BLUQUET - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 denominazione del medicinale

Bluquet 50 mg compresse a rilascio prolungato

Bluquet 200 mg compresse a rilascio prolungato

Bluquet 300 mg compresse a rilascio prolungato

Bluquet 400 mg compresse a rilascio prolungato

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 50 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipienti: 140,925 mg di lattosio monoidrato e 5,1 mg di sodio per compressa.

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipienti: 40,70 mg di lattosio monoidrato e 3,5 mg di sodio per compressa.

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 300 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipienti: 61,05 mg di lattosio monoidrato e 5,3 mg di sodio per compressa.

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 400 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipienti: 81,40 mg di lattosio monoidrato e 7,1 mg di sodio per compressa.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il Paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato

Compresse rivestite con film, di colore pesca, di forma rotonda, biconvesse, con ‘Q50’ inciso su un lato e lisce sull’altro.

Nota: diametro della compressa 11,2 ± 0,2 mm.

Compresse rivestite con film, di colore giallo, rotonde, biconvesse, con impresso ‘I2’ su di un lato e lisce sull’altro.

Nota: diametro della compressa 9,60 ± 0,20 mm.

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Compresse rivestite con film, di colore giallo pallido, rotonde, biconvesse con impresso ‘Q300’ su di un lato e lisce sull’altro.

Nota: diametro della compressa 11,20 ± 0,20 mm.

Compresse rivestite con film, di colore bianco, rotonde, biconvesse, con impresso ‘I4’ su di un lato e lisce sull’altro.

Nota: diametro della compressa 12,82 ± 0,20 mm.

4 informazioni clinichebluquet è indicata per:

– Per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare

– Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare

– Per la prevenzione di recidive di episodi maniacali o depressivi nei pazienti con disturbo bipolare, che hanno risposto in precedenza al trattamento con quetiapina.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sulla dose più appropriata per la loro condizione.

Bluquet deve essere somministrata una volta al giorno, a stomaco vuoto. Le compresse devono essere deglutite intere, senza dividerle, masticarle o frantumarle.

Per il trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare Bluquet deve essere somministrata almeno un’ora prima di un pasto. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 300 mg al Giorno 1 e 600 mg al Giorno 2. La dose giornaliera raccomandata è di 600 mg, tuttavia, se clinicamente giustificato, la dose può essere aumentata a 800 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata in

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un intervallo di dosaggio efficace che varia tra 400 mg e 800 mg al giorno, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del paziente. Per la terapia di mantenimento nella schizofrenia non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bluquet deve essere somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. In studi clinici non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo di pazienti trattato con la dose da 600 mg rispetto ai pazienti trattati con 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono beneficiare del trattamento con la dose da 600 mg. Le dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici con esperienza nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso di problemi di tolleranza, gli studi clinici hanno evidenziato che potrebbe essere considerata la riduzione della dose fino ad un minimo di 200 mg.

Per prevenire la recidiva di episodi maniacali, depressivi o misti nel disturbo bipolare, i pazienti che rispondono a Bluquet per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia con Bluquet alla stessa dose somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose di Bluquet può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, in un intervallo compreso tra 300 mg e 800 mg/die. È importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento.

Bluquet deve essere somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 50 mg nei Giorni 1 e 2, e 150 mg nei Giorni 3 e 4. L’effetto antidepressivo è stato osservato alle dosi di 150 e 300 mg/die in studi clinici a breve termine, come terapia aggiuntiva (con amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina – vedere paragrafo 5.1) e di 50 mg/die in studi clinici a breve termine in monoterapia. A dosi superiori vi è un aumentato rischio di eventi avversi. I medici devono pertanto accertarsi che venga utilizzata la dose minima efficace per il trattamento iniziando con 50 mg/die. La necessità di incrementare la dose da 150 a 300 mg/die deve essere basata sulla valutazione del singolo paziente.

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Per un dosaggio più comodo, i pazienti attualmente trattati con dosi suddivise di Quetiapina compresse a rilascio immediato possono passare al trattamento con Bluquet compresse a rilascio prolungato alla dose totale giornaliera equivalente somministrata una volta al giorno. Possono essere necessari aggiustamenti individuali della dose.

Come per altri antipsicotici e antidepressivi, Bluquet deve essere utilizzata con cautela nei pazienti anziani, specie durante le fasi iniziali del trattamento. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose di Bluquet avvenga più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera venga ridotta rispetto ai pazienti più giovani. La clearance plasmatica media della quetiapina è risultata ridotta del 30–50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. La dose iniziale per i pazienti anziani è pari a 50 mg/die. La dose può essere aumentata con incrementi di 50 mg/die fino a una dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori associati a DDM, la dose iniziale deve essere di 50 mg/die ai Giorni 1–3, aumentando a 100 mg/die al Giorno 4 e a 150 mg/die al Giorno 8. Deve essere utilizzata la dose minima efficace, cominciando da 50 mg/die. Qualora fosse richiesto un aumento della dose a 300 mg/die, sulla base della valutazione del singolo paziente, questo deve effettuarsi non prima del Giorno 22 di trattamento.

L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate in pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi associati al disturbo bipolare.

Bluquet non è raccomandata in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che supportano l’uso in questa fascia di età. I dati al momento disponibili provenienti da studi clinici controllati con placebo sono presentati nei Paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con danno renale.

Quetiapina viene ampiamente metabolizzata dal fegato. Pertanto Bluquet deve essere usata con cautela in pazienti con nota compromissione epatica, particolarmente durante le fasi iniziali del trattamento. La dose iniziale per i pazienti con compromissione epatica deve essere di 50 mg/die. L’aggiustamento della dose può

4 avvenire con incrementi pari a 50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al Paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori delle proteasi dell’HIV, gli antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata. (Vedere Paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Bluquet ha diverse indicazioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non sono state valutate nella terapia aggiuntiva, tuttavia l’efficacia e la sicurezza a lungo termine sono state valutate nei pazienti adulti in monoterapia (vedere Paragrafo 5.1).

