BIPROEYE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

BIPROEYE 0,3 mg/ml collirio, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 0,3 mg di bimatoprost.

Una goccia contiene circa 7,5 microgrammi di bimatoprost.

Eccipiente:

Un ml di soluzione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, soluzione.

Soluzione trasparente incolore, praticamente priva di particelle.

pH di 6,8 – 7,8 ed osmolalità compresa tra 260 e 330 mOsmol/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

BIPROEYE 0,3 mg/ml collirio è indicato per la riduzione della pressione intraoculare elevata nel glaucoma cronico ad angolo aperto e nell’ipertensione oculare negli adulti (come monoterapia o come terapia aggiuntiva ai beta-bloccanti).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose consigliata è di una goccia nell’occhio(i) affetto(i), una volta al giorno, da somministrare alla sera. La dose non deve superare una applicazione quotidiana, in quanto somministrazioni più frequenti possono ridurre l’effetto ipotensivo sulla pressione oculare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bimatoprost nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.

Posologia in pazienti con compromissione epatica e renale:

Bimatoprost non è stato studiato in pazienti con compromissione renale, o compromissione epatica moderata o grave, pertanto è necessario utilizzarlo con cautela in questi pazienti. In pazienti con un’anamnesi di lieve alterazione epatica o alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina anormali all’inizio della terapia, bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione non ha determinato effetti avversi sulla funzione epatica in 24 mesi di trattamento.

NL-H-2878–01-DC

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Modo di somministrazione

Nel caso in cui si stiano utilizzando più farmaci oftalmici per uso topico, ciascun farmaco deve essere somministrato a distanza di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

BIPROEYE 0,3 mg/ml collirio è controindicato nei pazienti che hanno avuto una precedente presunta reazione avversa al benzalconio cloruro che ha determinato l'interruzione della terapia.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Oculari

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati circa la possibilità di allungamento delle ciglia, imbrunimento delle palpebre e aumento della pigmentazione iridea poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con bimatoprost. Taluni di questi cambiamenti possono essere permanenti e possono causare differenze di aspetto tra i due occhi quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento. È probabile che l’aumento della pigmentazione iridea sia permanente. Il cambiamento della pigmentazione è dovuto ad un aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che ad un aumento del numero di melanociti. Gli effetti a lungo termine dell’aumento della pigmentazione iridea non sono noti. I cambiamenti di colore dell’iride osservati in seguito a somministrazione oftalmica di bimatoprost possono non essere visibili per diversi mesi o anni. Di solito la pigmentazione marrone intorno alla pupilla si espande in modo concentrico verso la periferia dell’iride e tutta o parti dell’iride acquistano una colorazione tendente al marrone. Sembra che il trattamento non abbia alcun effetto né sui nevi né sulle areole dell’iride. A 12 mesi, l’incidenza della pigmentazione iridea con bimatoprost era dell’1,5% (vedere paragrafo 4.8) e non aumentava nei 3 anni successivi di trattamento. In alcuni pazienti è stata segnalata la natura reversibile della pigmentazione del tessuto periorbitale.

L’edema maculare cistoide è stato riscontrato con frequenza non comune (≥1/1000, <1/100) dopo il trattamento con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione. Pertanto bimatoprost deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano fattori di rischio conosciuti per l’edema maculare (ad es. pazienti afachici, pseudofachici con lacerazione della capsula posteriore del cristallino).

Sono state registrate rare segnalazioni spontanee di riattivazione di precedenti infiltrazioni corneali o infezioni oculari con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione. BIPROEYE 0,3 mg/ml collirio va usato con cautela nei pazienti con precedenti infezioni oculari virali significative (ad es. herpes simplex) o uveite/irite.

Bimatoprost non è stato studiato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, glaucoma ad angolo chiuso, glaucoma congenito o glaucoma ad angolo stretto.

Cute

Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree in cui la soluzione di bimatoprost viene ripetutamente in contatto con la superficie cutanea. È pertanto importante applicare bimatoprost secondo le istruzioni ed evitare che scorra sulla guancia o su altre aree cutanee.

