BRAVELA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Bravela 0,02 mg/3mg compresse rivestite con film

2.

24 compresse rosa rivestite con film (compresse attive) :

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,02 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone.

Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 44 mg.

4 compresse bianche placebo (inattive) rivestite con film:

La compressa non contiene principi attivi.

Eccipiente con effetto noto: lattosio anidro 89,5 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compresse rivestite con film.

La compressa attiva è di colore rosa, rotonda, rivestita con film, di 5,7 mm di diametro.

La compressa placebo è bianca, rotonda, rivestita con film, di 5,7 mm di diametro.

4. informazioni cliniche

4.1

Contraccezione orale.

La decisione di prescrivere Bravela deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Bravela e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2

Via di somministrazione: uso orale.

Come prendere Bravela

Le compresse devono essere assunte ogni giorno alla stessa ora circa, con una piccola quantità di liquido se necessario, e nell’ordine in cui si presentano nella confezione blister. L’assunzione delle compresse è continua. È necessario assumere una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Ogni blister successivo deve iniziare il giorno dopo l’ultima compressa del blister precedente. Di solito, il sanguinamento da sospensione si verifica 2–3 giorni dopo l’assunzione delle compresse placebo (ultima fila) e può non terminare prima dell’inizio del blister successivo.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2020

Come iniziare il trattamento con Bravela

L'assunzione delle compresse deve iniziare il giorno 1° del ciclo naturale della donna (ovvero il primo giorno della mestruazione).

La donna deve iniziare ad assumere Bravela preferibilmente il giorno dopo l'ultima compressa attiva (l'ultima compressa contenente i principi attivi) del suo precedente contraccettivo orale combinato, e, al massimo il giorno successivo il consueto intervallo libero da pillola o placebo del suo precedente contraccettivo orale. Nel caso di utilizzo di un anello vaginale o di un cerotto transdermico, la donna deve iniziare ad usare Bravela preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando sarebbe stata prevista la successiva applicazione.

Il passaggio dalla pillola a base di solo progestinico può essere effettuato in qualsiasi giorno (da un impianto o da un IUS il giorno della sua rimozione, da un prodotto iniettabile quando è prevista l’iniezione successiva) ma in tutti questi casi la donna deve usare in aggiunta un metodo di barriera per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

L’assunzione può iniziare immediatamente. In questo caso non è necessario prendere alcuna misura contraccettiva aggiuntiva.

L’assunzione dovrebbe iniziare tra il 21° e il 28° giorno dopo il parto o dopo un aborto avvenuto nel secondo trimestre. Se l’assunzione inizia più tardi, è opportuno usare in aggiunta un metodo di barriera per i primi 7 giorni. Se si fossero avuti nel frattempo rapporti sessuali, prima di iniziare effettivamente l’assunzione del contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza o si deve attendere la comparsa della prima mestruazione.

Per le donne che allattano al seno vedere paragrafo 4.6.

Gestione delle compresse dimenticate

L’assunzione delle compresse placebo dall'ultima (4 a) fila del blister può essere trascurata. Tuttavia, tali compresse devono essere eliminate per evitare di prolungare involontariamente la fase di placebo. I seguenti consigli si riferiscono solo alla dimenticanza delle compresse attive:

Se il ritardo nell'assunzione di una compressa da parte dell'utilizzatrice è inferiore a 24 ore , la protezione contraccettiva non viene ridotta. La donna deve assumere la compressa non appena si ricorda e quindi assumere le compresse successive alla solita ora.

Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore a 24 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. La gestione delle compresse dimenticate può essere guidata dalle seguenti due regole fondamentali:

1. l'assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 4 giorni

2. sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

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Di conseguenza, nella pratica quotidiana si possono dare i seguenti consigli:

L'utilizzatrice deve prendere l'ultima compressa dimenticata non appena si ricorda, anche se questo significa prendere due compresse contemporaneamente. Deve quindi continuare a prendere le compresse alla solita ora. Inoltre, deve utilizzare un metodo barriera come il profilattico per i successivi 7 giorni. Se nei 7 giorni precedenti vi sono stati rapporti sessuali, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza. Quanto maggiore è il numero delle compresse dimenticate e quanto più tale dimenticanza è vicina alla fase delle compresse placebo, tanto più elevato sarà il rischio di gravidanza.

L'utilizzatrice deve prendere l'ultima compressa dimenticata non appena si ricorda, anche se questo significa prendere due compresse nello stesso momento. Deve quindi continuare a prendere le compresse alla solita ora. Se le compresse sono state assunte in modo corretto nei 7 giorni precedenti la dimenticanza della compressa, non è necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se si è dimenticato di assumere più di 1 compressa, è necessario adottare misure contraccettive supplementari per 7 giorni.

Il rischio di una ridotta sicurezza è maggiore, a causa dell’avvicinarsi dei giorni delle compresse placebo. Tuttavia, regolando lo schema di assunzione delle compresse, si può impedire la riduzione della protezione contraccettiva. Seguendo una delle seguenti due opzioni, non è necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata siano state assunte correttamente tutte le compresse. In caso contrario, è necessario seguire la prima delle due opzioni ed adottare anche misure contraccettive supplementari nei 7 giorni seguenti.

1. L'utilizzatrice deve prendere l'ultima compressa dimenticata non appena si ricorda, anche se questo significa prendere due compresse nello stesso momento. Quindi deve continuare a prendere le compresse alla solita ora fino a che le compresse attive sono esaurite. Le 4 compresse placebo dall'ultima fila devono essere scartate. Il blister successivo deve essere iniziato subito. È probabile che non si verifichi la mestruazione da sospensione fino al termine delle compresse attive del secondo blister, ma l’utilizzatrice può presentare spotting o sanguinamento da interruzione durante i giorni di assunzione della compressa.

2. Può anche essere consigliato all’utilizzatrice di interrompere l'assunzione delle compresse attive dal blister in uso. L’utilizzatrice deve quindi assumere direttamente le compresse placebo dall'ultima fila per un massimo di 4 giorni, incluso i giorni in cui ha dimenticato di prendere le compresse, e successivamente continuare con il blister successivo.

Se la donna ha dimenticato di prendere le compresse e successivamente non presenta il sanguinamento da interruzione durante la fase delle compresse placebo, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza.

Consigli nel caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali (ad esempio, vomito o diarrea), l'assorbimento può non essere completo e devono essere adottate ulteriori misure contraccettive. In caso di vomito entro 3–4 ore dopo l'assunzione delle compresse attive, deve essere assunta una nuova compressa (sostitutiva) il più presto possibile. La nuova compressa deve essere presa, se possibile, entro le 24 ore del solito orario di assunzione delle compresse. Se sono trascorse più di 24 ore si applicano le istruzioni relative alla dimenticanza delle compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2 “Gestione delle compresse dimenticate”. Se la donna non desidera cambiare il suo normale schema di assunzione delle compresse, deve assumere la(e) compressa(e) extra da un altro blister.

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Per ritardare le mestruazioni, bisogna iniziare una nuova confezione di Bravela senza prendere le compresse placebo dal blister in uso. Il ritardo può essere esteso per quanto tempo si desidera fino alla fine del secondo blister di compresse attive. Durante l’assunzione prolungata l’utilizzatrice può presentare emorragia da interruzione o spotting. L’assunzione di Bravela deve riprendere regolarmente dopo la fase di assunzione di placebo.

Per spostare le mestruazioni a un altro giorno della settimana rispetto a quello previsto con lo schema in uso, si può accorciare il successivo l’intervallo dei giorni placebo di quanti giorni si desidera. Più breve è l’intervallo, maggiore è il rischio che non si presenti un’emorragia da interruzione e che si presentino invece metrorragia da interruzione e spotting durante la confezione successiva (come quando si ritardano le mestruazioni).

4.3 controindicazioni

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati nelle condizioni elencate di seguito. Qualora una delle condizioni si verifichi per la prima volta durante l'uso dei COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

o Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es.

trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP])

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla

proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S

o Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4)

o Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere

paragrafo 4.4)

o Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto

miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris)

o Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es.

attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack , TIA))

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come

iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)

o Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali

o Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio

(vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

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Malattia epatica grave presente o pregressa fino a normalizzazione dei valori della funzione

epatica

mammelle)

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegonel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di bravela deve essere discussa con la donna.

In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Bravela debba essere interrotto.

In caso di sospetta o confermata TEV o TEA, l’uso dei COC deve essere interrotto.

In caso si inizi una terapia con anticoagulanti, deve essere adottato un metodo contraccettivo alternativo adeguato, a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici).

Disturbi della circolazione

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Bravela può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Bravela, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Si stima1 che su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel.

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In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto.

La TEV può essere fatale nell’1 2% dei casi.

Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

1 Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati degli studi epidemiologici, usando i rischi relativi per i diversi prodotti comparati con i COC contenenti levonorgestrel.

