BIMZELX - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 160 mg di bimekizumab in 1 mL di soluzione.

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene 160 mg di bimekizumab in 1 mL di soluzione.

Bimekizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1, prodotto in una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO) geneticamente modificata mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile).

La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, di colore giallo paglierino-marrone chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Bimzelx è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in pazienti adulti candidati alla terapia sistemica.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Bimzelx deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi a placche.

Posologia

La dose raccomandata per pazienti adulti con psoriasi a placche è di 320 mg (somministrata mediante 2 iniezioni sottocutanee da 160 mg ciascuna) alle settimane 0, 4, 8, 12, 16 e successivamente ogni 8 settimane.

È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento dopo 16 settimane di trattamento.

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Popolazioni speciali

Pazienti sovrappeso

Per alcuni pazienti con un peso corporeo ≥120 kg che non hanno raggiunto la clearance cutanea completa alla settimana 16, 320 mg ogni 4 settimane dopo la settimana 16 possono migliorare ulteriormente la risposta al trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Anziani (età ≥65 anni)

Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica o renale

Bimekizumab non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. In base alla farmacocinetica gli aggiustamenti della dose non sono considerati necessari (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bimekizumab nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Questo medicinale è somministrato mediante iniezione sottocutanea.

Le aree idonee per l’iniezione includono la coscia, l’addome e la parte superiore del braccio. I siti di iniezione devono essere alternati e le iniezioni non dovranno essere somministrate in aree della cute che presentano placche della psoriasi o in aree in cui la cute è sensibile, livida, eritematosa o ispessita. La siringa preriempita o penna preriempita non deve essere agitata.

Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono somministarsi Bimzelx da soli con la siringa preriempita o la penna preriempita, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità. I pazienti devono essere istruiti a iniettarsi l’intera quantità di Bimzelx secondo le istruzioni per l'uso riportate nel foglio illustrativo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive clinicamente rilevanti (ad esempio tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Infezioni

Bimekizumab può aumentare il rischio di infezioni, come infezioni delle vie respiratorie superiori e candidiasi orale (vedere paragrafo 4.8).

È necessario usare cautela quando si prende in considerazione l’uso di bimekizumab in pazienti con un’infezione cronica o con anamnesi di infezione ricorrente. Il trattamento con bimekizumab non deve essere avviato nei pazienti con qualsiasi tipo di infezione attiva clinicamente importante fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.3).

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I pazienti in trattamento con bimekizumab devono essere istruiti a chiedere un parere medico se manifestano segni o sintomi che suggeriscono un’infezione. Se un paziente sviluppa un’infezione clinicamente importante oppure non risponde alla terapia standard, deve essere attentamente monitorato e la somministrazione di bimekizumab deve essere sospesa fino alla risoluzione dell’infezione.

Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi (TBC)

Prima di iniziare il trattamento con bimekizumab, i pazienti devono essere valutati per infezione da TBC. Bimekizumab non deve essere somministrato in pazienti con TBC attiva (vedere paragrafo 4.3). I pazienti in trattamento con bimekizumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TBC attiva. Deve essere presa in considerazione una terapia anti-TBC prima di iniziare bimekizumab nei pazienti con anamnesi pregressa di TBC latente o attiva nei quali non è possibile confermare un adeguato piano di trattamento.

Malattia infiammatoria intestinale

Sono stati segnalati nuovi casi o esacerbazioni di malattia infiammatoria intestinale con bimekizumab (vedere paragrafo 4.8). Bimekizumab non è raccomandato in pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Se un paziente sviluppa segni e sintomi di malattia infiammatoria intestinale o manifesta un’esacerbazione di malattia infiammatoria intestinale preesistente, bimekizumab deve essere sospeso e deve essere iniziata una gestione medica appropriata.

Ipersensibilità

Con gli inibitori di IL-17 sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di bimekizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Vaccinazioni

Prima di iniziare la terapia con bimekizumab, deve essere considerato il completamento di tutte le opportune vaccinazioni per tutte le fasce di età, secondo le attuali linee guida vaccinali.