Quetiapina non è raccomandata per l’uso in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. Studi clinici condotti con quetiapina hanno evidenziato che in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si sono verificati con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica, vomito, rinite e sincope) o possono avere implicazioni diverse per bambini e adolescenti (sintomi extrapiramidali) mentre uno di questi non era mai stato segnalato precedentemente negli studi sugli adulti (aumenti della pressione sanguigna). In bambini e adolescenti sono state anche osservate alterazioni dei test di funzionalità tiroidea.

Inoltre, le implicazioni di sicurezza nel lungo termine del trattamento con la quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state studiate oltre le 26 settimane. Analogamente, le implicazioni nel lungo termine relative allo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

In studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti, quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei

5 pazienti trattati per schizofrenia e mania bipolare (vedere Paragrafo 4.8).

La depressione è associata ad un aumentato rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci di miglioramento. Inoltre i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo la brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuto ai noti fattori di rischio per la patologia in questione.

Altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta quetiapina possono essere associati a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste condizioni possono esistere in comorbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni osservate nel trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono essere pertanto adottate durante il trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono noti essere esposti a un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una meta-analisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicida con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specie nelle fasi iniziali di trattamento e in seguito alle variazioni della dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) trattati

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con quetiapina, rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,0% vs 0%, rispettivamente). In studi clinici su pazienti con DDM l’incidenza di eventi correlati al suicidio osservata nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) è risultata pari a 2,1% (3/144) per quetiapina e 1,3% (1/75) per il placebo. Uno studio retrospettivo basato sulla popolazione utilizzando quetiapina per il trattamento di pazienti con disordini depressivi maggiori, ha mostrato un aumentato rischio di autolesionismo e suicidio nei pazienti tra i 24 e i 64 anni, senza una storia precedente di autolesionismo, durante l’uso di quetiapina con altri antidepressivi.

Dato il rischio osservato per il peggioramento del profilo metabolico, incluse variazioni del peso corporeo, del glucosio ematico (vedere iperglicemia) e dei lipidi, che è stato riscontrato nell’ambito degli studi clinici, i parametri metabolici del paziente devono essere valutati all’inizio del trattamento e le variazioni di questi parametri devono essere regolarmente controllate durante il trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).

In studi clinici controllati con placebo in pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare e disturbo depressivo maggiore, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere Paragrafi 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata dall’incapacità di rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi dannoso.

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere Paragrafo 4.8).

Il trattamento con la quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come sedazione (vedere Paragrafo 4.8). In studi

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cinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore, l’insorgenza di tale evento si verifica generalmente entro i primi 3 giorni di terapia ed è prevalentemente d’intensità da lieve a moderata.

I pazienti che sperimentano sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall’insorgenza di sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

Il trattamento con la quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere Paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), particolarmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti del farmaco.

Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni predisponenti all’ipotensione. Deve essere considerata una riduzione della dose o una titolazione più graduale se si verifica ipotensione ortostatica, specialmente in pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.

La sindrome da apnea del sonno è stata riportata nei pazienti che usano Quetiapina. Nei pazienti che ricevono concomitanti depressivi del sistema nervoso centrale e che hanno una storia o sono a rischio di apnea del sonno, come quelli che sono in sovrappeso/obesi o sono di sesso maschile, Quetapina deve essere usata con cautela.

Studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o con placebo. Non sono disponibili dati relativi all’incidenza delle crisi epilettiche nei pazienti con storia di disturbi epilettici. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome maligna da neurolettici è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, compresa la quetiapina (vedere Paragrafo

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4.8). Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonomica e aumento della creatinafosfochi­nasi. In tali circostanze, la quetiapina deve essere interrotta e deve essere istituita una terapia medica appropriata.

In studi clinici con quetiapina è stata segnalata neutropenia grave (conta di neutrofili <0,5 X 10/l). La maggior parte degli episodi di neutropenia grave si sono verificati entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con la dose. Nel corso dell’esperienza post-marketing, alcuni casi hanno avuto un esito fatale. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una preesistente bassa conta di leucociti (WBC) nel sangue ed un’anamnesi di neutropenia indotta da farmaci. Tuttavia, alcuni casi si sono verificati in pazienti senza fattori di rischio pre-esistenti. Il trattamento con quetiapina deve essere interrotto in pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 10/l. I pazienti devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e i sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando si superino valori di 1,5 X 10/l). (vedere paragrafo 5.1)

La neutropenia deve essere considerata in pazienti che si presentano con infezione o febbre, soprattutto in assenza di evidenti fattori predisponenti, e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.

I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di segni/sintomi compatibili con agranulocitosi o infezione (ad esempio febbre, debolezza, letargia o mal di gola) in qualsiasi momento durante la terapia con quetiapina. Tali pazienti devono avere una conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili (ANC) eseguita tempestivamente, soprattutto in assenza di fattori predisponenti.

Effetti anti-colinergici (muscarinici):

Norquetiapina, un metabolita attivo di quetiapina, ha un’affinità da moderata a forte per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Questo contribuisce all’insorgenza di reazioni avverse farmacologiche (ADR) che riflettono gli effetti anticolinergici quando la quetiapina è usata alle dosi raccomandate, quando usata in concomitanza con altri farmaci aventi effetti anti-colinergici (muscarinici) e in caso di sovradosaggio. Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono trattamenti con effetti anticolinergici (muscarinici). Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con una diagnosi corrente o con storia precedentemente di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente significativa, ostruzione intestinale o condizioni correlate, aumento della pressione intraoculare o glaucoma ad angolo stretto. (vedere sezioni 4.5, 4.8, 5.1 e 4.9).

Vedere anche il paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici, come la carbamazepina o la fenitoina, riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia con quetiapina. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, la terapia con quetiapina deve essere iniziata soltanto se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale, e se necessario, sostituita da un farmaco non-induttore (ad es. sodio valproato).

Nei pazienti trattati con quetiapina è stato segnalato un aumento del peso corporeo; i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in conformità alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere Paragrafi 4.8 e 5.1).

