BREXIN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

BREXIN 20 mg compresse

BREXIN 20 mg compresse effervescenti

BREXIN 20 mg granulato per soluzione orale

BREXIN 20 mg supposte

2. composizione qualitativa e quantitativa

Compresse

Una compressa contiene:

Piroxicam-β-ciclodestrina mg 191.2 (pari a piroxicam mg 20).

Eccipiente con effetto noto: Lattosio monoidrato,sodio.

Compresse effervescenti

Una compressa effervescente contiene:

Piroxicam-β-ciclodestrina mg 191.2 (pari a piroxicam mg 20).

Eccipienti con effetto noto:Lattosio monoidrato,as­partame,50 mg di sodio equivalente al 2,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata.

Una bustina bipartita di granulato contiene:

Piroxicam-ß-ciclodestrina mg 191.2 (pari a piroxicam mg 20).

Eccipienti con effetto noto: Sorbitolo e aspartame.

Supposte

Una supposta contiene:

Piroxicam-ß-ciclodestrina mg 191.2 (pari a piroxicam mg 20).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3

Compresse, compresse effervescenti, granulato per soluzione orale, supposte.

4. informazioni cliniche

4.1

Piroxicam è indicato per il trattamento sintomatico di osteoartrosi, artrite reumatoide o spondilite anchilosante. A causa del suo profilo di sicurezza piroxicam non è un FANS di prima scelta (vedere pararagrafi 4.2, 4.3 e 4.4). La decisione di prescrivere piroxicam deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2

La prescrizione di piroxicam deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con malattie reumatiche infiammatorie o degenerative.

La dose massima giornaliera raccomandata è 20 mg.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile del trattamento

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che occorre per controllare i sintomi. Il beneficio e la tollerabilità del trattamento devono essere rivalutati entro 14 giorni. Se è necessario proseguire il trattamento, quest’ultimo deve essere associato ad una rivalutazione frequente.

Poiché l’impiego di piroxicam ha mostrato di essere associato ad un aumento del rischio di

complicazioni a carico del tratto gastrointestinale, l’eventuale necessità di una terapia combinata con agenti gastro-protettori (ad es. misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere attentamente valutata, in particolare in pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Il dosaggio e le indicazioni nei bambini non sono stati ancora stabiliti. Anziani

Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati

Modo di somministrazione

Brexin deve essere somministrato una volta al giorno.

Compresse :

1 compressa al giorno. La compressa è per uso orale. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in parti uguali. Per dividere la compressa occorre porla su una superficie piana con l'incisione mediana rivolta verso l'alto spezzarla con una leggera pressione del pollice.

Compresse effervescenti

1 compressa effervescente al giorno. La compressa è per uso orale.

Sciogliere completamente la compressa effervescente

in un bicchiere d’acqua.

Granulato per soluzione orale:

1 bustina a dose intera (20mg) al giorno. La polvere è per uso orale. Aprendo la bustina lungo la linea indicata „meta' dose“ si ottiene una dose di 10 mg. Aprendo la bustina lungo la linea indicata „dose intera“ si ottiene una dose di 20 mg.

Supposte : una supposta da 20 mg al giorno. Le supposte sono per uso rettale.

4.3

4.4

4.5

Acido acetilsalicilico o altri FANS. Come con altri FANS, l’uso di piroxicam

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insieme all’acido acetilsalicilico o ad altri FANS, incluse le altre formulazioni di piroxicam, deve essere evitato poiché i dati disponibili non consentono di dimostrare che queste combinazioni producono un miglioramento maggiore di quello ottenuto con piroxicam da solo; inoltre, la possibilità di comparsa di reazioni avverse è aumentata (vedere paragrafo 4.4.).

Gli studi nell’uomo hanno dimostrato che l’uso concomitante di piroxicam e acido acetilsalicilico riduce la concentrazione plasmatica di piroxicam di circa l’80% del valore abituale (vedere paragrafo 4.3).

Piroxicam interagisce con acido acetilsalicilico, con altre sostanze antiinfiammatorie non steroidee e con sostanze che inibiscono l'aggregazione piastrinica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Corticosteroidi : aumento del rischio di ulcera o sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti : i FANS, incluso piroxicam, possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin. Pertanto, l’uso di piroxicam insieme agli anticoagulanti come il warfarin deve essere evitato (vedere paragrafo 4.3).

Antiaggreganti piastrinici ed inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) : aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4.).

Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II : I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi, verosimilmente bloccando la sintesi delle prostaglandine In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa), la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono piroxicam in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angioten­sina II.

Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante.