I vaccini vivi non devono essere somministrati nei pazienti trattati con bimekizumab.

I pazienti trattati con bimekizumab possono ricevere vaccinazioni con virus inattivati o non vivi. Individui sani che hanno ricevuto una singola dose di 320 mg di bimekizumab due settimane prima della vaccinazione con un vaccino antinfluenzale stagionale inattivato presentavano risposte anticorpali simili rispetto ai soggetti che non avevano ricevuto bimekizumab prima della vaccinazione.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Non vi è alcuna evidenza diretta del ruolo di IL-17A o IL-17F nella regolazione degli enzimi del CYP450. La formazione di alcuni enzimi del CYP450 è soppressa dall’aumento dei livelli di alcune citochine durante un’infiammazione cronica. Pertanto i trattamenti antinfiammatori, come quello con bimekizumab, inibitore di IL-17A e IL-17F, possono risultare nella normalizzazione dei livelli di CYP450 con relativa minore esposizione a medicinali metabolizzati da CYP450. Di conseguenza non può essere escluso un effetto clinicamente rilevante sui substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto, nei quali la dose è aggiustata su base individuale (ad esempio warfarina). All’inizio della

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terapia con bimekizumab in pazienti trattati con questi tipi di medicinali, deve essere preso in considerazione il monitoraggio terapeutico.

I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con bimekizumab (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 17 settimane dopo il trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di bimekizumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Bimzelx durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se bimekizumab sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Bimzelx tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L’effetto di bimekizumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bimzelx non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (14,5%; più frequentemente nasofaringite) e candidiasi orale (7,3%).

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Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse degli studi clinici (Tabella 1) sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

Nel periodo di controllo con placebo degli studi clinici di Fase III sulla psoriasi a placche, sono state segnalate infezioni nel 36,0% dei pazienti trattati con bimekizumab per un massimo di 16 settimane rispetto al 22,5% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi si sono verificate nello 0,3% dei pazienti trattati con bimekizumab e nello 0% di quelli trattati con placebo.

La maggioranza delle infezioni è consistita in infezioni delle vie respiratorie superiori non gravi, da lievi a moderate, come nasofaringiti. Sono state osservate percentuali più elevate di candidiasi orale e orofaringea nei pazienti trattati con bimekizumab, coerentemente con il meccanismo di azione (rispettivamente 7,3% e 1,2% in confronto allo 0% dei pazienti trattati con placebo). Più del 98% dei casi era non grave, di entità lieve o moderata e non ha richiesto l'interruzione del trattamento. È stata riportata un’incidenza leggermente maggiore di candidiasi orale nei pazienti di peso corporeo <70 kg (8,5% rispetto a 7,0% nei pazienti di peso corporeo ≥70 kg).

Durante l’intero periodo di trattamento degli studi di Fase III sulla psoriasi a placche, sono state osservate infezioni nel 63,2% dei pazienti trattati con bimekizumab (120,4 per 100 anni-paziente). Infezioni gravi sono state segnalate nell’1,5% dei pazienti trattati con bimekizumab (1,6 per 100 annipaziente) (vedere paragrafo 4.4).

Neutropenia

In studi clinici di fase III sulla psoriasi a placche è stata osservata l’insorgenza di neutropenia nei

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pazienti trattati con bimekizumab. Durante l’intero periodo di trattamento degli studi di Fase III, si è osservata neutropenia di grado 3/4 nell’1% dei pazienti trattati con bimekizumab. La maggioranza dei casi è stata transitoria e non ha richiesto l’interruzione del trattamento. Nessuna infezione grave è stata associata a neutropenia.

Ipersensibilità

Con gli inibitori di IL-17 sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche.