Raramente sono stati segnalati casi di iperglicemia e/o lo sviluppo o esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere Paragrafo 4.8). In alcuni casi, un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. È consigliabile un monitoraggio clinico appropriato in conformità alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e sintomi di iperglicemia, (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari.

In studi clinici con la quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi, del colesterolo LDL e totale, e una riduzione del colesterolo HDL (vedere Paragrafo 4.8). Le variazioni dei lipidi devono essere gestite in modo clinicamente appropriato.

La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, non è

10 stata associata a incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Durante l’esperienza post-marketing il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato con la quetiapina a dosi terapeutiche (vedere Paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere Paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici, è necessario porre cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT. È necessario porre cautela anche nella prescrizione di quetiapina con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, particolarmente negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia (vedere Paragrafo 4.5).

Sono stati segnalati casi di cardiomiopatia e miocardite nell’ambito degli studi clinici e nel corso dell’esperienza post-marketing, tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con quetiapina. Il trattamento con quetiapina deve essere rivalutato in pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite.

Dopo improvvisa cessazione della terapia con quetiapina sono stati descritti sintomi acuti da astinenza come nausea, vomito, insonnia, cefalea, diarrea, capogiri e irritabilità. È consigliabile un’interruzione graduale nell’arco di un periodo di almeno 1–2 settimane (vedere Paragrafo 4.8).

Quetiapina non è autorizzata per il trattamento di psicosi correlata alla demenza.

In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con fattori di rischio per l’ictus.

In una meta-analisi eseguita su antipsicotici atipici, è stato segnalato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi clinici con quetiapina controllati con placebo della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; range: 56–99 anni) l’incidenza di mortalità nei pazienti

11 trattati con quetiapina è stata del 5,5% vs 3,2% nel gruppo trattato con placebo.

I pazienti di questi studi clinici sono deceduti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione.

Uno studio retrospettivo sulla popolazione che utilizza quetiapina per il trattamento di pazienti con DDM ha mostrato un rischio aumentato di morte durante l’uso di quetiapina nei pazienti con età superiore ai 65 anni. Quest’associazione non era presente quando i pazienti affetti da MP sono stati rimossi dall’analisi. Bisogna prestare cautela se la quetiapina viene prescritta a pazienti anziani con MP.

Con quetiapina è stata segnalata disfagia (vedere Paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

La stitichezza rappresenta un fattore di rischio dell’ostruzione intestinale. Stitichezza e ostruzione intestinale sono stati segnalati con quetiapina (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati). Questo include le segnalazioni ad esito fatale nei pazienti che sono a più alto rischio di ostruzione intestinale, compresi quelli che stanno assumendo contemporaneamente altri farmaci che diminuiscono la motilità intestinale e/o non possono segnalare sintomi di costipazione. I pazienti con ostruzione intestinale/ileo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio e a cure urgenti.

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con quetiapina ed adottare appropriate misure preventive.

Sia in studi clinici che durante l’esperienza post-marketing è stata segnalata pancreatite.

Tra le segnalazioni post-marketing, mentre non tutti i casi sono stati confusi dai fattori di rischio, molti pazienti presentavano fattori che

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A causa degli effetti primari sul sistema nervoso centrale, quetiapina deve essere usata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcol.

Bisogna usare cautela nel trattamento di pazienti che assumono altri medicinali aventi effetti anti-colinergici (muscarinici) (vedere sezione 4.4)

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l’enzima principalmente responsabile del metabolismo di quetiapina citocromo P450 mediato. In uno studio d’interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio da 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina da 5 a 8 volte. Per questo motivo, l’uso concomitante di quetiapina ed inibitori del CYP3A4, è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina.

In uno studio clinico in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la somministrazione concomitante di carbamazepina ha aumentato in modo significativo la clearance di quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica di quetiapina (misurata dall’AUC) ad una

13 media del 13% dell’esposizione durante la somministrazione di sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione, possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte, che possono interferire con l’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore enzimatico microsomiale) ha indotto un marcato aumento della clearance di quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino il rischio della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori sia graduale e, se necessario, che venga sostituita da farmaco noninduttore (ad es. sodio valproato) (vedere Paragrafo 4.4).

La farmacocinetica di quetiapina non è stata alterata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6).

La farmacocinetica di quetiapina non è stata alterata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea degli antipsicotici risperidone o aloperidolo. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina ha causato un incremento della clearance della quetiapina di circa il 70%.

La farmacocinetica di quetiapina non è stata alterata in seguito alla somministrazione concomitante con cimetidina.

La farmacocinetica del litio non è stata alterata dalla contemporanea somministrazione della quetiapina.

In uno studio di 6 settimane, randomizzato, tra litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato contro il placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato nei pazienti adulti con mania acuta, è stata riscontrata incidenza più alta di eventi correlati extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso nel gruppo in trattamento con l’aggiunta di litio rispetto al gruppo in trattamento con l’aggiunta del placebo (vedere paragrafo 5.1).

La farmacocinetica di sodio valproato e quetiapina non è stata alterata in misura clinicamente rilevante quando i due prodotti sono stati somministrati contemporaneamente. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, ha rivelato una maggiore incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo dell’associazione verso i gruppi in monoterapia.

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Non sono stati condotti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

Si deve esercitare cautela quando quetiapina viene somministrata in concomitanza con prodotti medicinali noti per determinare squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo del QT.

In pazienti che avevano assunto quetiapina sono stati segnalati casi di risultati falsi-positivi negli immunodosaggi enzimatici per il metadone e gli antidepressivi triciclici. Si raccomanda conferma dei risultati dubbi di screening immunoenzimatico attraverso appropriate tecniche cromatografiche.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Primo trimestre

La moderata quantità di dati pubblicati da gravidanze esposte (tra 300 e 1000 esiti di gravidanza), inclusi reports individuali e alcuni studi osservazionali non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni dovute al trattamento. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non può essere stabilita una conclusione definitiva. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Pertanto quetiapina deve essere utilizzata durante la gravidanza soltanto se i benefici giustificano i potenziali rischi.