In caso di contemporanea assunzione di farmaci contenenti potassio o di diuretici che determinano una ritenzione di potassio esiste un ulteriore rischio di un aumento della concentrazione di potassio nel siero (iperpotassiemia).

Litio : La contemporanea somministrazione di litio e FANS provoca aumento dei livelli plasmatici del litio; pertanto è necessario un monitoraggio di tali livelli all’ inizio, durante e al termine del trattamento con piroxicam.Piroxicam si lega molto alle proteine ed è quindi probabile che spiazzi altri farmaci legati alle proteine. I medici dovranno tenere sotto controllo i pazienti in trattamento con piroxicam e farmaci ad alto legame proteico per eventuale aggiustamento dei dosaggi. In seguito a somministrazione di cimetidina l'assorbimento del piroxicam fa registrare un lieve aumento. Questo incremento, comunque, non ha dimostrato di essere clinicamente significativo.

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Evitare l'assunzione di alcool.

Il piroxicam puo' diminuire l'efficacia dei dispositivi intrauterini.

E' sconsigliato l'uso degli antiinfiammatori non steroidei contemporaneamente a farmaci chinolonici.

Ciclosporina e Tacrolimus: vi è un possibile incremento del rischio di nefrotossicità quando i FANS vengono somministrati insieme a ciclosporina o a Tacrolimus.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Piroxicam è controindicato durante la gravidanza, accertata o presunta, e l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5 %. E’ stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere sezione 5.3). Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a:

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamniosi;

la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento

I dati dimostrano che la concentrazione di piroxicam nel latte materno è compresa tra

l ’1 % e il 3% della concentrazione nel plasma materno. Piroxicam è controindicato durante l’allattamento dal momento che la sicurezza nel neonato non è stata ancora stabilita.

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Fertilità

L’uso di piroxicam potrebbe compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che stanno tentando di concepire. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono in fase di indagine della fertilità, si deve considerare l’interruzione della terapia con piroxicam.

4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Piroxicam puo' modificare lo stato di vigilanza in modo tale da compromettere la guida di autoveicoli e l'impegno in attivita' che richiedono prontezza di riflessi.

4.8

In associazione al trattamento con FANS sono stati riportati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4).

Come per altre sostanze ad azione analoga, sono stati osservati in alcuni pazienti aumenti dell'azotemia che non progrediscono, con il protrarsi della somministrazione, oltre un certo livello; ritornano ai valori normali una volta sospesa la terapia.

Gli effetti indesiderati nella tabella sottostante sono elencati secondo classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1,000 a <1/100); raro (≥1/10,000 a <1/1,000); molto raro (<1/10,000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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Le reazioni avverse più comunemente osservate sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4).

Dopo somministrazione di piroxicam sono stati riportati esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4)

Ci sono i presupposti perché BREXIN risulti meglio tollerato a livello gastrointestinale rispetto

al piroxicam non complessato; la minor persistenza del principio attivo nel lume gastrointestinale riduce, infatti, il rischio di irritazioni da contatto.

La terapia con piroxicam deve essere sospesa se si manifestano segni e sintomi clinici di disturbi epatici.

Sono stati riferiti alcuni casi di insufficienza renale acuta, ritenzione idrica, che puo'

manifestarsi in forma di edema soprattutto nelle regioni declivi degli arti inferiori o di disturbi cardiocircolatori (ipertensione, scompenso).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9

Sintomi: i sintomi più indicativi di sovradosaggio sono cefalea, vomito, sonnolenza, vertigini e sincope.

In caso di sovradosaggio è indicata una terapia sintomatica di sostegno.

Sebbene non siano stati effettuati studi finora, l’emodialisi non è probabilmente utile per facilitare l’eliminazione del piroxicam, poiché il farmaco è caratterizzato da un elevato legame con le proteine plasmatiche.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Antinfiammato­ri/antireumati­ci non steroidei

Codice ATC: M01AC01

Meccanismo d’azione

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Il piroxicam, appartenente alla classe delle carbossiamidi-N-eterocicliche benzotiaziniche,

è il primo composto di una nuova classe di FANS, gli oxicam. Il piroxicam esplica attività

antinfiammatoria, analgesica ed antipiretica, azioni farmacologiche simili a quelle degli

altri antinfiammatori non steroidei.

Effetti farmacodinamici

Studi animali hanno dimostrato che piroxicam influenza la migrazione delle cellule ai siti di infiammazione. Come altri FANS, piroxicam interferisce con la sintesi di prostaglandine inibendo la cicloossigenasi. A differenza dell’indometacina, piroxicam è un inibitore reversibile della sintesi di prostaglandine. In uno studio condotto su 9 pazienti con artrite reumatoide attiva, piroxicam (20 mg/die per 15 giorni) ha dimostrato di abbassare in maniera marcata la funzione delle cellule polimorfonucleate (PMN), la produzione di anioni superossido nel sangue periferico e nel liquido sinoviale e la concentrazione di PMN e PMN elastasi nel liquido sinoviale. La modulazione delle risposte dei PMN può contribuire all’azione antinfiammatoria del piroxicam.

