BRIMONIDINA E TIMOLOLO SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Brimonidina e Timololo Sandoz 2 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene:

2,0 mg di brimonidina tartrato, equivalente a 1,3 mg di brimonidina

5,0 mg di timololo, come 6,8 mg di timololo maleato

Eccipiente con effetto noto

Contiene benzalconio cloruro 0,05 mg/ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, soluzione.

Soluzione chiara, di colore giallo-verde.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti per uso topico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Per evitare la contaminazione dell’occhio o del collirio, evitare che la punta del contagocce venga a contatto con qualunque superficie.

Posologia

Dosaggio raccomandato negli adulti (inclusi anziani)

La dose raccomandata è una goccia di Brimonidina e Timololo Sandoz nell'occhio/negli occhi da trattare, due volte al giorno, circa ogni 12 ore. Qualora fosse necessario l'impiego di più di un prodotto oftalmico topico, i diversi farmaci devono essere somministrati ad un intervallo di almeno 5 minuti l'uno dall'altro.

Come per tutti i colliri, per ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale al canto mediale (occlusione del puntino lacrimale) o di chiudere le palpebre per due minuti. Ciò deve essere effettuato immediatamente dopo l’instillazione di ogni goccia di collirio. Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale.

Uso in caso di compromissione della funzione renale ed epatica

Brimonidina e Timololo Sandoz non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale. E’ quindi necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti.

Popolazione pediatrica

Brimonidina e Timololo Sandoz è controindicato nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.3, 4.4, 4.8 e 4.9).

La sicurezza e l'efficacia di Brimonidina e Timololo Sandoz nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state dimostrate e, quindi, l'uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.4 e 4.8).

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4.3 controindicazioni

broncopneumopatia cronica ostruttiva grave.

esempio antidepressivi triciclici e mianserina).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Popolazione pediatrica

Bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso ≤20Kg, devono essere trattati con cautela ed attentamente monitorati a causa dell’alta incidenza e della gravità della sonnolenza. La sicurezza e l’efficacia di brimonidina/ti­mololo nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state dimostrate (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).

Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno riportato reazioni di allergia oculare (congiuntive allergica e blefarite allergica) con brimonidina/ti­mololo. La congiuntivite allergica è stata riscontrata nel 5,2% dei pazienti. Generalmente la comparsa della reazione si è verificata tra il 3° ed il 9° mese determinando un tasso complessivo di interruzione del 3,1%. La blefarite allergica non è stata comunemente riportata (<1%). In caso di reazioni allergiche si deve interrompere l’uso di brimonidina/ti­mololo.

Sono state riportate reazioni ritardate di ipersensibilità oculare con la soluzione oftalmica di brimonidina tartrato 0,2%, con alcune di queste segnalazioni associate ad un aumento della PIO.

Come altri agenti oftalmici per uso topico, brimonidina/ti­mololo può essere assorbito a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell'assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, può verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella dopo somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Patologie cardiache

I pazienti con patologie cardiovascolari (per esempio coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per i segni di peggioramento di queste patologie e di eventi avversi.

A causa del suo effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, qualora fosse necessario interrompere il trattamento nei pazienti con patologia cardiaca coronarica, la terapia deve essere sospesa gradualmente per evitare i disturbi del ritmo, l'infarto del miocardio o la morte improvvisa.

Patologie vascolari

I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici gravi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Patologie respiratorie

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In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici.

Brimonidina/ti­mololo deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

Ipoglicemia/di­abete

I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i betabloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta.

Ipertiroidismo

I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo.

Brimonidina/ti­mololo deve essere usato con cautela nei pazienti con acidosi metabolica e feocromocitoma non trattato.

Patologie corneali

I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela.

Altri agenti beta-bloccanti

L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattiche

Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura, possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Distacco della coroide

E’ stato riportato il distacco della coroide con la somministrazione di terapie che riducono la produzione di umor acqueo (ad esempio timololo, acetazolamide) dopo procedure di chirurgia filtrante.

Anestesia chirurgica

Le preparazioni oftalmiche a base di β-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei β-agonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo timololo.

Il trattamento con timololo è stato associato a pronunciata ipotensione nei pazienti con grave compromissione renale in dialisi.