2 Valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3–3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

Bravela è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che

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l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEV

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

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Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Fertilità, gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

– gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

– dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

– maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

– comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro o di respirazione accelerata;

– tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

– dolore acuto al torace;

– stordimento grave o capogiri;

– battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Bravela è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere

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considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEA

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

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I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

– intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

– improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

– improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

– improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

– improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

– perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

– dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

– fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

– sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

– sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

– estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

– battiti cardiaci accelerati o irregolari.

Tumori

Un aumento del rischio di cancro della cervice nelle utilizzatrici a lungo termine di contraccettivi orali combinati (>5 anni) è stato riportato in alcuni studi epidemiologici, ma continuano a esservi controversie sulla misura in cui tale dato sia attribuibile agli effetti confondenti del comportamento sessuale e di altri fattori quali il virus del papilloma umano (HPV).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha riportato che il rischio relativo di diagnosi di un carcinoma mammario è leggermente più elevato (RR = 1,24) nelle donne che usano contraccettivi orali combinati. Questo maggior rischio scompare gradualmente durante i 10 anni successivi all’interruzione del loro uso. Il carcinoma mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni per cui il maggior numero di casi diagnosticati nelle donne che usano o hanno usato di recente i contraccettivi orali combinati è basso rispetto al rischio globale di tale tumore. Questi studi non forniscono una prova del rapporto di causalità. Il maggior rischio osservato potrebbe essere dovuto a una diagnosi più precocenelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a una combinazione dei due fattori. I carcinomi mammari diagnosticati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati tendono a essere meno avanzati clinicamente rispetto a quelli diagnosticati nelle donne che non hanno mai utilizzato tali medicinali.

In rari casi nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati riferiti tumori benigni del fegato e in casi ancora più rari tumori maligni del fegato. In casi isolati questi tumori hanno determinato emorragie intra-addominali potenzialmente mortali. Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati i tumori epatici devono essere presi in considerazione nella diagnosi differenziale in caso di forte dolore alla parte superiore dell’addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale.

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Con l’uso dei contraccettivi orali combinati a dosaggio più elevato (50 µg di etinilestradiolo) il rischio di tumori endometriali e ovarici è ridotto. Resta da confermare se ciò si applichi anche ai contraccettivi orali combinati a dosaggio più basso.

Altre condizioni

La componente progestinica di Bravela è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcuni pazienti con compromissione renale lieve o moderata e uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio, i livelli di potassio nel siero sono aumentati leggermente, ma non significativamente, durante l'assunzione di drospirenone. Si raccomanda quindi di verificare il livello di potassio nel siero durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentano insufficienza renale e valori pretrattamento di potassio nel siero nell'intervallo superiore di riferimento, in particolare durante l'uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche paragrafo 4.5.

Le donne che presentano ipertrigliceridemia o un’anamnesi familiare di tale malattia possono avere un rischio maggiore di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati.

Anche se sono stati riportati piccoli aumenti della pressione arteriosa in molte donne che assumono i contraccettivi orali combinati, aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Solo in questi rari casi è giustificata un’interruzione immediata dell’uso dei contraccettivi orali combinati. Se, durante l’uso di un contraccettivo orale combinato con preesistente ipertensione, valori di pressione arteriosa costantemente elevati o un aumento significativo della pressione arteriosa non rispondono adeguatamente al trattamento ipertensivo, il contraccettivo orale combinato deve essere sospeso. Se appropriato, l’uso del contraccettivo orale combinato può essere ripreso qualora si riescano a ottenere valori normali con una terapia antipertensiva.

Durante la gravidanza e durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stata riportata la comparsa o il peggioramento delle seguenti condizioni, ma non vi sono prove conclusive su un'associazione con l'uso dei contraccettivi orali combinati: ittero e/o prurito correlato a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitica uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita di udito dovuta a otosclerosi.

Nelle donne affette da angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.

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Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere la sospensione dell’uso dei contraccettivi orali combinati fino a normalizzazione dei marcatori di funzione epatica. La recidiva di ittero colestatico e/o di prurito correlato a colestasi, verificatisi in precedenza durante una gravidanza o un trattamento con steroidi sessuali, richiede l’interruzione dei contraccettivi orali combinati.

Anche se i contraccettivi orali combinati possono avere effetto sulla resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non vi sono prove a carico della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Le donne diabetiche, tuttavia, devono essere monitorate attentamente, soprattutto all'inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati.

Durante l’uso di contraccettivi orali combinati sono stati riportati casi di depressione endogena, epilessia, morbo di Crohn e colite ulcerosa.