Respiratorio

Bimatoprost non è stato studiato in pazienti con funzione respiratoria compromessa, pertanto va utilizzato con cautela in questi pazienti. Negli studi clinici effettuati, in pazienti con un’anamnesi di compromissione della funzionalità respiratoria, non sono stati riscontrati effetti indesiderati respiratori di rilievo.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Cardiovascolare

Bimatoprost non è stato studiato in pazienti con blocco cardiaco di grado superiore al primo o insufficienza cardiaca congestizia non controllata. È stato registrato un numero limitato di segnalazioni spontanee di bradicardia o ipotensione con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione. Bimatoprost va usato con cautela nei pazienti predisposti a bradicardia o ipotensione.

Altre informazioni

In studi su bimatoprost 0,3 mg/ml in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che l’esposizione più frequente dell’occhio a più di una dose di bimatoprost al giorno può diminuire l’effetto di riduzione della PIO (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che utilizzano bimatoprost congiuntamente ad altri analoghi delle prostaglandine devono sottoporsi a monitoraggio per individuare eventuali variazioni della pressione intraoculare.

Bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione contiene come conservante il benzalconio cloruro, che può essere assorbito da lenti a contatto morbide. A causa della presenza del benzalconio cloruro, si possono anche verificare irritazione oculare e scolorimento delle lenti a contatto morbide. Prima dell'instillazione è necessario rimuovere le lenti a contatto, che possono essere riapplicate 15 minuti dopo la somministrazione.

È stato riportato che il benzalconio cloruro, comunemente usato come conservante nei prodotti oftalmici, è causa di cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. Poiché BIPROEYE contiene benzalconio cloruro, è necessario un controllo clinico nei pazienti affetti da secchezza oculare o con cornea compromessa che facciano uso frequente o prolungato del farmaco.

Sono stati riferiti casi di cheratite batterica associata all’uso di contenitori multidose di prodotti oftalmici per uso topico. Questi contenitori sono stati inavvertitamente contaminati dai pazienti che, nella maggior parte dei casi, presentavano una patologia oculare concomitante. I pazienti che presentano degradazione della superficie dell’epitelio oculare sono a maggior rischio di contrarre cheratite batterica.

Evitare che la punta del flacone entri in contatto con l’occhio, le strutture circostanti, le dita e qualsiasi altra superficie in modo da evitare la contaminazione della soluzione.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Non si prevedono interazioni nell’uomo, in quanto, dopo somministrazione oculare di BIPROEYE 0,3 mg/ml collirio, le concentrazioni sistemiche di bimatoprost sono estremamente basse (inferiori a 0,2 ng/ml). Il bimatoprost viene biotrasformato attraverso diversi sistemi enzimatici. Negli studi preclinici effettuati, non sono stati riscontrati effetti su enzimi epatici deputati alla metabolizzazione dei farmaci.

Negli studi clinici, bimatoprost è stato utilizzato in concomitanza con diversi prodotti oftalmici beta-bloccanti senza alcuna evidenza di interazione.

Bimatoprost non è stato valutato, nella terapia aggiuntiva antiglaucomatosa, con agenti diversi dai beta-bloccanti topici.

È possibile che l’effetto di riduzione della PIO degli analoghi delle prostaglandine (ad es. bimatoprost) sia minore nei pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare se utilizzati congiuntamente ad altri analoghi delle prostaglandine (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

3 Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del bimatoprost in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).

BIPROEYE non deve essere utilizzato in gravidanza se non in casi di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se bimatoprost venga escreto nel latte umano. Studi su animali hanno dimostrato che bimatoprost viene escreto nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con bimatoprost tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di bimatoprost sulla fertilità nell’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

BIPROEYE 0,3 mg/ml collirio altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari. Come per altri trattamenti per uso oftalmico, se all’applicazione delle gocce si verifica un transitorio offuscamento della visione, il paziente prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari deve aspettare che la visione torni nitida.