Il conservante presente in Brimonidina e Timololo Sandoz, il benzalconio cloruro, può causare irritazione oculare. Le lenti a contatto devono essere tolte prima dell’instillazione e bisogna attendere almeno 15 minuti prima di applicarle nuovamente. E’ noto che il benzalconio cloruro può opacizzare le lenti a contatto morbide. Evitare il contatto con le lenti a contatto morbide.

Brimonidina e Timololo Sandoz non è stato studiato nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione con la combinazione fissa di brimonidina e timololo. Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazioni con brimonidina/ti­mololo, bisogna

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tuttavia tenere presente la possibilità di effetti additivi o di potenziamento quando somministrato in associazione a sostanze che deprimono il SNC (alcool, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici).

Esiste la possibilità di effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando una soluzione oftalmica di beta-bloccanti è somministrata con bloccanti orali dei canali del calcio, agenti bloccanti beta-adrenergici, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpatico­mimetici o guanetidina. Inoltre, sono stati segnalati casi molto rari (<1 su 10.000) di ipotensione in seguito alla somministrazione di brimonidina. Perciò si consiglia cautela nell'impiego di brimonidina/ti­mololo insieme agli antipertensivi sistemici.

Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di betabloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina). I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici.

I beta-bloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Durante l'assunzione dei beta-bloccanti può essere potenziata la reazione ipertensiva causata dalla sospensione improvvisa della clonidina.

Durante il trattamento contemporaneo con inibitori di CYP2D6 (ad esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo, è stato segnalato il potenziamento del blocco sistemico dei recettori beta (ad esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione)

L’uso di un beta-bloccante in concomitanza con farmaci anestetici può attenuare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4); pertanto, l’anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con brimonidina/ti­mololo.

Si raccomanda cautela in caso di trattamento con brimonidina/ti­mololo insieme a mezzi di contrasto a base di iodio o con lidocaina somministrata per via endovenosa.

La cimetidina, l’idralazina e l’alcool possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del timololo.

Non sono disponibili dati sul livello di catecolamine in circolazione dopo somministrazione di brimonidina/ti­mololo. Si raccomanda tuttavia cautela nei pazienti che assumono farmaci che possono alterare il metabolismo e la captazione delle amine circolanti, ad esempio clorpromazina, metilfenidato, reserpina.

Si raccomanda inoltre di fare attenzione in caso di inizio (o variazione di dosaggio) di un trattamento concomitante con farmaci sistemici (indipendentemente dalla forma farmaceutica) che possono interagire con gli agonisti alfa-adrenergici o interferire con la loro attività, cioè gli agonisti o gli antagonisti dei recettori adrenergici (ad esempio isoprenalina, prazosin).

Anche se non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacologiche di brimonidina/ti­mololo, va tenuta in considerazione la possibilità teorica di un effetto additivo di riduzione della PIO con prostamidi, prostaglandine, inibitori dell'anidrasi carbonica e pilocarpina.

La somministrazione di brimonidina è controindicata in pazienti in terapia con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) e in pazienti in terapia con antidepressivi che hanno un effetto sulla trasmissione noradrenergica (es. antidepressivi triciclici e mianserina) (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che sono stati in terapia con gli inibitori delle MAO debbono aspettare 14 giorni dopo l’interruzione prima di cominciare il trattamento con brimonidina/ti­mololo.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di brimonidina/ti­mololo in donne in gravidanza. Brimonidina e Timololo Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Brimonidina tartrato

Non ci sono dati adeguati sull’uso della brimonidina tartrato nelle donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio nell’uomo.

Timololo

Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3).

Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi del blocco dei recettori beta (ad esempio bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. In caso di somministrazione di brimonidina/timolo in gravidanza fino al momento del parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita.

Allattamento

Brimonidina tartrato

Non è noto se la brimonidina sia escreta nel latte umano ma è escreta nel latte dei ratti che allattano.