I neonati esposti agli antipsicotici (compresa quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, compresi

sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia,

ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi di alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente.

In base a un numero molto limitato di dati ricavati da reports pubblicati sull’escrezione di quetiapina nel latte materno umano, il grado di escrezione di quetiapina alle dosi terapeutiche sembra essere inconsistente. Data la mancanza di dati robusti, bisogna decidere se interrompere l’allattamento al seno oppure sospendere la terapia con Quetiapina, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

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Gli effetti della quetiapina sulla fertilità dell’uomo non sono stati valutati. Effetti correlati ad elevati livelli di prolattina sono stati osservati nei ratti, anche se questi non sono direttamente rilevanti per l’uomo (vedere sezione 5.3 dati preclinici).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, quetiapina può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari, fino a quando non sia nota la loro sensibilità al farmaco.

4.8 effetti indesiderati

Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) più comunemente segnalate con la quetiapina (>10%) sono sonnolenza, capogiri, mal di testa, bocca secca, sintomi da interruzione (sospensione), aumento dei livelli sierici di trigliceridi, aumento del colesterolo totale (prevalentemente colesterolo LDL), diminuzioni del colesterolo HDL, aumento di peso, diminuzione dell’emoglobina e sintomi extrapiramidali.

L’incidenza di ADR associate alla terapia con la quetiapina è riportata nella tabella seguente (Tabella 1), secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabella 1 ADR associate alla terapia con Quetiapina

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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1. Vedere paragrafo 4.4.

2. Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina.

3. In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (spostamento da normale a > 3X ULN in qualunque momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT. Tali aumenti sono stati in genere reversibili proseguendo il trattamento con quetiapina.

4. Come altri antipsicotici con attività alfa-1 bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica, associata a capogiro, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, soprattutto durante la fase iniziale di titolazione della dose. (Vedere paragrafo 4.4).

5. Il calcolo della frequenza di queste ADR deriva esclusivamente dai dati postmarketing di quetiapina nella formulazione a rilascio immediato.

6. Glucosio a digiuno ≥ 7,0 mmol/L (≥ 126 mg/dL) o glucosio non a digiuno ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dL) in almeno un’occasione.

7. Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

8. Basato su un aumento ponderale > 7% rispetto al peso iniziale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento negli adulti.

9. I seguenti sintomi da astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiro e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita in modo significativo dopo 1 settimana dall’interruzione della terapia.

10. Trigliceridi ≥ 2,258 mmol/L ( ≥ 200 mg/dL) (pazienti ≥ 18 anni di età) o ≥ 1,694 mmol/L (≥ 150 mg/dL) (pazienti <18 anni di età) in almeno un’occasione.

11. Colesterolo ≥ 6,2064 mmol/L (≥ 240 mg/dL) (pazienti ≥ 18 anni di età) o ≥ 5,172 mmol/l (≥ 200 mg/dL) (pazienti < 18 anni di età) in almeno un’occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un aumento del colesterolo LDL di ≥ 0,769 mmol/L (≥ 30 mg/dL). La variazione media tra i pazienti che hanno avuto questo aumento era ≥ 1,07 mmol/l (41,7 mg/dL).

12. Vedere il testo sotto.

13. Piastrine ≤ 100 × 109/l in almeno un’occasione.

14. Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome maligna da neurolettici.

15. Livelli di prolattina (pazienti >18 anni di età): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) nei maschi; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento.

16. Possono provocare cadute.

17. Colesterolo HDL: ≤ 1,025 mmol/L (< 40 mg/dL) nei maschi; ≤ 1,282 mmol/L (< 50 mg/dL) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione.

18. Incidenza di pazienti che hanno uno spostamento del QTc da < 450 msec a ≥ 450 msec, con un aumento in ≥ 30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo, la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo.

19. Passaggio da > 132 mmol/l a ≤ 132 mmol/l in almeno un’occasione.

20. Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati segnalati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

21. Vedere il Paragrafo 5.1.

22. Si è verificata diminuzione di emoglobina a ≤ 130 g/dl (8,07 mmol/l) nei maschi, ≤ 120 g/dl (7,45 mmol/l) nelle femmine in almeno un’occasione nell’11% dei pazienti trattati con la quetiapina in tutti gli studi clinici, inclusi gli studi di estensione in aperto. Per questi pazienti, la diminuzione massima media di emoglobina in qualsiasi momento è stata pari a 15 g/L.

23. Queste segnalazioni si sono spesso verificate in ambito di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o durante malattia di cardiaca/respi­ratoria.

24. Basato sullo spostamento dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi. Le variazioni nel T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libero, sono definiti come < 0,8 x LLN (pmol/L) e lo spostamento nel TSH è > 5 mIU/L in ogni momento.

25. Basato sull’aumento della velocità del vomito nei pazienti anziani (≥ 65 anni d’età).

26. Basato su variazioni dei neutrofili da ≥ 1,5 X 109/L al basale a < 0,5 X 109/L in ogni momento durante il trattamento e basato su pazienti con neutropenia severa (˂0.5 × 10˄9/L) e infezioni durante tutti gli studi clinici con quetiapina (vedere paragrafo 4.4).

27. Basato sulla variazione dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi. Le variazioni negli eosinofili sono definiti come > 1 X 109 cell/L in ogni momento.

28. Basato sulla variazione dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi. Le variazioni nei WBC sono definiti come ≤ 3 X 109 cell/L in ogni momento.

29. Basato su segnalazioni di eventi avversi di sindrome metabolica da tutti gli studi clinici con quetiapina.

30. In alcuni pazienti, è stato osservato negli studi clinici (vedere il paragrafo 4.4) un peggioramento di più di un fattore metabolico, peso, glucosio nel sangue e lipidi.

31. Vedere il Paragrafo 4.6.

32. Può verificarsi all’inizio o vicino all’inizio del trattamento e può essere associata con ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sulle segnalazioni di eventi avversi di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

33. Basato su uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato

34. Reazioni cutanee avverse severe (SCARs), che includono la sindrome di Stevens Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state riportate in associazione al trattamento con quetiapina.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa

21 inspiegata, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

Le stesse ADR sopra descritte per i pazienti adulti devono essere considerate per i bambini e gli adolescenti. La seguente tabella riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.

Tabella 2: ADR associate alla terapia con quetiapina nei bambini e adolescenti che si verificano con una frequenza maggiore rispetto agli adulti, oppure che non sono state identificate nella popolazione adulta

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000).

(1) Livelli di prolattina (pazienti di età < 18 anni): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) nei maschi; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione. Meno dell’1% dei pazienti ha avuto un aumento del livello di prolattina > 100 μg/l.

(2) Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health ) o aumenti > 20 mmHg per la pressione

22 arteriosa sistolica o > 10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3–6 settimane) controllati con placebo, condotti in bambini e adolescenti.

( 3) Nota: La frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l’irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche in bambini e adolescenti rispetto agli adulti.

( 4) Vedere il paragrafo 5.1.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/…ioni-avverse

4.9 sovradosaggioin generale, i segni e i sintomi riferiti sono riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti del principio attivo, come ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione ed effetti anti-colinergici.

Il sovradosaggio di quetiapina può portare al prolungamento dell’intervallo QT, crisi epilettiche, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio e/o agitazione, coma e morte.

I pazienti con grave patologia cardiovascolare preesistente possono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio (vedere Paragrafo 4.4, Ipotensione ortostatica).

Non esiste un antidoto specifico per quetiapina. Nei casi con manifestazioni gravi, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci, e si raccomandano quindi procedure di terapia intensiva, compresi l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio e supporto del sistema cardiovascolare.

In base alla letteratura pubblicata, i pazienti con delirium e agitazione e una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattati con 1–2 mg di fisostigmina (sotto monitoraggio continuo con ECG). L’impiego di questo farmaco non è raccomandato come trattamento standard a causa del potenziale effetto negativo di fisostigmina sulla conduttanza del cuore. Fisostigmina può essere impiegata in assenza di aberrazioni all’ECG. Non usare fisostigmina

23 in caso di aritmie, qualsiasi grado di blocco cardiaco o allargamento del complesso QRS.

Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione, da eseguire, se possibile, entro un’ora dall’ingestione. Si deve considerare la somministrazione di carbone attivo.

In caso di sovradosaggio di quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con appropriate misure come fluidi endovena e/o agenti simpaticomimetici. Epinefrina e dopamina devono essere evitate, poiché la stimolazione beta potrebbe peggiorare l’ipotensione durante il bloccaggio alfa indotto dalla quetiapina.

In caso di sovradosaggio con quetiapina a rilascio prolungato c’è un picco di sedazione ritardato, un impulso di picco e un recupero ritardato rispetto al sovradosaggio di quetiapina a rilascio immediato.

Nel caso di sovradosaggio di quetiapina a rilascio-prolungato è stata riportata la formazione di un benzoario gastrico e perciò è raccomandata un’appropriata diagnostica per immagini al fine di guidare ulteriormente la gestione del paziente.

In alcuni casi è stata eseguita con successo la rimozione endoscopica del benzoario indotto dal farmaco.

Un’accurata supervisione medica e un appropriato monitoraggio devono essere garantiti fino al recupero del paziente.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: Antipsicotici: Diazepine, oxazepine e tiazepine

Codice ATC: N05AH04

Meccanismo d’azione:

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori per neurotrasmettitori. Quetiapina e norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1– e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2, contribuisca alle proprietà

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antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione di Bluquet a indurre effetti collaterali di natura extrapiramidale (EPS) paragonata ad antipsicotici tipici. La quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori benzodiazepinici, mentre ha un’elevata affinità per i recettori istaminergici e alfa-1 adrenergici e una moderata affinità per i recettori alfa-2 adrenergici. Inoltre quetiapina ha una bassa o nessuna affinità per i recettori muscarinici, mentre norquetiapina ha un’affinità da grado moderato ad alto per diversi recettori muscarinici, che può spiegare gli affetti anti-colinergici (muscarinici). L’inibizione del NET e l’azione di agonista parziale sui siti 5HT1A ad opera di norquetiapina possono contribuire all’efficacia terapeutica di Quetiapina come farmaco antidepressivo.

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. È in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta le concentrazioni dei metaboliti della dopamina, considerati indicatori neurochimici di blocco dei recettori D2.

Nei test preclinici di predittività di sintomi extrapiramidali (EPS), quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori D2-dopaminergici. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori D2-dopaminergici. A seguito di somministrazione cronica, quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico, attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina dopo somministrazione acuta e cronica mostra una propensione minima all’insorgenza di manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibilizzate ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico (Vedere Paragrafo 4.8).

L’efficacia di quetiapina nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 6 settimane, condotto in pazienti che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la diagnosi di schizofrenia, e in uno studio clinico controllato con farmaco attivo sul passaggio da Quetiapina compresse a rilascio immediato a Quetiapina compresse a rilascio

25 prolungato in pazienti ambulatoriali affetti da schizofrenia clinicamente stabili.

La variabile di esito primaria nello studio clinico controllato con placebo era rappresentata dalla variazione dal controllo basale alla valutazione finale del punteggio totale della scala PANSS. La somministrazione di quetiapina compresse a rilascio prolungato a dosi di 400 mg/die, 600 mg/die e 800 mg/die è stata associata a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. L’entità dell’effetto delle dosi di 600 mg e 800 mg è risultata superiore rispetto a quella della dose da 400 mg.

In uno studio clinico controllato con comparatore attivo della durata di 6 settimane, che ha confrontato il passaggio da un farmaco all’altro, la variabile di esito primaria era rappresentata dalla proporzione di pazienti che hanno manifestato mancanza di efficacia, cioè che hanno interrotto lo studio per mancanza di efficacia terapeutica o il cui punteggio totale alla scala PANSS risultava aumentato del 20% o più nelle visite successive a quelle di randomizzazione. In pazienti stabilizzati con Quetiapina compresse a rilascio immediato da 400 mg a 800 mg, l’efficacia si è mantenuta invariata quando i pazienti sono passati a una dose giornaliera equivalente di Quetiapina compresse a rilascio prolungato in un’unica somministrazione.

In uno studio a lungo termine in pazienti schizofrenici stabilizzati trattati con Quetiapina compresse a rilascio prolungato per 16 settimane, Quetiapina compresse a rilascio prolungato si è dimostrata più efficace rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute. Il rischio stimato di recidiva dopo 6 mesi di trattamento è stato del 14,3% per il gruppo di pazienti trattati con Quetiapina compresse a rilascio prolungato contro il 68,2% dei pazienti trattati con placebo. La dose media è stata di 669 mg. Non sono emerse ulteriori osservazioni sulla sicurezza associate al trattamento con Quetiapina compresse a rilascio prolungato fino a 9 mesi (mediana 7 mesi). In particolare, non è stato riscontrato un aumento delle segnalazioni di eventi avversi correlati a EPS ed incremento ponderale nel trattamento a lungo termine con Quetiapina compresse a rilascio prolungato.

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in due studi clinici in monoterapia, quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali alla settimana 3 e 12. L’efficacia di Quetiapina compresse a rilascio prolungato è stata ulteriormente comprovata mostrando differenze significative rispetto al placebo in uno studio addizionale della durata di 3 settimane. Quetiapina compresse a rilascio prolungato è stata somministrata in un intervallo di dose compreso tra 400 e 800

26 mg/die e la dose media è stata di 600 mg/die circa. I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in associazione con acido valproico/valproato di sodio (divalproex) o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi alla settimana 3 e 6 sono limitati; tuttavia, la terapia in associazione è stata ben tollerata. I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto additivo alla settimana 6.

In uno studio clinico in pazienti con episodi depressivi associati al disturbo bipolare di tipo I o di tipo II, la somministrazione di 300 mg/die di Quetiapina compresse a rilascio prolungato ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nella riduzione del punteggio totale della scala MADRS.

In 4 ulteriori studi clinici con quetiapina, della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, quetiapina compresse a rilascio immediato da 300 mg e 600 mg si è dimostrata significativamente superiore al placebo negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio del punteggio della scala MADRS e risposta clinica del paziente come un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale. Non è stata rilevata differenza nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto la compressa di quetiapina a rilascio immediato da 300 mg e quelli che hanno ricevuto la dose di 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina compresse a rilascio immediato da 300 o 600 mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di sintomi depressivi, ma non rispetto ai sintomi maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto di quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nell’aumentare il tempo alla recidiva di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). Quetiapina è stata somministrata due volte al giorno, con una dose totale giornaliera da 400 mg a 800 mg, in terapia associata al litio o al valproato.

In uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato versus il placebo e la quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti adulti affetti da mania acuta, la differenza relativa al miglioramento medio rilevato sulla scala YMRS tra il

27 gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio e il gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo è risultata pari a 2.8 e la differenza in % di soggetti responder (definita in base a un miglioramento del 50% rilevato sulla scala YMRS a partire dalla visita basale) era pari all’11% (79% nel gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio vs 68% nel gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo alla ricomparsa di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo), in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un evento correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. I pazienti che hanno risposto a quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio, non hanno manifestato alcun beneficio addizionale nella prevenzione delle ricadute, rispetto ai pazienti che hanno continuato con la terapia con quetiapina.

Due studi clinici a breve termine (6 settimane) hanno arruolato pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un antidepressivo. Quetiapina 150 mg e 300 mg/die compresse a rilascio prolungato, somministrata come terapia aggiuntiva alla terapia antidepressiva in corso (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina) ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto alla sola terapia antidepressiva nel ridurre i sintomi depressivi, come dimostrato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. placebo pari a 2–3,3 punti).

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non è stata valutata come terapia aggiuntiva, tuttavia questi parametri sono stati valutati in pazienti adulti in monoterapia (vedere sotto).

I seguenti studi sono stati condotti con Quetiapina compresse a rilascio prolungato in monoterapia, tuttavia Quetiapina compresse a rilascio prolungato è indicato solo per la terapia complementare:

In tre su quattro studi a breve termine in monoterapia (fino a 8 settimane), condotti in pazienti con disturbo depressivo maggiore, Quetiapina compresse a rilascio prolungato 50 mg, 150 mg e 300 mg/die ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi depressivi misurati dal miglioramento del

28 punteggio totale della scala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (variazione media LS vs. placebo di 2–4 punti).

In uno studio di prevenzione delle recidive in monoterapia, pazienti con episodi depressivi stabilizzati con il trattamento in aperto con Quetiapina compresse a rilascio prolungato per almeno 12 settimane sono stati randomizzati per ricevere Quetiapina compresse a rilascio prolungato una volta al giorno o placebo per un periodo fino a 52 settimane. La dose media di Quetiapina compresse a rilascio prolungato durante la fase di randomizzazione è stata di 177 mg/die. L’incidenza di ricadute è stata del 14,2% per i pazienti trattati con Quetiapina compresse a rilascio prolungato e 34,4% per i pazienti trattati con placebo.

In uno studio a breve termine (9 settimane) condotto in pazienti anziani non affetti da demenza (di età compresa tra 66 e 89 anni) con disturbo depressivo maggiore, Quetiapina compresse a rilascio prolungato, somministrata in dosi flessibili comprese tra 50 mg e 300 mg/die, ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. placebo di –7,54). In questo studio i pazienti randomizzati per ricevere Quetiapina compresse a rilascio prolungato sono stati trattati con 50 mg/die nei Giorni 1–3, e la dose poteva poi essere aumentata a 100 mg/die il Giorno 4, a 150 mg/die il Giorno 8 e fino a 300 mg/die, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità. La dose media di Quetiapina compresse a rilascio prolungato era di 160 mg/die. Ad eccezione dell’incidenza dei sintomi extrapiramidali (vedere di seguito il paragrafo 4.8 e ‚Sicurezza clinica‘) la tollerabilità di Quetiapina compresse a rilascio prolungato in dose singola giornaliera nei pazienti anziani è risultata sovrapponibile a quella degli adulti (di età compresa tra 18 e 65 anni). La quota di pazienti randomizzati di età superiore ai 75 anni è risultata pari al 19%.

Sicurezza clinica

In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo nel DDM e nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari all’8,9% per quetiapina contro il 3,8% per il placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia nel disturbo depressivo maggiore

29 l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 5,4% per Quetiapina compresse a rilascio prolungato e 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 9,0% per Quetiapina compresse a rilascio prolungato e 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel DDM, l’incidenza dei singoli eventi avversi (ad es. acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, irrequietezza, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi controllati con placebo a breve termine (durata da 3 a 8 settimane) e con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), l’incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg a 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

Uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina a rilascio prolungato versus il placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti affetti da mania acuta ha riscontrato che la combinazione della quetiapina a rilascio prolungato con litio causa un maggior numero di eventi avversi (63% versus 48% per la quetiapina a rilascio prolungato in associazione con il placebo). I risultati relativi alla sicurezza hanno evidenziato un’incidenza più alta dei sintomi extrapiramidali segnalati nel 16,8% dei pazienti appartenenti al gruppo di trattamento con aggiunta di litio e nel 6,6% nel gruppo di trattamento con aggiunta del placebo, la maggior parte dei quali consisteva in tremori, riportati nel 15,6% dei pazienti del gruppo di trattamento con aggiunta di litio e nel 4,9% del gruppo di trattamento con aggiunta del placebo. L’incidenza della sonnolenza è risultata più alta nel gruppo di trattamento con quetiapina a rilascio prolungato in associazione con l’aggiunta di litio (12,7%) in confronto al gruppo di trattamento con quetiapina a rilascio prolungato e l’aggiunta del placebo (5,5%). Inoltre, una percentuale più alta di pazienti trattati nel gruppo con l’aggiunta di litio (8,0%) ha evidenziato un incremento ponderale (>7%) al termine del trattamento rispetto ai soggetti del gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo (4,7%).

Studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti sono stati trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati per ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg, ed alla settimana 48

30 del periodo di randomizzazione, l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto alla fase in aperto basale.

In studi controllati con placebo condotti su pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo condotti in pazienti con conta iniziale dei neutrofili ≥ 1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una variazione della conta dei neutrofili a < 1,5 X 109/L, è stata di 1,9% nei pazienti trattati con quetiapina contro 1,3% dei pazienti trattati con placebo. L’incidenza della variazione della conta dei neutrofili a < 0,5 – < 1,0 X 109/L è stata la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con quetiapina e nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) in pazienti con conta dei neutrofili al basale ≥ 1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una variazione della conta di neutrofili a < 1,5 X 109/L è stata del 2,9% e a < 0,5 X 109/L è stata del 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato con diminuzioni dose-dipendenti dei livelli degli ormoni tiroidei. L’incidenza delle variazioni del TSH era del 3,2% per quetiapina verso 2,7% per placebo. L'incidenza delle variazioni reciproche, potenzialmente significative dal punto di vista clinico sia di T3 che di T4 e TSH in questi studi è stata rara, ed i cambiamenti osservati nei livelli degli ormoni tiroidei non sono stati associati con ipotiroidismo clinicamente sintomatico.

La riduzione del T4 totale e libero era massima nelle prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza l'ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. Per approssimativamente 2/3 di tutti i casi, l’interruzione del trattamento con quetiapina è stata associata con un'inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, con esposizione di almeno 21 mesi, per valutare il potenziale catarattogeno di quetiapina (200–800 mg/die) rispetto a risperidone (2–8 mg/die) la percentuale di pazienti con aumento del grado di opacità del cristallino non è risultata maggiore nel gruppo trattato con quetiapina (4%) rispetto al gruppo

31 trattato con risperidone (10%), per i pazienti con almeno 21 mesi di esposizione.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 3 settimane per il trattamento della mania (n = 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. È stato inoltre eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti, di età compresa tra 13 e 17anni). In entrambi gli studi, sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere una dose mirata (mania 400–600 mg/die; schizofrenia 400–800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die in due o tre somministrazioni giornaliere.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS dal basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è risultata pari a –5,21 per quetiapina 400 mg/die e –6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della scala YMRS ≥ 50%) sono state del 64% per quetiapina compressa 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio della schizofrenia, la differenza della variazione media LS al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –8,16 per la quetiapina 400 mg/die e – 9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die), che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come riduzione ≥ 30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

In un terzo studio a breve termine, controllato con placebo, in monoterapia con Bluquet in bambini e adolescenti (10–17 anni di età) con depressione bipolare, non è stata dimostrata efficacia.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia di età.

Sicurezza clinica

Nello studio clinico pediatrico a breve termine con quetiapina sopra descritto, i tassi di EPS nel braccio attivo vs placebo erano del

32

12,9% vs. 5,3% in studi relativi alla schizofrenia, 3,6% vs. 1,1% in studi relativi alla mania bipolare, e 1,1% vs. 0% in studi relativi alla depressione bipolare. I tassi di aumento di peso ≥ 7% del peso corporeo al basale nel braccio attivo vs. placebo erano del 17% vs. 2,5% in studi relativi alla schizofrenia e alla mania bipolare, e del 12,5% vs. 6% in studi relativi alla depressione bipolare. I tassi di eventi correlati al suicidio nel braccio attivo vs. placebo erano del 1,4% vs. 1,3% in studi relativi alla schizofrenia, 1,0% vs. 0% in studi relativi alla mania bipolare e 1,1% vs. 0% in studi relativi alla depressione bipolare. Durante una fase prolungata di follow-up post-trattamento in studi relativi a depressione bipolare, vi sono stati due eventi aggiuntivi correlati al suicidio in due pazienti; uno di questi pazienti era in trattamento con quetiapina al momento della manifestazione dell’evento.

Sicurezza a lungo termine

Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n = 380 pazienti), con somministrazioni di dosi flessibili di quetiapina tra 400 e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. In bambini e adolescenti sono stati segnalati aumenti della pressione sanguigna e, con frequenza superiore in bambini e adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali ed innalzamenti dei livelli sierici di prolattina (vedere Paragrafi 4.4 e 4.8).

Con riferimento all’aumento di peso, quando si ricorre ad aggiustamenti per la normale crescita nel lungo periodo, un aumento di almeno 0.5 della deviazione standard al basale nell’Indice di Massa Corporea (IMC) è stato utilizzato come misura di una modifica significativa da un punto di vista clinico; il 18,3% dei pazienti trattati con quetiapina per almento 26 settimane soddisfaceva questo criterio.

5.2 proprietà farmacocinetichela quetiapina è ben assorbita dopo somministrazione orale. bluquet raggiunge il picco di concentrazione plasmatica per quetiapina e norquetiapina circa 6 ore dopo la somministrazione (tmax). le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per quetiapina.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina è lineare e dose-proporzionale per dosi fino a 800 mg somministrate una volta al giorno. L’area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica (AUC) di Bluquet somministrata una volta al giorno è comparabile

33 con quella ottenuta con la stessa dose giornaliera totale di quetiapina fumarato (quetiapina a rilascio immediato), somministrata due volte al giorno, mentre la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è del 13% più bassa allo stato stazionario. Nel confronto tra Bluquet e quetiapina a rilascio immediato, l’AUC del metabolita norquetiapina è inferiore del 18%.

In uno studio che ha esaminato gli effetti del cibo sulla biodisponibilità della quetiapina, si è osservato che un pasto ad alto contenuto di grassi produce un aumento statisticamente significativo della Cmax e della AUC di quetiapina pari rispettivamente al 50% e al 20%. Non si può escludere che l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi possa incidere in modo maggiore. Per contro, un pasto leggero non ha prodotto alcun effetto significativo sulla Cmax e sulla AUC della quetiapina. Si raccomanda di assumere Bluquet una volta al giorno lontano dai pasti.

Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.

Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore.

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività del citocromo umano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 550 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 – 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro , è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. Dagli studi condotti sugli animali sembra che quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno specifico studio d’interazione condotto in pazienti psicotici, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

34

L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. Circa il 73% del farmaco radiomarcato viene escreto nelle urine ed il 21% nelle feci, mentre il composto immodificato rappresenta una quota inferiore al 5%. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra uomini e donne.

Il valore medio della clearance di quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30–50% di quello riscontrato negli adulti di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m2), ma i valori individuali di clearance rientrano nell’intervallo di normalità per i soggetti sani.

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con compromissione epatica possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati, che possono richiedere un aggiustamento della dose (vedere Paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e in 12 adolescenti in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati dalla dose del composto progenitore quetiapina nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, anche se la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo, norquetiapina, erano superiori rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (di età compresa tra 10 e 12 anni) e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni), rispetto agli adulti.

35

Non sono disponibili informazioni sull’uso di Quetiapina compresse a rilascio prolungato nei bambini e negli adolescenti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non è stata evidenziata genotossicità. Negli animali di laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine:

Nei ratti, è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state segnalate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici di T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nei cani è stata riportata opacità del cristallino e cataratta. (Per la cataratta/opacità del cristallino vedere paragrafo 5.1).

In uno studio di tossicità embriofetale condotto su conigli, l’incidenza fetale di flessione carpale/tarsale è risultata più alta. Questo effetto è comparso in presenza di effetti materni manifesti, fra cui ridotto incremento ponderale. Questi effetti erano evidenti a livelli di esposizione delle madri simili o leggermente superiori a quelli nell’uomo alla dose terapeutica massima. La rilevanza di questo risultato per l’uomo non è nota. Uno studio sulla fertilità condotto su ratti ha riscontrato una riduzione minima della fertilità maschile e pseudogravidanza, periodi prolungati di diestro, aumento dell’intervallo precoitale e una percentuale ridotta di gravidanze. Questi effetti sono correlati a livelli elevati di prolattina e non sono direttamente rilevanti per l’uomo date le differenze relative al controllo ormonale della riproduzione tra le specie.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Ipromellosa (K4M e K100 Premium LV CR)

Sodio cloruro

Povidone K-30

Cellulosa microcristallina silicata (cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra)

Talco

Magnesio stearato (E470b).

200/300/400mg

Lattosio monoidrato

36

Ipromellosa (K4M)

Sodio cloruro

Povidone K-30

Talco

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento:

50 mg:

Opadry II rosa 85F540003:

Poli-vinil alcol (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

200 mg:

Opadry giallo 03B52117:

Ipromellosa 6 cP (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400 (E1521)

Ferro ossido giallo (E172)

300 mg:

Opadry giallo 03B82929:

Ipromellosa 6 cP (E464)

Titanio diossido (E171) Macrogol 400 (E1521) Ferro ossido giallo (E172)

400 mg:

Opadry bianco 03B58900:

Ipromellosa 6 cP (E464)

Titanio diossido (E171) Macrogol 400 (E1521)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Per 50 mg: 30 mesi

Per 200 mg / 300 mg / 400 mg: 3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

37

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Bluquet 50 mg è confezionata in confezioni con blister in PVC/PVDC-Alu oppure OPA/Alu/PVC-Alu. Confezioni da 10, 30, 50, 60 e 100 compresse per confezione.

Bluquet 200 mg, 300 mg e 400 mg è confezionata in confezioni blister PVC/PVDC-Alu. Confezioni da 10, 30, 50, 60 e 100 compresse per confezione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

lo smaltimento e la

6.6 Precauzioni particolari per manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

P.O.Box 49013

Stockholm

100 28 Svezia

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

38

043191016 – " 50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato " 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

043191028 – " 50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato " 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

043191030 – " 50 Mg Compresse A Rilascio Prolungato " 50 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

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043191117 – " 200 Mg Compresse A Rilascio Prolungato " 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 043191129 – " 200 Mg Compresse A Rilascio Prolungato " 30 Compresse In Blister

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100 Compresse In Blister

043191206 – „300 Mg Compresse A Rilascio Prolungato“

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30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

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043191218 – „400 Mg Compresse A Rilascio Prolungato“

043191220 – „400 Mg Compresse A Rilascio Prolungato“

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9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO

30 settembre 2014