BREXIN e' una nuova formulazione di piroxicam nella quale il composto attivo si trova complessato con ß-ciclodestrina.

La ß-ciclodestrina, un oligosaccaride ciclico derivante dalla idrolisi enzimatica dell'amido comune, grazie alla particolare struttura chimica di cui e' dotata, puo' formare complessi di inclusione („incapsulazione molecolare“) con vari farmaci, migliorandone le caratteristiche di solubilita', stabilita' e biodisponibilita'.

Piroxicam-ß-ciclodestrina e' risultato dotato di elevata solubilita' in acqua e di un assorbimento piu' rapido rispetto a piroxicam dopo somministrazione orale e rettale.

La migliore solubilita' porta ad un rapido incremento dei livelli plasmatici di piroxicam e ad un precoce raggiungimento del valore di picco che si estrinseca clinicamente con una piu' rapida insorgenza ed una maggior intensita' dell'effetto antalgico ed antiflogistico.

Immodificato rispetto a piroxicam risulta invece nel BREXIN il protratto tempo di emivita plasmatica, che rende possibile la somministrazione di un'unica dose giornaliera.

BREXIN, grazie alle sue proprieta' farmacodinamiche e farmacocinetiche, si rivela idoneo nel trattamento di affezioni di natura reumatica e/o flogistica con marcata componente algica, tale da compromettere seriamente le condizioni generali e la normale attivita' dei pazienti e nelle quali si riveli necessario un intervento terapeutico di rapida ed intensa efficacia.

Efficacia e sicurezza clinica

Nel test dell'edema plantare da carragenina, BREXIN ha presentato una attivita'

antinfiammatoria piu' precoce rispetto a quella del piroxicam; nelle prime ore dalla

somministrazione, infatti, BREXIN e' risultato 2–3 volte piu' attivo del piroxicam sia per

via orale che per via rettale.

L'attivita' analgesica e' stata studiata nel topo, per via orale, nel test di convulsioni da fenilchinone; dopo 5 minuti dal trattamento, con BREXIN e' stato ottenuto il 99% e con piroxicam il 78% del massimo effetto

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inibitorio. L'attivita' si e' mantenuta costante, per entrambi i preparati, nelle due ore successive al trattamento.

I valori di indice terapeutico per BREXIN e piroxicam sono stati calcolati sulla base dei raffronti tra gli effetti antiinfiammatori, valutati nel ratto mediante il test dell'edema plantare da carragenina, e quelli gastrolesivi osservati nella stessa specie animale.

BREXIN per via orale e' risultato possedere un indice terapeutico 2.65 volte maggiore rispetto a piroxicam orale; l'indice terapeutico di BREXIN per via rettale e' risultato 2.31 volte superiore rispetto allo stesso BREXIN per via orale.

Il miglioramento della tollerabilita' gastrointestinale di BREXIN e' stato confermato nell'uomo da tre studi controllati in doppio-cieco in cui la presenza di sangue nelle feci e' stata valutata mediante la tecnica degli eritrociti marcati con 51Cr. In tutti gli studi la durata del trattamento e' stata di 28 giorni. Due studi hanno dimostrato una significativamente minore perdita di sangue nelle feci con BREXIN verso la fine del periodo di studio di 4 settimane, mentre nel terzo studio e' stato osservato un trend analogo.

In un ulteriore studio e' stato effettuato un confronto della tollerabilita' gastrica di BREXIN, piroxicam, indometacina e placebo dopo somministrazione per un arco di 14 giorni: e' stata anche valutata la differenza di potenziale a livello della parete gastrica (GPD max). BREXIN ha prodotto minori effetti su questo parametro di piroxicam e indometacina con una correlazione positiva tra GPD max e risultati all'esame endoscopico.

BREXIN presenta, pertanto, un piu' favorevole rapporto tra attivita' farmacodinamica e gastrotossicita', rispetto al piroxicam.

5.2

Assorbimento

Per somministrazione orale o rettale di BREXIN viene assorbita in circolo la sola sostanza attiva (piroxicam) e non il complesso come tale.

Nel volontario sano, con BREXIN e' stato osservato, rispetto ad una equidose di piroxicam (20 mg), un notevole anticipo nella comparsa del picco plasmatico di piroxicam (entro 30'-60' rispetto al tempo medio di 2 ore osservato con piroxicam non complessato, per via orale, ed entro 2 ore, rispetto alle 6–7 ore del piroxicam tal quale, per via rettale).