Timololo

I beta-bloccanti vengono escreti nel latte umano. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici del beta-blocco nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Brimonidina e Timololo Sandoz non deve essere usato dalle donne che allattano al seno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Brimonidina e Timololo Sandoz ha una scarsa influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Brimonidina e Timololo Sandoz può causare un annebbiamento temporaneo della vista, disturbi visivi, senso di affaticamento e/o sonnolenza che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Il paziente deve aspettare che questi sintomi siano passati prima di guidare o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Sulla base di dati clinici a 12 mesi, le reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate più comunemente sono state l'iperemia congiuntivale (nel 15% circa dei pazienti) e la sensazione di bruciore all'occhio (nell'11% circa dei pazienti). La maggior parte di questi casi sono stati di lieve entità, e hanno portato a tassi di sospensione solo del 3,4% e 0,5% rispettivamente.

Durante gli studi clinici con brimonidina/ti­mololo sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco:

Patologie dell’occhio

Molto comune (>1/10): iperemia congiuntivale, sensazione di bruciore.

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Comune (da ≥1/100 a <1/10): sensazione di puntura nell'occhio, congiuntivite allergica, erosione corneale, cheratite puntata superficiale, prurito oculare, follicolosi congiuntivale, disturbi della vista, blefarite, epifora, secchezza oculare, secrezione oculare, dolore all'occhio, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo.

Non comune (da ≥1/1000 a <1/100): riduzione dell'acuità visiva, edema congiuntivale, congiuntivite follicolare, blefarite allergica, congiuntivite, mosche volanti, astenopia, fotofobia, ipertrofia papillare, dolore palpebrale, pallore congiuntivale, edema corneale, infiltrati corneali, distacco del vitreo.

Disturbi psichiatrici

Comune (da ≥1/100 a <1/10): depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune (da ≥1/100 a <1/10): sonnolenza, cefalea.

Non comune (da ≥1/1000 a <1/100): capogiri, sincope.

Patologie cardiache

Non comune (da ≥1/1000 a <1/100): insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune (da ≥1/100 a <1/10): ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune (da >1/1000 a <1/100): rinite, secchezza nasale.

Patologie gastrointestinali

Comune (da ≥1/100 a <1/10): secchezza del cavo oraleNon comune (da >1/1000 a <1/100): alterazione del gusto, nausea, diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune (da ≥1/100 a <1/10): edema palpebrale, prurito palpebrale, eritema palpebrale.

Non comune (da >1/1000a <1/100): dermatite allergica da contatto.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune (da ≥1/100 a <1/10): astenia.

A partire dalla commercializzazione di brimonidina/ti­mololo, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

Patologie dell’occhio

Non nota: visione offuscata

Patologie cardiache

Non nota: aritmia, bradicardia, tachicardia

Patologie vascolari

Non nota: ipotensione

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: eritema facciale

Altri eventi avversi sono stati osservati con uno dei componenti e possono quindi verificarsi anche con brimonidina/ti­mololo:

Brimonidina

Patologie dell’occhio : irite, iridociclite (uveite anteriore), miosi.

Disturbi psichiatrici : insonnia.

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Patologie respiratorie , toraciche e mediastiniche : sintomi a carico delle alte vie respiratorie, dispnea.

Patologie gastrointestinali : sintomi gastrointestinali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : reazioni allergiche di tipo sistemico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : reazioni cutanee incluso eritema, edema facciale, prurito, eruzione cutanea e vasodilatazione.

Nei casi in cui la brimonidina sia stata utilizzata nell’ambito del trattamento medico del glaucoma congenito, sono stati riportati, nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) trattati con brimonidina, sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come perdita dello stato di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi, pallore, depressione respiratoria ed apnea (vedere paragrafo 4.3).

In bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso ≤20Kg (vedere paragrafo 4.4) è stata riportata un’alta incidenza e gravità della sonnolenza.

Timololo

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Brimonidina e Timololo Sandoz (brimonidina tartrato/timololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici.

L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Di seguito sono elencate altre reazioni avverse osservate con i beta-bloccanti oftalmici e che possono eventualmente manifestarsi anche con brimonidina/ti­mololo:

Disturbi del sistema immunitario : reazioni allergiche sistemiche inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea generalizzata, prurito, reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione : ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici : insonnia, incubi notturni, perdita di memoria.

Patologie del sistema nervoso : accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, peggioramento dei segni e dei sintomi della miastenia grave, parestesia.

Patologie dell’occhio : cheratite, distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante, (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego), ridotta sensibilità corneale, erosione corneale, ptosi, diplopia.

Patologie cardiache : dolore toracico, edema, blocco atrioventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari : fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle estremità.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : broncospasmo (prevalentemente in pazienti con preesistente malattia broncospastica), dispnea, tosse.

Patologie gastrointestinali : dispepsia, dolore addominale, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : alopecia, eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : mialgia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella : disfunzione sessuale, riduzione della libido.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : affaticamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

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Rare segnalazioni di sovradosaggio con brimonidina/ti­mololo negli esseri umani non hanno mostrato alcun esito avverso. Il trattamento del sovradosaggio include una terapia di supporto sintomatica; devono essere mantenute libere le vie respiratorie del paziente.

Brimonidina

Sovradosaggio oftalmico (Adulti):

Nei casi ricevuti, gli eventi segnalati sono stati generalmente quelli già indicati come reazioni avverse.

Sovradosaggio sistemico causato da ingestione accidentale (Adulti):

Ci sono informazioni molto limitate sull'ingestione accidentale di brimonidina negli adulti. L'unico evento avverso segnalato fino ad oggi è stato l'ipotensione. E' stato riferito che l'episodio ipotensivo è stato seguito da un rebound ipertensivo. Il sovradosaggio orale con altri alfa-2-agonisti ha provocato sintomi come ipotensione, astenia, vomito, letargia, sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni.

Popolazione pediatrica:

Sono state pubblicate o riportate diverse segnalazioni di gravi eventi avversi a seguito di ingestione involontaria di brimonidina da parte di soggetti pediatrici. I soggetti avevano manifestato sintomi di depressione del sistema nervoso centrale, tipicamente coma temporaneo o basso livello di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotonia, bradicardia, ipotermia, pallore, depressione respiratoria ed apnea ed avevano richiesto, quando indicato, un ricovero in terapia intensiva con intubazione. Per tutti i soggetti è stato riportato un recupero completo entro 6–24 ore.

Timololo

I sintomi di sovradosaggio da timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiri e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica : Oftamologici – Preparati antiglaucoma e miotici – agenti beta-bloccanti – timololo, associazioni

Codice ATC : S01ED51

Meccanismo d’azione

Brimonidina/timolo è composto da due principi attivi: brimonidina tartrato e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (PIO) grazie a dei meccanismi d'azione complementari e l'effetto combinato porta ad una riduzione della PIO maggiore rispetto ai componenti somministrati singolarmente. Brimonidina/timolo agisce rapidamente. La brimonidina tartrato è un agonista dei recettori alfa-2– adrenergici, 1000 volte più selettivo nei confronti degli alfa-2 adrenorecettori rispetto agli alfa-1 adrenorecettori. Questa selettività recettoriale fa si che il principio attivo non causi midriasi, né vasocostrizione a livello dei microvasi nello xenotrapianto di retina umana. Si ritiene che la brimonidina tartrato riduca la PIO aumentando il deflusso uveosclerale e riducendo la produzione di umor acqueo. Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta-1 e beta-2 ed è privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o azione anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO diminuendo la produzione dell'umor acqueo. L'esatto meccanismo d'azione non è stato stabilito chiaramente ma è probabile l’inibizione dell’aumentata sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione beta-adrenergica endogena.

Efficacia clinica

In tre studi clinici controllati, in doppio cieco, brimonidina/timolo (due volte al giorno) ha portato a una diminuzione additiva clinicamente significativa della PIO media diurna rispetto al timololo (due volte al giorno) e alla brimonidina (due o tre volte al giorno) somministrati in monoterapia. In uno studio condotto su pazienti la cui PIO risultava non sufficientemente controllata, dopo un periodo

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minimo di run-in di tre settimane con qualunque monoterapia, il trattamento per tre mesi con brimonidina/timolo (due volte al giorno), timololo (due volte al giorno) e brimonidina (due volte al giorno) ha mostrato ulteriori riduzioni della PIO media diurna pari, rispettivamente, a 4,5, 3,3 e 3,5 mmHg. In questo studio, prima della somministrazione, si può dimostrare una diminuzione aggiuntiva significativa della PIO solamente in confronto con brimonidina ma non con timololo, anche se si nota un andamento positivo e superiorità in tutte le altre analisi di controllo predeterminate nel tempo. Raccogliendo ed analizzando insieme i dati degli altri due studi clinici, la superiorità statistica nei confronti del timololo viene rilevata in tutte le misurazioni. Inoltre, l'entità della riduzione di PIO ottenuta con brimonidina/timolo è stata costantemente non inferiore a quella ottenuta con la terapia di associazione brimonidina e timololo (entrambi due volte al giorno). Studi in doppio cieco hanno dimostrato che l’abbassamento della PIO ottenuto con brimonidina/timolo si mantiene fino a 12 mesi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Brimonidina/ti­molo

Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina e timololo sono state determinate in uno studio in crossover e confrontando i trattamenti con le monoterapie e brimonidina/ti­mololo in volontari sani. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nelle AUC della brimonidina o del timololo confrontando brimonidina/ti­mololo e i rispettivi trattamenti in monoterapia. Dopo somministrazione di brimonidina/ti­mololo, i valori medi delle Cmax plasmatiche della brimonidina e del timololo sono state, rispettivamente, 0,0327 e 0,406 ng/ml.

Brimonidina

Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina nell’uomo sono basse dopo somministrazione oculare di collirio allo 0,2%. La brimonidina non viene metabolizzata in modo rilevante nell’occhio dell’uomo e il legame con le proteine plasmatiche è pari al 29% circa. Dopo somministrazione topica nell'uomo, l’emivita apparente media nella circolazione sistemica è stata pari a circa 3 ore.

Dopo somministrazione orale, nell'uomo, la brimonidina è ben assorbita ed eliminata rapidamente. La maggior parte della dose (circa il 74%) viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti nell'arco di cinque giorni; nelle urine non si riscontra farmaco non modificato. Studi in vitro, condotti su fegato animale e umano, indicano che il metabolismo è mediato in larga parte dall'aldeide ossidasi e dal citocromo P450, per cui l'eliminazione sistemica sembra essere affidata principalmente al metabolismo epatico. Nei tessuti oculari la brimonidina si lega in modo rilevante e reversibile alla melanina senza che ciò determini effetti indesiderati. In assenza di melanina non si verifica accumulo. Il metabolismo della brimonidina nell'occhio umano non è rilevante.

Timololo

La massima concentrazione nell’umore acqueo, nell'uomo, di collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, è stata pari a 898 ng/ml dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L'emivita plasmatica del timololo è di circa 7 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come timololo non modificato e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben definita. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Ulteriori studi di tossicità oculare dopo somministrazioni ripetute di brimonidina/ti­mololo hanno ribadito l'assenza di rischi per l’uomo.

Brimonidina

La brimonidina tartrato non ha mostrato effetti teratogeni negli animali, ma ha provocato aborti nei conigli e riduzione della crescita postnatale nei ratti a livelli di esposizione sistemica pari rispettivamente a circa 37 e 134 volte quelli che si hanno nell’uomo durante il trattamento.

Timololo

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Negli studi condotti su animali, i beta-bloccanti hanno mostrato di produrre una riduzione del flusso sanguigno ombelicale, riduzione della crescita fetale, ritardo della formazione delle ossa ed incremento del decesso fetale e postnatale, ma non teratogenicità. Si sono riscontrate tossicità embrionale (riassorbimento) nei conigli e tossicità fetale (ossificazione ritardata) nei ratti con timololo ad alte dosi somministrate alla madre. Gli studi di teratogenicità condotti nei topi, nei ratti e nei conigli, a dosi orali di timololo fino a 4200 volte la dose giornaliera di brimonidina/ti­mololo nell’uomo, non hanno mostrato segni di malformazione fetale.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro

Sodio fosfato monobasico monoidrato

Sodio fosfato dibasico eptaidrato

Acido cloridrico o idrossido di sodio per aggiustare il ph

Acqua depurata

Non pertinente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in LDPE bianco con contagocce in LDPE naturale e cappuccio in HDPE bianco.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A.

L.go U. Boccioni 1

21040 Origgio (VA)

Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

10

Documento reso disponibile da AIFA il 28/07/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

AIC n. 044221012 – „2 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE“ 1 FLACONE IN LDPE DA 5 ML

AIC n. 044221024 – „2 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE“ 3 FLACONI IN LDPE DA 5 ML

AIC n. 044221036 – „2 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE“ 6 FLACONI IN LDPE DA 5 ML