Immunogenicità

Circa il 45% dei pazienti affetti da psoriasi a placche trattati con bimekizumab fino a un massimo di 56 settimane alla dose raccomandata (320 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 16 e successivamente 320 mg ogni 8 settimane) hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 34% (16% di tutti i pazienti trattati con bimekizumab) presentava anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti. Nessuna evidenza di alterazione della risposta clinica o di alterazione significativa del profilo di sicurezza è stata associata allo sviluppo di anticorpi anti-bimekizumab.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

I pazienti anziani possono avere maggiori probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, come candidiasi orale, dermatite ed eczema, durante l’uso di bimekizumab. Nel periodo di controllo con placebo degli studi clinici di Fase III nella psoriasi a placche, è stata osservata candidiasi orale nel 18,2% dei pazienti di età ≥65 anni rispetto al 6,3% di quelli di età <65 anni, dermatite ed eczema nel 7,3% dei pazienti di età ≥65 anni rispetto al 2,8% di quelli di età <65 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Negli studi clinici sono state somministrate singole dosi di 640 mg per via endovenosa o di 640 mg per via sottocutanea, seguite da 320 mg per via sottocutanea ogni due settimane per cinque dosi senza osservare la comparsa di tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente alla ricerca eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente il trattamento sintomatico appropriato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori delle interleuchine, codice ATC: L04AC21

Meccanismo d’azione

Bimekizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1/κ che si lega selettivamente con elevata affinità alle citochine IL-17A, IL-17F e IL-17AF, bloccandone l’interazione con il complesso recettoriale IL-17RA/IL-17RC. Concentrazioni elevate di IL-17A e IL-17F sono coinvolte nella patogenesi di numerose malattie infiammatorie immuno-mediate, tra cui la psoriasi a placche.

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Bimekizumab inibisce queste citochine pro-infiammatorie, portando alla normalizzazione dei livelli di infiammazione cutanea e a un conseguente miglioramento dei sintomi clinici associati alla psoriasi. In modelli in vitro è stato dimostrato che bimekizumab inibisce l’espressione genica e la produzione di citochine associate alla psoriasi in misura maggiore rispetto alla sola inibizione di IL17A.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di bimekizumab sono state valutate su 1480 pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa in tre studi multicentrici di Fase 3, randomizzati, controllati con placebo e/o comparatore attivo. I pazienti avevano almeno 18 anni di età, un punteggio dell’Indice di estensione e gravità della psoriasi (Psoriasis Area and Severity Index , PASI) ≥12 e un’area di superficie corporea (Body Surface Area , BSA) affetta da psoriasi (PSO) ≥10%, un punteggio di valutazione globale dello sperimentatore (Investigator’s Glo­bal Assessment , IGA) ≥3 su una scala a 5 punti ed erano candidati per la terapia sistemica della psoriasi e/o la fototerapia. L’efficacia e la sicurezza di bimekizumab sono state valutate rispetto a placebo e ustekinumab (BE VIVID – PS0009), rispetto a placebo (BE READY – PS0013) e rispetto a adalimumab (BE SURE – PS0008).

Lo studio BE VIVID ha valutato 567 pazienti per 52 settimane in cui i pazienti sono stati randomizzati a ricevere bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane, ustekinumab (45 mg o 90 mg, a seconda del peso del paziente, al basale e alla settimana 4 e, successivamente, ogni 12 settimane) o placebo le iniziali 16 settimane, seguito da bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane.

Lo studio BE READY ha valutato 435 pazienti per 56 settimane. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane o placebo. Alla settimana 16 i pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 90 sono stati ammessi al periodo di sospensione randomizzato di 40 settimane. I pazienti inizialmente randomizzati a bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane sono stati nuovamente randomizzati a ricevere bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane o bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane o placebo (cioè sospensione di bimekizumab). I pazienti inizialmente randomizzati a placebo hanno continuato a ricevere placebo, a condizione che avessero ottenuto una risposta PASI 90. I pazienti che non hanno ottenuto una risposta PASI 90 alla settimana 16 sono stati inseriti in un braccio di uscita in aperto e hanno ricevuto bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane per 12 settimane. Anche i pazienti con recidiva (non hanno raggiunto una risposta PASI 75) durante il periodo di sospensione randomizzato sono stati inseriti nel braccio di uscita di 12 settimane.

Lo studio BE SURE ha valutato 478 pazienti per 56 settimane. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 56, bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 16 seguito da bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane fino alla settimana 56 o adalimumab come raccomandato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto fino alla settimana 24, seguito da bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 56.

Le caratteristiche al basale erano coerenti in tutti e 3 gli studi: i pazienti erano prevalentemente di sesso maschile (70,7%) e caucasici (84,1%), con un’età media di 45,2 anni (da 18 a 83 anni); l’8,9% aveva un’età ≥65 anni. La BSA mediana al basale era del 20%, il punteggio PASI mediano al basale era 18 e il punteggio IGA al basale era severo nel 33% dei pazienti. I punteggi mediani al basale per dolore, prurito e desquamazione secondo il Diario dei sintomi del paziente (Patient Symptoms Diary , PSD) erano compresi tra 6 e 7 su una scala da 0 a 10 punti, il punteggio complessivo mediano al basale dell’Indice dermatologico della qualità di vita (Dermatology Life Quality Index , DLQI) era 9.

In tutti e 3 gli studi, il 38% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia biologica; il 23% aveva ricevuto almeno un agente anti-IL17 (esclusi i fallimenti primari anti-IL17) e il 13% aveva ricevuto almeno un farmaco anti-TNF. Il 22% era naïve a qualsiasi terapia sistemica (compresi non biologici e biologici) e il 39% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza fototerapia o fotochemiote­rapia.

L’efficacia di bimekizumab è stata valutata in relazione all’impatto sulla malattia della pelle generale, su specifiche parti del corpo (cuoio capelluto, unghie, palmi delle mani e piante dei piedi), sui sintomi

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riferiti dal paziente e all’impatto sulla qualità della vita. I due endpoint co-primari in tutti e 3 gli studi erano la percentuale di pazienti che hanno ottenuto 1) una risposta PASI 90 e 2) una risposta IGA “libera da lesioni o quasi libera da lesioni” (IGA 0/1 con almeno due punti di miglioramento dal basale) alla settimana 16. Una risposta PASI 100, IGA 0 alla settimana 16 e una risposta PASI 75 alla settimana 4 erano gli endpoint secondari in tutti e 3 gli studi.

Malattia della pelle generale

Il trattamento con bimekizumab ha determinato un miglioramento significativo degli endpoint di efficacia rispetto a placebo, ustekinumab o adalimumab alla settimana 16. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Riassunto delle risposte cliniche in BE VIVID, BE READY e BE SURE

Bimekizumab 320 mg Q4S = bimekizumab ogni 4 settimane. È utilizzata l’imputazione dei non responder (Non-Responder Imputation , NRI).

Risposta IGA 0/1 definita come Libera da lesioni (0) o quasi libera da lesioni (1) con almeno un miglioramento di 2 categorie dal basale alla settimana 16. La risposta IGA 0 era definita come Libera da lesioni (0) con almeno un miglioramento di 2 categorie dal basale alla settimana 16.

PSD indica un Diario dei sintomi del paziente, chiamato anche Misura dei sintomi e degli effetti della psoriasi (Psoriasis Symptoms and Impacts Measure , P-SIMS), che misura la gravità dei sintomi della psoriasi su una scala da 0 (nessun sintomo) a 10 (sintomi molto severi). La risposta è definita come una diminuzione ≥4 dal basale alla settimana 16 per dolore, prurito e desquamazione su una scala da 0 a 10.

a) p <0,001 rispetto al placebo (BE VIVID e BE READY) rispetto ad adalimumab (BE SURE), aggiustato per la molteplicità. b) p <0,001 rispetto a ustekinumab (BE VIVID), aggiustato per la molteplicità.

Bimekizumab è stato associato a un rapido inizio di efficacia. In BE VIVID, alla settimana 2 e settimana 4, i tassi di risposta PASI 90 erano significativamente più alti per i pazienti trattati con bimekizumab (rispettivamente 12,1% e 43,6%) rispetto al placebo (rispettivamente 1,2% e 2,4%) e

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ustekinumab (rispettivamente 1,2% e 3,1%).

Nello studio BE VIVID, alla settimana 52, i pazienti trattati con bimekizumab (ogni 4 settimane) hanno raggiunto tassi di risposta significativamente più alti rispetto ai pazienti trattati con ustekinumab sugli endpoint di PASI 90 (81,9% bimekizumab vs 55,8% ustekinumab, p. <0,001),

IGA 0/1 (78,2% bimekizumab vs 60,7% ustekinumab, p. <0,001) e PASI 100 (64,5% bimekizumab vs 38,0% ustekinumab).

Figura 1. Tassi di responder PASI 90 nel corso del tempo in BE VIVID

BKZ 320 mg Q4S = bimekizumab ogni 4 settimane; Uste = ustekinumab È utilizzata la NRI.

Nello studio BE SURE alla settimana 24, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con bimekizumab (bracci di dosaggio combinato Q4S/Q4S e Q4S/Q8S) ha raggiunto risposte PASI 90 e IGA 0/1 rispetto ad adalimumab (rispettivamente 85,6% e 86,5% vs rispettivamente 51,6% e 57,9% , p <0.001). Alla settimana 56, il 70,2% dei pazienti trattati con bimekizumab Q8S ha raggiunto una risposta PASI 100. Tra i 65 non responder ad adalimumab alla settimana 24 (<PASI 90), il 78,5% ha ottenuto una risposta PASI 90 dopo 16 settimane di trattamento con bimekizumab. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti che sono passati da adalimumab a bimekizumab senza un periodo di wash-out è risultato simile a quello dei pazienti che hanno iniziato ad assumere bimekizumab dopo il wash-out delle precedenti terapie sistemiche.

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Figura 2. Tassi di responder PASI 90 nel corso del tempo in BE SURE

BKZ 320 mg Q4S = bimekizumab ogni 4 settimane; BKZ 320 mg Q8S = bimekizumab ogni 8 settimane; ADA= adalimumab.

Pazienti nel gruppo BKZ Q4S/Q8S passati dal dosaggio Q4S a Q8S alla settimana 16. Pazienti nel gruppo ADA/BKZ 320 mg Q4S passati da ADA a BKZ Q4S alla settimana 24. È utilizzata la NRI.

L’efficacia di bimekizumab è stata dimostrata a prescindere da età, sesso, razza, durata della malattia, peso corporeo, gravità del PASI al basale e precedente trattamento con un farmaco biologico.

Bimekizumab è stato efficace in pazienti precedentemente esposti a farmaci biologici, compresi anti-TNF/anti-IL17, e in pazienti naïve al trattamento sistemico. L’efficacia nei pazienti con fallimento primario ad anti-IL17 non è stata studiata.

Sulla base dell’analisi della popolazione PK/PD e con il supporto dei dati clinici, i pazienti con peso corporeo più elevato (≥120 kg) che non hanno raggiunto la clearance cutanea completa alla settimana 16, hanno tratto beneficio dal proseguimento del trattamento con bimekizumab 320 mg ogni quattro settimane (Q4S) dopo le prime 16 settimane di trattamento. Nello studio BE SURE, i pazienti hanno ricevuto bimekizumab 320 mg Q4S fino alla settimana 16, seguito da una somministrazione Q4S o Q8S (ogni 8 settimane) fino alla settimana 56, a prescindere dallo stato di responder alla settimana 16. I pazienti nel gruppo ≥120 kg (N=37) con regime di mantenimento Q4S hanno mostrato un miglioramento PASI100 maggiore tra la settimana 16 (23,5%) e la settimana 56 (70,6%) rispetto a quelli con regime di mantenimento Q8S (settimana 16: 45,0% vs settimana 56: 60,0%).