Biotrasformazione

La β-ciclodestrina viene metabolizzata nel colon da parte della microflora batterica in destrine lineari, maltosio e glucosio.

Distribuzione e eliminazione

I parametri di eliminazione, Kel e tempo di emivita, non presentano variazioni rispetto ai valori del piroxicam, in quanto la complessazione con ß-ciclodestrina influisce solamente sulla cinetica di assorbimento ma non su quella di eliminazione.

L'escrezione urinaria di principio attivo nell'arco delle 72 ore e'

13

risultata, per tutte le formulazioni di BREXIN e per il piroxicam tal quale, pari a circa il 10% della dose somministrata.

La ß-ciclodestrina come tale dopo somministrazione orale del complesso non e' stata rintracciata ne' nel plasma ne' nelle urine.

5.3

I dati non-clinici rivelano che non vi sono particolari rischi per l'uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico e tossicità riproduttiva.

Come per le altre sostanze che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, anche il piroxicam aumenta l'incidenza di distocie e di parti post-termine in animali quando la somministrazione della sostanza perdura durante la gravidanza. La somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare la costrizione del dotto arterioso fetale. Inoltre nell'ultimo trimestre di gravidanza aumenta la tossicità a livello gastroduodenale.

Negli studi non-clinici sono stati osservati alcuni effetti quali lesioni gastrointestinali e necrosi papillare renale, rilevati alla dose massima impiegata, che risulta maggiore di circa 60 volte della dose indicata per l'uomo.

Tale esposizione al piroxicam è quindi considerata sufficientemente in eccesso alla massima esposizione nell'uomo, indicando una scarsa rilevanza di tali effetti per l'uso clinico del farmaco.

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Compresse : Lattosio, Crospovidone, Sodio carbossimetilamido, Silice colloidale idrata, Amido modificato, Magnesio stearato.

Compresse effervescenti : Lattosio monoidrato, Glicina sodio carbonato, Acido fumarico, Aspartame, Macrogol 6000, Aroma di limone. Granulato per soluzione orale : Sorbitolo, Aroma di agrumi, Aspartame, Silice colloidale anidra.

Supposte : Silice colloidale anidra, Gliceridi semisintetici solidi.

6.2

Non note.

6.3

Compresse, granulato per soluzione orale, supposte: 3 anni.

Compresse effervescenti: 2 anni.

Il periodo di validità indicato si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

6.4

Compresse effervescenti: non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5

Compresse – Confezione interna: compresse in blister di accoppiato PVC/PVDC chiuso con Al/PVDC. Confezione esterna: astuccio in cartoncino stampato.

Compresse effervescenti – Confezione interna: strip in Al/PE. Confezione esterna: astuccio in cartoncino stampato.

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Granulato per soluzione orale – Confezione interna: bustine termosaldabili in carta collata ad Al accoppiato a polietilene a bassa densita' (LDPE) con setto di separazione e pretaglio. Confezione esterna: astuccio in cartoncino stampato.

Supposte – Confezione interna: supposte in alveoli di PVC/PE. Confezione esterna: astuccio in cartoncino stampato.

Astuccio di 6 compresse 20 mg

Astuccio di 10 compresse 20 mg

Astuccio di 30 compresse 20 mg

Astuccio di 6 compresse effervescenti 20 mg

Astuccio di 10 compresse effervescenti 20 mg

Astuccio di 20 compresse effervescenti 20 mg

Astuccio di 30 compresse effervescenti 20 mg

Astuccio di 20 bustine bipartite 20 mg

Astuccio di 10 supposte 20 mg

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.

PROMEDICA S.r.l. – Via Palermo 26/A – 43122 Parma

8.

BREXIN 20 mg compresse – 6 compresse:

026446118

BREXIN 20 mg compresse – 10 compresse:

026446120

BREXIN 20 mg compresse – 30 compresse:

026446056

BREXIN 20 mg compresse effervescenti – 6 compresse effervescenti: 026446070

BREXIN 20 mg compresse effervescenti – 10 compresse effervescenti: 026446082

BREXIN 20 mg compresse effervescenti – 20 compresse effervescenti: 026446094

BREXIN 20 mg compresse effervescenti – 30 compresse effervescenti: 026446106

BREXIN 20 mg granulato per soluzione orale – 20 bustine bipartite: 026446031

BREXIN 20 mg supposte – 10 supposte: 026446043

9.

30 compresse – bustine bipartite – supposte: 27/07/1987

6 e 10 compresse: 02/07/1999

Compresse effervescenti: 22/12/1999

10.