Possono occasionalmente verificarsi cloasmi, specialmente nelle donne con precedenti di cloasma gravidico. Le donne con tendenza ai cloasmi dovrebbero evitare l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l'uso di contraccettivi orali combinati.

Ogni compressa rosa di questo medicinale contiene 44 mg di lattosio monoidrato, ogni compressa bianca contiene 89,5 mg di lattosio anidro. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Prima di iniziare o riprendere l'uso di Bravela si deve raccogliere un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Bravela rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.

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L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può essere ridotta in caso ad es. di mancata assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), o in caso di disturbi gastrointestinali durante l'assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o terapia concomitante (vedere paragrafo 4.5).

4.5

Nota: per identificare potenziali interazioni si devono sempre consultare le informazioni sulla prescrizione dei medicinali assunti in concomitanza.

Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono gli enzimi microsomiali; questo può risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali che può portare ad emorragia da interruzione e/o a fallimento della contraccezione.

Gestione

L’induzione enzimatica può già essere osservata dopo pochi giorni di trattamento. L'induzione enzimatica massima si vede generalmente entro poche settimane. Dopo la cessazione della terapia farmacologica, l’induzione enzimatica può essere mantenuta per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne in trattamento con medicinali a induzione enzimatica dovrebbero utilizzare temporaneamente un metodo di barriera o un altro metodo di contraccezione in aggiunta ai contraccettivi orali combinati. Il

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metodo di barriera deve essere usato per tutto il tempo della terapia concomitante e per 28 giorni dopo la sua interruzione.

Se la terapia prosegue dopo la fine delle compresse attive nella confezione di contraccettivo orale combinato, si deve iniziare subito la confezione successiva di contraccettivo orale combinato e non praticare la normale assunzione delle compresse placebo.

Trattamento a lungo termine

Per le donne in trattamento a lungo termine con principi attivi ad induzione enzimatica si raccomanda l’uso di un altro metodo contraccettivo affidabile e non-ormonale.

In letteratura sono state riportate le seguenti interazioni.

Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (diminuita efficacia dei contraccettivi orali combinati mediante induzione enzimatica), per esempio :

Barbiturici, bosentan, carbamazepine, fenitoina, primidone, rifampicina, e farmaci per il trattamento dell’HIV come ritonavir, nevirapina ed efavirenz e probabilmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di San Giovanni (hypericum perforatum).

Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi orali combinati

Quando vengono somministrate contemporaneamente ai contraccettivi orali combinati, molte combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV e inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa, incluse combinazioni con inibitori di HCV, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L'effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, devono essere consultate le informazioni di prescrizione di medicinali concomitanti contro HIV/HCV per identificare potenziali interazioni e le eventuali relative raccomandazioni. In caso di dubbio, le donne in terapia con inibitori della proteasi o inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo di barriera supplementare.

I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano sono generati senza il coinvolgimento del sistema del citocromo P450. Pertanto, è improbabile che gli inibitori di questo sistema enzimatico influenzino il metabolismo del drospirenone.

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad es. ciclosporina) o ridursi (ad es. lamotrigina).

Sulla base di studi di inibizione in vitro e di interazione in vivo su volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marcatore, è improbabile un'interazione tra il drospirenone al dosaggio di 3 mg e il metabolismo degli altri principi attivi.

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Nelle pazienti con insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e ACE-inibitori o FANS non ha mostrato effetti significativi sul potassio sierico. L’uso concomitante di Bravela e antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è però stato studiato. In questo caso, il potassio sierico deve essere valutato durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcune analisi di laboratorio, tra cui parametri biochimici relativi a funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, livelli plasmatici di proteine (di trasporto), ad esempio la globulina legante i corticosteroidi e frazioni lipidiche/lipo­proteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati e parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni solitamente rientrano nell’intervallo normale di laboratorio. Il drospirenone causa un aumento dell’attività della renina nel plasma e dell’aldosterone nel plasma, indotto dalla sua leggera azione antimineralcor­ticoide.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Bravela non è indicato in gravidanza.

Se si dovesse verificare una gravidanza durante l’uso di Bravela è necessario sospendere immediatamente il medicinale. Studi epidemiologici estesi non hanno rivelato né un aumento del rischio di difetti congeniti nei bambini nati da donne che avevano usato contraccettivi orali combinati prima della gravidanza né un effetto teratogeno quando i contraccettivi orali combinati sono stati assunti involontariamente durante la gravidanza.