Alla settimana 16 nei pazienti trattati con bimekizumab sono stati osservati miglioramenti nella psoriasi relativamente a: cuoio capelluto, unghie, palmi delle mani e piante dei piedi (vedere Tabella 3).

Tabella 3. Risposte per cuoio capelluto, area palmoplantare e unghie in BE VIVID, BE READY E BE SURE alla settimana 16

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Bimekizumab 320 mg Q4S = bimekizumab ogni 4 settimane. È utilizzata l’imputazione dei non responder (NRI).

Le risposte IGA 0/1 cuoio capelluto e IGA 0/1 pp sono state definite come Libero da lesioni (0) o quasi Libero da lesioni (1) con un miglioramento ≥2 categorie rispetto al basale.

a) Include solo pazienti con una valutazione globale dello sperimentatore (IGA) per il cuoio capelluto pari o superiore a 2, un IGA palmoplantare pari o superiore a 2 e un punteggio dell’Indice di gravità della psoriasi delle unghie modificato (modified Nail Psoriasis and Severity Index , mNAPSI) >0 al basale.

b) p<0,001 rispetto a placebo, aggiustato per la molteplicità

Le risposte IGA cuoio capelluto e IGA palmoplantare nei pazienti trattati con bimekizumab sono state mantenute fino alla settimana 52/56. La psoriasi delle unghie ha continuato a migliorare oltre la settimana 16. In BE VIVID, alla settimana 52, il 60,3% dei pazienti trattati con bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane ha raggiunto una clearance completa delle lesioni ungueali (mNAPSI 100). In BE READY, alla settimana 56, il 67,7% e il 69,8% dei responder PASI 90 alla settimana 16 ha ottenuto una clearance completa delle lesioni delle unghie, rispettivamente con bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane e bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane.

Mantenimento della risposta

* Analisi integrata di BE VIVID, BE READY e BE SURE. È utilizzata la NRI.

320 mg Q4S: bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane, seguito da bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane a partire dalla settimana 16.

320 mg Q8S: bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane, seguito da bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane a partire dalla settimana 16.

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Durata della risposta (dopo l'interruzione di bimekizumab)

Settimana

BKZ 320 mg Q4S/Placebo BKZ 320 mg Q4S/BKZ 320 mg Q8S BKZ 320 mg Q4S/BKZ 320 mg Q4S

È utilizzata la NRI.

Alla settimana 16 hanno iniziato il periodo di sospensione randomizzata 105 partecipanti allo studio del gruppo bimekizumab 320 mg Q4S/placebo, 100 partecipanti del gruppo bimekizumab 320 mg Q4S/Q8S, e 106 partecipanti del gruppo bimekizumab 320 mg Q4S/Q4S.

In BE READY, per i responder PASI 90 alla settimana 16 che sono stati nuovamente randomizzati al placebo e ritirati da bimekizumab, il tempo mediano alla recidiva, definito come perdita di PASI 75, è stato di circa 28 settimane (32 settimane dopo l'ultima dose di bimekizumab). Di questi pazienti, l’88,1% ha riottenuto una risposta PASI 90 entro 12 settimane dalla ripresa del trattamento con bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane.

Qualità della vita correlata alla salute/Esiti riferiti dal paziente

In tutti e 3 gli studi, una percentuale maggiore di pazienti trattati con bimekizumab non ha manifestato alcun impatto della psoriasi sulla propria qualità della vita, misurata tramite l'Indice dermatologico della qualità di vita (Dermatology Life Quality Index , DLQI), rispetto ai pazienti trattati con placebo e comparatore attivo alla settimana 16 (Tabella 5).