4.8 effetti indesiderati

Negli studi clinici effettuati, oltre 1.800 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione. Associando i dati di fase III in monoterapia ed in terapia aggiuntiva con BIPROEYE 0,3 mg/ml collirio, tra gli eventi avversi verificatisi più di frequente in seguito al trattamento figurano: crescita delle ciglia fino al 45% nel primo anno con una incidenza di nuovi casi che diminuisce al 7% a 2 anni e al 2% a 3 anni, iperemia congiuntivale (prevalentemente di grado da lievissimo a lieve e ritenuta essere di natura non-infiammatoria) fino al 44% nel primo anno con una incidenza di nuovi casi che diminuisce al 13% a 2 anni e al 12% a 3 anni e prurito oculare fino al 14% dei pazienti nel primo anno con una incidenza che diminuisce al 3% a 2 anni e 0% a 3 anni. Meno del 9% dei pazienti ha dovuto sospendere il trattamento a causa di reazioni avverse nel primo anno con una incidenza di nuovi pazienti che interrompevano il trattamento del 3% sia a 2 che a 3 anni.

Le seguenti reazioni avverse sono state riscontrate nel corso di studi clinici effettuati con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione o nel periodo post-marketing. La maggior parte sono stati effetti oculari da lievi a moderati, e nessuno di tipo grave:

Le reazioni avverse con frequenza molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) sono presentate nella tabella sotto riportata in base alla Classificazione per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Sono stati segnalati molto raramente casi di calcificazione della cornea associati all’uso di collirio contenente fosfati in alcuni pazienti con cornee significativamente danneggiate.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio ed è improbabile che si verifichino con l’uso oftalmico.

In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere di tipo sintomatico e di supporto. Nel caso bimatoprost venga ingerito accidentalmente, può essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi fino a 100 mg/kg/al giorno non ha determinato alcuna tossicità. Tale dose espressa in mg/m2 è almeno 70 volte superiore alla dose contenuta in un flacone di bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione accidentalmente somministrata a un bambino di 10 kg.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, analoghi della prostaglandina, codice ATC: S01EE03.

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo si esplica nell’aumentare il deflusso dell’ umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale. La riduzione della pressione intraoculare inizia all’incirca 4 ore dopo la prima somministrazione, l’effetto massimo si raggiunge all’incirca entro 8–12 ore. L’effetto dura almeno 24 ore.

Il bimatoprost è un potente agente ipotensivo oculare. Esso è una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α), ma che non agisce attraverso nessuno dei recettori prostaglandinici conosciuti. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti delle sostanze biosintetiche recentemente scoperte, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato.

Effetti farmacodinamici

Efficacia e sicurezza clinica

Durante 12 mesi di trattamento in monoterapia con bimatoprost 0,3 mg/ml su pazienti adulti, versus timololo, la variazione media rispetto al valore basale della pressione intraoculare misurata al mattino (08:00) variava da –7,9 a –8,8 mmHg. Ad ogni visita, nel corso dei 12 mesi di studio, i valori medi della PIO diurna, mostravano oscillazioni non superiori ad 1,3 mmHg nell’arco della giornata e non superavano mai i 18,0 mmHg.

In uno studio clinico a 6 mesi con bimatoprost 0,3 mg/ml, verso latanaprost, è stata osservata una riduzione statisticamente superiore della PIO media al mattino (intervallo da –7,6 a –8,2 mmHg per il bimatoprost versus un intervallo da –6,0 a –7,2 mmHg per il latanaprost) in tutte le visite e per tutta la durata dello studio. L’iperemia congiuntivale, la crescita delle ciglia e il prurito oculare sono risultati più elevati in misura statisticamente significativa con il bimatroprost rispetto al latanoprost, tuttavia, la percentuale d’interruzione dello studio dovuta ad effetti indesiderati è stata bassa e priva di differenze statisticamente significative.

In confronto al trattamento con il beta-bloccante da solo, la terapia combinata di beta-bloccanti e bimatoprost 0,3 mg/ml determinava una riduzione media della pressione intraoculare misurata al mattino (08:00) da –6,5 a –8,1 mmHg.