Studi su animali hanno mostrati effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati su animali, non si possono escludere effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi attivi. L’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati durante la gravidanza, comunque, non ha fornito prove di reali effetti indesiderati sull’uomo.

I dati disponibili riguardanti l’uso di Bravela durante la gravidanza sono troppo limitati per permettere conclusioni sugli effetti negativi di Bravela sulla gravidanza, la salute del feto o del neonato. Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Bravela (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2020

L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati in quanto essi possono ridurre la quantità e variare la composizione del latte materno. L’uso dei contraccettivi orali combinati non è quindi generalmente raccomandato fino a completo svezzamento del bambino da parte della madre. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte durante l’uso dei contraccettivi orali combinati. Tali quantità possono influire sul bambino.

Bravela è indicato per prevenire la gravidanza. Per informazioni sul ripristino della fertilità, vedere paragrafo 5.1.

4.7

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8

4.9

Non esiste ad oggi alcuna esperienza di sovradosaggio con Bravela. Sulla base dell'esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono presentarsi in caso di assunzione di una dose eccessiva di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non ci sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica ( ATC): progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.

Codice ATC: G03AA12.

Indice di Pearl per l’insuccesso del metodo: 0,41 (valore superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,Indice di Pearl complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,80 (valore superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 1,30).

L'effetto contraccettivo di Bravela è basato sull'interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono l'inibizione dell'ovulazione e le modifiche dell'endometrio.

Bravela è un contraccettivo orale combinato con etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. In un dosaggio terapeutico, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e lievi proprietà antimineralcor­ticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorti­coide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico simile al progesterone naturale.

Esistono evidenze rilevate da studi clinici che indicano come le lievi proprietà antimineralcor­ticoidi di Bravela si traducano in una lieve attività antimineralcor­ticoide.

Due studi multicentrici, doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo sono stati condotti per valutare l'efficacia e la sicurezza di Bravela nelle pazienti con acne vulgaris moderata.

Dopo sei mesi di trattamento, rispetto al placebo, Bravela ha mostrato una riduzione statisticamente significativa maggiore del 15,6% (49,3% versus 33,7%) nelle lesioni infiammatorie, il 18,5% (40,6% versus 22,1%) in lesioni non infiammatorie, e il 16,5% (44,6% versus 28,1%) della conta totale delle lesioni. Inoltre, una percentuale più alta di soggetti, 11,8% (18,6% versus 6,8%), ha mostrato un punteggio alla scala ISGA (Investigator’s Sta­tic Global Assessment) di “libera” o “quasi libera”.

5.2

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Assorbimento

Il drospirenone somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Le concentrazioni massime di principio attivo nel siero, pari a circa 38 ng/ml, sono raggiunte dopo 1–2 ore dall’ingestione. La biodisponibilità è compresa tra il 76 e l’85%. L’ingestione concomitante di cibo non ha effetti sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone del siero si riducono con un’emivita terminale di 31 ore. Il drospirenone è legato all’albumina sierica e non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG) Solo il 3–5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero è presente come steroide libero. L’aumento dell’SHBG indotto dall’etiniles­tradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume medio apparente di distribuzione del drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale il drospirenone è ampiamente metabolizzato. I metaboliti principali nel plasma sono la forma acida del drospirenone, generata dall’apertura dell’anello lattonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, entrambi formati senza coinvolgimento del sistema P450. Il drospirenone viene metabolizzato in misura minore dal citocromo P450 3A4 e ha dimostrato la capacità di inibire in vitro questo enzima e il citocromo P450 1A1, il citocromo P450 2C9 e il citocromo P450 2C19.

Eliminazione

Il tasso di clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Il drospirenone è escreto solo in tracce in forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono escreti con le feci e le urine in rapporto di circa 1,2 a 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore.

Stato stazionario

Durante un ciclo di trattamento, le concentrazioni massime di stato stazionario del drospirenone nel siero, pari a circa 70 ng/ml, vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. I livelli di drospirenone nel siero si accumulano secondo un fattore circa pari a 3, come conseguenza del rapporto tra emivita terminale e intervallo posologico.

Popolazioni speciali

Effetto della compromissione della funzione renale

I livelli di drospirenone nel siero allo stato stazionario in donne con lieve compromissione renale (clearance della creatinina CLcr 50–80 ml/min) erano paragonabili a quelli delle donne con funzione renale normale. I livelli di drospirenone nel siero erano in media del 37% più alti nelle donne con

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compromissione renale moderata (CLcr 30–50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzione renale normale. Il trattamento con drospirenone è anche ben tollerato dalle donne con compromissione renale da lieve a moderata. Il trattamento con drospirenone non mostra alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica del potassio.

Effetto della compromissione della funzione epatica

In uno studio a dose singola, la clearance orale (CL/F) si è ridotta approssimativamente del 50% in volontarie con moderata compromissione della funzione epatica rispetto a quelle con funzione epatica normale. La riduzione della clearance del drospirenone osservata in volontarie con compromissione moderata della funzione epatica non si traduce in differenze apparenti in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e di concomitante trattamento con spironolattone (due fattori che possono predisporre un paziente a iperkaliemia) non si è osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio al di sopra del limite superiore dell’intervallo normale. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato in pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etiniles­tradiolo tra le donne giapponesi e quelle caucasiche.

Assorbimento

L’etinilestradiolo somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e completamente. Il picco delle concentrazioni sieriche , pari a 33 pg/ml, viene raggiunto entro 1–2 ore da una singola somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta, derivante da coniugazione presistemica e metabolismo di primo passaggio, è all’incirca del 60%. L’assunzione concomitante di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etiniles­tradiolo in circa il 25% dei soggetti studiati mentre negli altri non si è osservata alcuna variazione.

Distribuzione

I livelli di etinilestradiolo nel siero diminuiscono in due fasi e l’emivita terminale è di circa 24 ore. L’etinilestradiolo è altamente ma non specificamente legato all’albumina sierica (circa il 98,5%) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG e di globulina legante i corticoidi (CBG). È stato determinato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica nella mucosa dell’intestino tenue e nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica ma si forma un’ampia varietà di metaboliti idrossilati e metilati che sono presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfati. Il tasso di clearance metabolica dell’etiniles­tradiolo è di circa 5 ml/min/kg.

Eliminazione

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L’etinilestradiolo non viene eliminato in forma immodificata in misura significativa. I metaboliti dell’etiniles­tradiolo vengono eliminati secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita dell’eliminazione dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Stato stazionario

Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda metà di un ciclo di trattamento e i livelli sierici di etinilestradiolo si accumulano di un fattore di circa 2,0–2,3.

5.3

Negli animali da laboratorio, gli effetti del drospirenone e dell’etiniles­tradiolo sono stati limitati a quelli associati all’azione farmacologica nota. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva hanno rivelato negli animali effetti embriotossici e fetotossici, ritenuti specifici per la specie. A livelli di esposizione superiori a quelli delle utilizzatrici di Bravela, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto ma non di scimmia.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipientio lattosio monoidrato

o Amido pregelatinizzato (mais)

o Povidone K-30 (E1201)

o Croscarmellosa sodica

o Polisorbato 80

o Magnesio stearato (E572)

o Alcool polivinilico

o Titanio diossido (E171)

o Macrogol 3350

o Talco

o Ferro ossido giallo (E172)

o Ferro ossido rosso (E172)

o Ferro ossido nero (E172)

o Lattosio anidro

o Povidone K-30 (E1201)

o Magnesio stearato (E572)

o Alcool polivinilico

o Titanio diossido (E171)

o Macrogol 3350

o Talco (E553b)

6.2

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 ° C

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC-Al trasparente, da chiaro a lievemente opaco.

Confezioni:

1 × 28 compresse rivestite con film ( 24 compresse attive + 4 compresse placebo)

3 × 28 compresse rivestite con film ( 24 compresse attive + 4 compresse placebo)

6 × 28 compresse rivestite con film ( 24 compresse attive + 4 compresse placebo)

13 × 28 compresse rivestite con film ( 24 compresse attive + 4 compresse placebo)

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6. 6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Exeltis Italia S.r.l.

Via Lombardia, 2/A

20068 Peschiera Borromeo (MI)

Italia

8. NUMERO(I) DELLE AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

042627012 – „0,02 mg/3 mg compresse rivestite con film“ 1 x (24+4) compresse in blister PVC/PVDC/Al

042627024 – „0,02 mg/3 mg compresse rivestite con film“ 3 x (24+4) compresse in blister PVC/PVDC/Al

042627036 – „0,02 mg/3 mg compresse rivestite con film“ 6 x (24+4) compresse in blister PVC/PVDC/Al

Documento reso disponibile da AIFA il 10/04/2020

042627048 – „0,02 mg/3 mg compresse rivestite con film“ 13 x (24+4) compresse in blister PVC/PVDC/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 ottobre 2015.