BRIMONIDINA SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Brimonidina Sandoz 2 mg/ml collirio, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene 2 mg di brimonidina tartrato, equivalenti a 1,3 mg di brimonidina.

Eccipiente(i) con effetto noto: benzalconio cloruro 0,05 mg/ml

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio.

Soluzione limpida, di colore leggermente giallo-verdognolo.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) elevata negli adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologi a

Dose raccomandata negli adulti (compresi i pazienti anziani)

La dose raccomandata è una goccia di Brimonidina Sandoz 2 mg/ml collirio, soluzione nel/negli occhio/i inte­ressato/i, due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore. Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione renale ed epatica

Non sono stati condotti studi sull’uso della brimonidina nei pazienti con compromissione epatica o renale (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 30/05/2018

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi clinici negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni).

L’uso di Brimonidina Sandoz 2 mg/ml collirio, soluzione non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni ed è controindicato nei neonati e nei lattanti (meno di 2 anni -vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 4.9). È noto che nei neonati possono verificarsi gravi reazioni avverse. Nei bambini la sicurezza e l’efficacia della brimonidina non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Come per tutti i colliri, al fine di ridurre il possibile assorbimento sistemico si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale al canthus mediale (occlusione puntale) per 1 minuto. Questo deve essere fatto immediatamente dopo l’applicazione di ciascuna goccia.

In caso di somministrazione concomitante di altri prodotti oftalmici topici, questi devono essere instillati a distanza di 5–15 minuti.

4.3 controindicazioni

Neonati e lattanti con età inferiore ai 2 anni (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Trattamento concomitante con inibitori delle monoamino-ossidasi (I-MAO) Trattamento concomitante con antidepressivi che influenzano la trasmissione noradrenergica (per esempio antidepressivi triciclici e mianserina).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Deve essere usata cautela nel trattamento dei pazienti con patologie cardiovascolari gravi o instabili e non controllate.

Nel corso di studi clinici alcuni pazienti (12,7%) hanno sviluppato una reazione oculare di tipo allergico (per ulteriori dettagli vedere paragrafo 4.8). Se si osservano reazioni allergiche, il trattamento con Brimonidina Sandoz 2 mg/ml collirio, soluzione deve essere interrotto.

Con la brimonidina 0.2% sono state riportate reazioni ritardate di ipersensibilità oculare, alcune delle quali segnalate per essere associate ad un aumento della PIO.

Brimonidina Sandoz 2 mg/ml collirio, soluzione deve essere usata con cautela nei pazienti con depressione, insufficienza cerebrale o coronarica, fenomeno di Raynaud, ipotensione ortostatica o tromboangite obliterante.

La brimonidina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica o renale; tali pazienti devono essere trattati con cautela.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/05/2018

Popolazione pediatrica

La bromidina collirio non è raccomandata nei bambini al di sopra di 2 anni a causa della potenziale depressione del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Il conservante contenuto in Brimonidina Sandoz 2 mg/ml collirio, soluzione (benzalconio cloruro) può causare irritazione oculare.

Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Rimuovere le lenti a contatto prima dell’instillazione e attendere almeno 15 minuti prima di applicarle di nuovo. È noto che il benzalconio cloruro scolorisce le lenti a contatto morbide.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Brimonidina Sandoz 2 mg/ml collirio, soluzione è controindicata in pazienti in terapia con inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO) ed in pazienti che assumono antidepressivi che agiscono sulla trasmissione noradrenergica (ad esempio antidepressivi triciclici e mianserina) (vedere paragrafo 4.3).

Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione farmacologica con la brimonidina, deve essere presa in considerazione la possibilità che l’assunzione concomitante con agenti depressivi del sistema nervoso centrale (alcol, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici) possa provocare un effetto additivo o potenziante.