L’ esperienza in pazienti affetti da glaucoma ad angolo-aperto pseudoesfoliativo e pigmentario, e glaucoma cronico ad angolo chiuso con iridotomia pervia, è limitata.

Durante gli studi clinici non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bimatoprost nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare negli adulti, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di BIPROEYE 0,3 mg/ml in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l’instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC 0–24hrs sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente circa 0,08 ng/ml e 0,09 ng·h/ml; questi valori indicano che si era raggiunta una concentrazione costante di bimatoprost durante la prima settimana di somministrazione oculare.

Distribuzione

Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state è di 0,67 l/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%.

Biotrasformazione

Dopo la somministrazione oculare il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Bimatoprost, sottoposto poi a ossidazione, N-deetilazione e glucuronidazione va a formare diversi metaboliti.

Eliminazione

Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale, fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani adulti veniva escreta per via urinaria, il 25% della dose veniva escreta tramite le feci. L'emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue è stata di 1,5 l/h/kg.

Caratteristiche in pazienti anziani

Dopo due dosaggi giornalieri di bimatoprost 0,3 mg/ml, il valore medio di AUC0–24hr pari a 0,0634 ng·h/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) era significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 ng·h/ml riscontrato in pazienti giovani sani. Questo risultato non è tuttavia importante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani rimaneva, con somministrazioni oculari, molto bassa. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza era lo stesso sia in pazienti anziani che giovani.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica.

Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥ 0,3 mg/ml per un anno, ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dosedipendenti, caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore ed allargamento della fessura palpebrale. Il meccanismo di aumento della pigmentazione iridea sembra dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all’aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effetti perioculari, ed è sconosciuto il meccanismo d’azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati.

In una serie di studi in vitro e in vivo il bimatoprost non si è rivelato mutageno o carcinogeno.

Bimatoprost non ha danneggiato la fertilità in ratti a dosi fino a 0,6 mg/kg/al giorno (almeno 103 volte la dose utilizzata per l’uomo). In studi sullo sviluppo dell’embrione/ feto sono stati osservati aborti, ma non effetti sullo sviluppo, in topi e ratti a dosi che erano, rispettivamente, almeno 860 o 1.700 volte più alte rispetto alle dosi umane. Queste dosi risultavano in esposizioni sistemiche di almeno, rispettivamente, 33 o 97 volte più alte di quelle indicate per l’uomo. In studi peri/post natali effettuati su ratti, la tossicità materna causava un periodo di gestazione ridotto, morte del feto e diminuzione del peso dei cuccioli, a dosi ≥ 0,3 mg/kg/al giorno (almeno 41 volte rispetto a quella indicata per l’uomo). Le funzioni neuro comportamentali della prole non erano coinvolte.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro

Documento reso disponibile da AIFA il 30/01/2021

Cloruro di sodio

Sodio fosfato bibasico eptaidrato

Acido citrico monoidrato

Acido cloridrico o sodio idrossido (per regolare il pH)

Acqua depurata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

4 settimane dopo la prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi bianchi in LDPE con contagocce bianco in LDPE, chiusi con un tappo a vite antimanomissione bianco in HDPE.

Ogni flacone ha un volume di riempimento di 2,5 o 3 ml.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

– scatole contenenti 1 o 3 flaconi da 2,5 ml di soluzione.

– scatole contenenti 1 o 3 flaconi da 3 ml di soluzione.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’ammissione in commercio

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)

Van-der-Smissen-Str. 1

22767 Hamburg

Germania

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC n. 043211010 – „0,3mg/ml Collirio, soluzione“ 1 Flacone in Ldpe da 2,5 ml

AIC n. 043211022 – „0,3mg/ml Collirio, soluzione“ 3 Flaconi in Ldpe da 2,5 ml AIC n. 043211034 -„0,3mg/ml Collirio, soluzione“ 1 Flacone in Ldpe da 3 ml

AIC n. 043211046 – „0,3mg/ml Collirio, soluzione“ 3 Flaconi in Ldpe da 3 ml

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione