ulteriore assorbimento utilizzando un metodo appropriato, come ad esempio il trattamento con carbone attivo entro 1–2 ore. Se si utilizza carbone attivo in pazienti privi di conoscenza, è indispensabile la protezione delle vie aeree. In caso di ingestione mista, si può considerare la lavanda gastrica, comunque non come misura di routine.

Nella terapia d’urgenza deve essere prestata particolare attenzione alle funzioni respiratorie cardiovascolari e del sistema nervoso centrale.

Se la depressione del SNC è grave, occorre considerare la somministrazione di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, che può essere utile come antidoto. Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate.

L’uso del flumazenil non è indicato nei pazienti affetti da epilessia in trattamento con benzodiazepine. L’effetto antagonista in questi pazienti può scatenare crisi convulsive.

Flumazenil ha una breve emivita (circa un’ora), quindi i pazienti a cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti sono svaniti. Flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (es. antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto di questo medicinale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del flumazenil.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacodinamica: Ansiolitici, derivati benzodiazepinici, codice ATC N05BA08.

Meccanismo d’azione

L’azione delle benzodiazepine a livello centrale è mediata da un aumento della neurotrasmissione GABAergica a livello delle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentata attraverso una modulazione allosterica positiva risultante in un aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso di ioni cloruro della transmembrana postsinaptica.

Il bromazepam presenta le proprietà farmacologiche caratteristiche dei tranquillanti benzodiazepinici. In particolare negli animali da laboratorio esplica effetti addomesticanti, miorilassanti, anticonvulsivi e decondizionanti che risultano, in rapporto a quelli del clordiazepossido, rispettivamente all’incirca pari a 4, 10 e 16 volte superiori. Il bromazepam a basse dosi riduce selettivamente gli stati di tensione o di ansia associati o meno a depressione, attua un pronto controllo degli squilibri emozionali (stati di tensione, ansia, associati o meno a depressione) e di conseguenza la normalizzazione delle turbe viscerali e genericamente somatiche che trovano una loro genesi o, comunque una concausa scatenante o aggravante, in una perturbazione dell’equilibrio psico-emotivo del soggetto.

Bromazepam a basse dosi riduce selettivamente gli stati di tensione o di ansia associati o meno a depressione.

A dosaggi particolarmente elevati compare un effetto sedativo e miorilassante.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il bromazepam è assorbito velocemente ed il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro due ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta delle compresse di bromazepam è del 60%. Il cibo può ridurre la biodisponibilità di bromazepam. Durante

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Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021 somministrazioni ripetute di bromazepam, l’entità dell’assorbimento rimane costante; allo stato stazionario sono osservate le concentrazioni attese con conferma di cinetica lineare del farmaco.

Distribuzione

Dopo l’assorbimento, bromazepam è distribuito rapidamente nel corpo. Il legame del bromazepam tramite interazione idrofobica con le proteine plasmatiche è pari al 70%; i ligandi sono albumina e la α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione è di circa 50 litri. Il bromazepam è una benzodiazepina descrivibile con un modello ad un solo compartimento.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il bromazepam viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Non si formano metaboliti con un’emivita più lunga del farmaco progenitore. Da un punto di vista quantitativo, due sono i metaboliti dominanti: il 3-idrossibromazepam (meno attivo del bromazepam) e la 2-(2-amino-5-bromo-3-idrossibenzoil) piridina (non attiva).

Il bromazepam è metabolizzato, almeno in parte, dal citocromo P450 (CYP450). In ogni caso, gli isozimi specifici del CYP coinvolti non sono stati identificati. Tuttavia, le osservazioni che un potente inibitore del CYP3A4 (itraconazolo) e un inibitore moderato del CYP2C9 (fluconazolo) non abbiano effetti sulla farmacocinetica di bromazepam suggeriscono che questi isozimi non siano coinvolti in misura maggiore. L’interazione pronunciata con fluvoxamina (vedi paragrafo 4.5 “Interazioni farmacocinetiche”) indica un coinvolgimento del CYP1A2.

Bromazepam ha un’emivita di eliminazione di circa 20 ore e una clearance di eliminazione di circa 40mL/min.

Nelle urine, rispetto alla dose somministrata, si ritrova solamente il 2% di bromazepam in quanto tale, il glucurono-coniugato 3-idrossibromazepam e la 2-(2-amino-5-bromo-3-idrossibenzoil) piridina sono rispettivamente il 27% e il 40% della dose somministrata. L’eliminazione è prevalentemente renale e avviene secondo una cinetica lineare.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Anziani

I pazienti anziani possono avere picchi di concentrazione significativamente più elevati, un minore volume di distribuzione, un’aumentata frazione libera sierica, una clearance minore e quindi anche un’emivita di eliminazione più lunga.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La DL50 nel topo è pari a 2000 mg/kg p.o.

Carcinogenicità

Gli studi di carcinogenesi nel ratto non hanno evidenziato alcuna potenziale di carcinogenicità di bromazepam.

Mutagenicità

Bromazepam non è risultato tossico nei test in vitro e in vivo.

Alterazione della fertilità

La somministrazione orale giornaliera di bromazepam non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e la capacità riproduttiva generale dei ratti.

Teratogenicità

Quando bromazepam è stato somministrato a ratte in gravidanza si sono osservati aumenti della mortalità fetale, un aumento del tasso di nati morti e una riduzione della sopravvivenza dei neonati. Gli studi di embriotossicità/te­ratogenicità non hanno evidenziato effetti teratogeni fino alla

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Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021 dose di 125 mg/kg/die.

In seguito alla somministrazione orale di dosi fino a 50 mg/kg/die a coniglie in gravidanza si sono osservati una riduzione dell’incremento di peso delle madri, una riduzione del peso dei feti e un aumento dell’incidenza di riassorbimento.

Tossicità cronica

Gli studi di tossicità a lungo termine non hanno evidenziato deviazioni rispetto al normale, con l’eccezione di un aumento del peso epatico. L’esame istopatologico ha evidenziato un’ipertrofia epatocellulare centrolobulare che è stata considerata indicativa di induzione enzimatica da parte di bromazepam. Gli effetti collaterali osservati dopo somministrazione di dosi elevate sono stati sedazione, atassia, manifestazione convulsive isolate brevi, occasionale aumento della fosfatasi alcalina serica e un aumento borderline delle SGPT (ALT), di entità da lieve a moderata.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipientiuna compressa contiene: cellulosa microgranulare, lattosio, talco, magnesio stearato.

Bromazepam Aurobindo 3 mg compresse

Una compressa contiene: cellulosa microgranulare, lattosio, talco, magnesio stearato, E172.

Bromazepam Aurobindo 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

Un ml contiene: saccarina, disodio edetato (sequestrene Na2), aromi misti di frutta, acqua depurata, glicole propilenico.

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitoreblister in accoppiato di alluminio e materiale plastico contenente 20 compresse da 1,5 mg racchiuso in un astuccio di cartone litografato.

Bromazepam Aurobindo 3 mg compresse

Blister in accoppiato di alluminio e materiale plastico contenente 20 compresse da 3 mg racchiuso in un astuccio di cartone litografato.

Bromazepam Aurobindo 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione

Flacone in vetro scuro contenenti 20 ml di soluzione per gocce orali (2,5 mg/ml), con contagocce in polietilene racchiuso in un astuccio di cartone.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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Documento reso disponibile da AIFA il 02/07/2021

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l.

via San Giuseppe, 102

21047 – Saronno (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bromazepam Aurobindo 1,5 mg compresse: AIC n. 036033013

Bromazepam Aurobindo 3 mg compresse: AIC n. 036033025

Bromazepam Aurobindo 2,5 mg/ml gocce orali, soluzione: AIC n. 036033037

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO

Data della prima autorizzazione: Novembre 2004