Non sono disponibili dati sul livello di catecolamine in circolazione dopo la somministrazione della brimonidina. Si raccomanda tuttavia cautela nei pazienti che assumono farmaci in grado di alterare il metabolismo e la captazione delle amine circolanti per esempio clorpromazina, metilfenidato, reserpina.

Agonisti alfa, come classe, possono ridurre il polso e la pressione sanguigna. Si raccomanda cautela con l'uso concomitante di antiipertensivi e / o glicosidi cardiaci.

Si raccomanda inoltre cautela all’inizio (o all’atto di ogni eventuale variazione della dose) di un trattamento concomitante con agenti sistemici (indipendentemente dalla forma farmaceutica) che possono interagire con gli agonisti alfa-adrenergici o interferire con la loro attività, come gli agonisti o gli antagonisti dei recettori adrenergici (per esempio isoprenalina, prazosina).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti la sicurezza d’uso della brimonidina in donne in gravidanza. Negli studi condotti sugli animali, brimonidina tartrato non ha provocato effetti teratogeni.

Nei conigli la somministrazione della brimonidina tartrato a livelli plasmatici più elevati di quelli raggiunti durante la terapia nell’uomo ha causato un aumento di perdite preimpianto e una riduzione dello sviluppo post-natale. La brimonidina deve essere utilizzata in gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/05/2018

Allattamento

Non è noto se la brimonidina passi nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno dimostrato il passaggio di brimonidina nel latte del ratto.La brimonidina non deve essere utilizzata dalle donne che allattano al seno.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto della somministrazione oculare topica di brimonidina sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La brimonidina collirio può causare stanchezza e/o sonnolenza, effetti che possono compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. La brimonidina può causare offuscamento e/o anomalie della vista, effetti che possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, specialmente di notte o in condizioni di scarsa illuminazione. I pazienti che si impegnano in attività pericolose devono essere avvertiti della possibilità di una riduzione della vigilanza mentale. Il paziente deve attendere fino a che questi sintomi siano risolti prima di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state secchezza delle fauci, iperemia oculare e bruciore/punture agli occhi, tutti questi effetti si sono verificati nel 22–25% dei pazienti. In genere sono di natura transitoria e di solito non sono gravi al punto da richiedere l’interruzione del trattamento.

Durante gli studi clinici, nel 12,7% dei pazienti si sono verificati sintomi di reazioni allergiche oculari (che nell’11,5% dei casi hanno determinato la sospensione della terapia): nella maggior parte dei pazienti l’insorgenza si è verificata tra il 3° e il 9° mese.

All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Al fine di classificare l’insorgenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti terminologie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 30/05/2018

Documento reso disponibile da AIFA il 30/05/2018

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate nella pratica clinica durante il periodo post-marketing del prodotto di riferimento contenente brimonidina 0.2%. Poiché sono state segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, la frequenza non può essere valutata.

Non nota:

Patologie dell’occhio

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Popolazione pediatrica

Nei casi in cui la brimonidina è stata utilizzata come parte del trattamento medico del glaucoma congenito, nei neonati e nei bambini che avevano ricevuto la brimonidina sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come perdita di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi, pallore, depressione respiratoria e apnea (vedere paragrafo 4.3).

In uno studio di fase 3, della durata di 3 mesi condotto su bambini di età compresa tra 2 e 7 anni con glaucoma non adeguatamente controllato dai beta-bloccanti, dove veniva impiegata la brimonidina come terapia aggiuntiva, è stata segnalata un’elevata prevalenza di sonnolenza (55%). Nell’8% dei bambini quest’ultima si è manifestata in forma grave e nel 13% dei casi ha determinato la sospensione del trattamento. L’incidenza della sonnolenza è diminuita con l’aumentare dell’età, raggiungendo il minimo nel gruppo di età di 7 anni (25%), ma è stata maggiormente influenzata dal peso, verificandosi più frequentemente nei bambini che pesavano ≤20 kg (63%) rispetto a quelli che pesavano oltre 20 kg (25%).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sovradosaggio oftalmico (adulti):

Documento reso disponibile da AIFA il 30/05/2018

In questi casi, gli eventi riportati sono stati generalmente quelli già elencati come reazioni avverse.

Sovradosaggio sistemico dovuto a ingestione accidentale (adulti):

Ci sono informazioni molto limitate per quanto riguarda l’ingestione accidentale di brimonidina negli adulti. L'unico evento avverso segnalato fino ad oggi è stato l'ipotensione. È stato riferito che l’episodio ipotensivo è stato seguito da ipotensione da rimbalzo circa 8 ore dopo l’ingestione. Entrambi i soggetti si sono completamente ristabiliti entro 24 ore. In un terzo soggetto che aveva anch’egli ingerito per via orale una quantità non nota di brimonidina non sono stati rilevati effetti negativi.

Il trattamento di un sovradosaggio orale comprende una terapia sintomatica e di supporto; deve essere mantenuta la pervietà delle vie aeree del paziente.

È stato segnalato che il sovradosaggio orale di altri alfa-2-antagonisti provoca sintomi come ipotensione, astenia, vomito, letargia, sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni.

Popolazione pediatrica

Sono stati pubblicati o segnalati casi di effetti avversi gravi dovuti all’ingestione accidentale di brimonidina da parte di soggetti pediatrici. I soggetti hanno sperimentato sintomi di depressione del SNC, in genere coma o riduzione del livello di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotonia, bradicardia, ipotermia, pallore, depressione respiratoria, cianosi e apnea, per i quali si è resa necessaria l’istituzione di una terapia intensiva con intubazione, quando indicato. Tutti i soggetti si sono completamente ristabiliti, in genere entro 6–24 ore.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: simpaticomimetici nella terapia del glaucoma Codice ATC: S01EA05.

La brimonidina è un agonista dei recettori alfa-2 adrenergici 1000 volte più selettivo nei confronti degli alfa-2 rispetto agli alfa-1. Questa selettività non causa midriasi né vasocostrizione a livello dei microvasi associata a xenotrapianto di retina umana.

Nell’uomo la somministrazione topica della brimonidina riduce la pressione intraoculare (PIO), con effetti minimi sui parametri cardiovascolari o polmonari.

L’esperienza nei pazienti affetti da asma bronchiale è limitata, tuttavia questi non hanno manifestato eventi avversi.

La brimonidina collirio ha una rapida insorgenza d’azione, con l’effetto ipotensivo oculare di picco rilevabile dopo due ore dall’applicazione. Nel corso di due studi della durata di un anno la brimonidina ha determinato una riduzione media della pressione intraoculare pari a 4–6 mmHg circa.

Studi di fluorofotometria condotti su animali e nell’uomo suggeriscono che la brimonidina tartrato abbia un duplice meccanismo d’azione. Si ritiene che la brimonidina diminuisca

Documento reso disponibile da AIFA il 30/05/2018

la pressione intraoculare riducendo la formazione di umore acqueo e aumentando il deflusso uveosclerale.

Gli studi clinici dimostrano che la brimonidina collirio è efficace in associazione con i beta-bloccanti topici.

Studi a più breve termine mostrano inoltre che questo collirio ha un effetto aggiuntivo clinicamente significativo quando usata in associazione con il travoprost (6 settimane) e il latanoprost (3 mesi).

5.2

Caratteristiche generali

In seguito alla somministrazione oculare di una soluzione allo 0,2% due volte al giorno per dieci giorni, le concentrazioni plasmatiche sono risultate basse (Cmax media pari a 0,06 ng/ml). In seguito a instillazioni multiple (2 volte al giorno per 10 giorni) è stato rilevato un lieve accumulo nel sangue. L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo in 12 ore allo stato stazionario (AUC0–12h) è stata pari a 0,31 ng·ora/ml, rispetto al valore rilevato dopo la prima dose, che era pari a 0,23 ng·ora/ml. Nella circolazione sistemica l’emivita media apparente, rilevabile dopo somministrazione topica, è stata di 3 ore circa.

Nell’uomo il legame proteico della brimonidina nel plasma dopo somministrazione topica è stato di circa il 29%.

La brimonidina si lega in modo reversibile, in vitro e in vivo , alla melanina presente nei tessuti oculari. Dopo 2 settimane di instillazione oculare le concentrazioni della brimonidina nell’iride, nel corpo ciliare e nella coroide-retina sono risultate da 3 a 17 volte superiori rispetto alle concentrazioni riscontrate dopo una singola dose. Il fenomeno di accumulo non si verifica in assenza di melanina.

Il significato del legame con la melanina nell’uomo non è chiaro. Tuttavia dall’esame biomicroscopico degli occhi di pazienti trattati con la brimonidina tartrato per un periodo fino a un anno non sono state riscontrate reazioni avverse significative; inoltre, nel corso di uno studio che doveva valutare la sicurezza oculare, della durata di 1 anno e condotto su scimmie trattate con circa 4 volte la dose di brimonidina tartrato raccomandata , non è stata riscontrata una tossicità oculare significativa.

In seguito alla somministrazione orale nell’uomo, la brimonidina viene ben assorbita ed eliminata rapidamente. La maggior parte della dose somministrata (il 75% circa) viene escreta entro 5 giorni per via urinaria sotto forma di metaboliti; nelle urine non è stato ritrovato il farmaco immodificato. Studi in vitro , effettuati su fegato di animale e umano, indicano che il metabolismo è largamente mediato dall’aldeide ossidasi e dal citocromo P450. Sembra quindi che l’eliminazione sistemica avvenga principalmente a livello del metabolismo epatico.

Profilo cinetico

In seguito a singole somministrazioni topiche di dosi pari a 0,08%, 0,2% e 0,5% non è stata osservata una deviazione rilevante dalla proporzionalità della dose per la Cmax e l’AUC plasmatiche.

Caratteristiche nei pazienti

Caratteristiche nei pazienti anziani

Documento reso disponibile da AIFA il 30/05/2018

In seguito alla somministrazione di una singola dose, la Cmax, l’AUC e l’emivita apparente della brimonidina dei pazienti anziani (65 anni e oltre) risultano simili a quelle dei giovani adulti: questo indica che l’assorbimento e l’eliminazione sistemica non variano con l’età. Sulla base dei dati ottenuti nel corso di uno studio clinico di 3 mesi, che includeva pazienti anziani, l’esposizione sistemica della brimonidina è risultata molto bassa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità riproduttiva.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

benzalconio cloruro

alcol polivinilico

sodio cloruro

sodio citrato

acido citrico monoidrato

acqua depurata

acido cloridrico (per la regolazione del pH)

sodio idrossido (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Prima dell’apertura: 2 anni.

Dopo la prima apertura: usare entro 28 giorni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

5 ml o 10 ml di soluzione contenuta in flaconi di polietilene a bassa densità (LDPE) di colore bianco, con puntale contagocce trasparente in polietilene a bassa densità (LDPE) da circa 35 microlitri e con cappuccio del contagocce di colore bianco, in polietilene ad alta densità (HDPE).

Confezioni: 1 × 5 ml, 3 × 5 ml, 6 × 5 ml

1 × 10 ml, 3 × 10 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Documento reso disponibile da AIFA il 30/05/2018

2 mg/ml collirio soluzione 1 flacone contagocce LDPE da 5 ml – AIC n. 039016011

2 mg/ml collirio soluzione 3 flaconi contagocce LDPE da 5 ml – AIC n. 039016023

2 mg/ml collirio soluzione 6 flaconi contagocce LDPE da 5 ml – AIC n. 039016035

2 mg/ml collirio soluzione 1 flacone contagocce LDPE da 10 ml – AIC n. 039016047

2 mg/ml collirio soluzione 3 flaconi contagocce LDPE da 10 ml – AIC n. 039016050