Tabella 5. Qualità della vita negli studi BE VIVID, BE READY e BE SURE

a) il punteggio assoluto DLQI di 0 o 1 indica l’assenza di impatto della malattia sulla qualità della vita correlata alla salute. È utilizzata la NRI.

Le risposte DLQI 0/1 hanno continuato ad aumentare oltre la settimana 16 e poi sono state mantenute fino alla settimana 52/56. In BE VIVID, il tasso di risposta DLQI 0/1 alla settimana 52 è stato del 74,8% nei pazienti trattati con bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane. In BE SURE, alla settimana 56, rispettivamente il 78,9% e il 74,1% dei pazienti aveva una risposta DLQI 0/1 con

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bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane e bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Bimzelx in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la psoriasi a placche (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Sulla base di una analisi farmacocinetica di popolazione, dopo una singola somministrazione per via sottocutanea alla dose di 320 mg in pazienti affetti da psoriasi a placche, bimekizumab raggiungeva una concentrazione plasmatica di picco mediana (2,5° e 97,5° percentile) di 25 (12 –50) μg/mL, tra 3 e 4 giorni dopo la dose.

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che bimekizumab era assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 70,1% in volontari sani.

In base ai dati simulati, le concentrazioni mediane (2,5° e 97,5° percentili) di picco e di valle allo stato stazionario, dopo somministrazione per via sottocutanea di 320 mg ogni 4 settimane, sono rispettivamente 43 (20–91) µg/mL e 20 (7–50) µg/mL e lo stato stazionario è raggiunto dopo circa 16 settimane con un regime posologico ogni 4 settimane. Rispetto all’esposizione dopo una dose singola, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i pazienti presentavano un aumento di 1,74 volte nelle concentrazioni plasmatiche di picco e nell’area sotto la curva (AUC) in seguito a somministrazioni ripetute ogni 4 settimane.

Dopo il passaggio dal regime di dosaggio di 320 mg ogni 4 settimane a quello di 320 mg ogni 8 settimane alla settimana 16, lo stato stazionario è raggiunto circa 16 settimane dopo il passaggio. Le concentrazioni plasmatiche mediane (2,5° e 97,5° percentili) di picco e di valle sono rispettivamente 30 (14 –60) μg/mL e 5 (1–16) μg/mL.

Distribuzione

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, la mediana (coefficiente di variazione %) del volume di distribuzione (V/F) allo stato stazionario era 11,2 (30,5%) L in pazienti affetti da psoriasi a placche.

Biotrasformazione

Trattandosi di un anticorpo monoclonale, si prevede che bimekizumab venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso le vie cataboliche allo stesso modo delle immunoglobuline endogene.

Eliminazione

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, la mediana (coefficiente di variazione %) della clearance apparente (Cl/F) di bimekizumab era 0,337 L/die (32,7%) e l’emivita media di eliminazione terminale di bimekizumab era di 23 giorni negli studi clinici su pazienti con psoriasi a placche.

Linearità/non linearità

Bimekizumab ha mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose in pazienti con psoriasi a placche su un intervallo posologico da 64 mg a 480 mg, a seguito di somministrazioni per via sottocutanea multiple, con una clearance apparente (Cl/F) indipendente dalla dose.

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Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica

Un modello di farmacocineti­ca/farmacodina­mica di popolazione è stato sviluppato utilizzando tutti i dati disponibili in pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa. L’analisi ha dimostrato che concentrazioni più elevate di bimekizumab sono correlate a indice PASI e risposta IGA migliori. Una dose di 320 mg ogni 4 settimane è risultata essere appropriata per il periodo di trattamento iniziale e 320 mg ogni 8 settimane successivamente costituiscono una dose appropriata per il periodo di mantenimento per la maggior parte dei pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa (vedere Popolazioni speciali, peso corporeo).

Popolazioni speciali

Peso corporeo

Modelli farmacocinetici di popolazione hanno indicato che l’esposizione diminuiva con l’aumento del peso corporeo. Si prevede che la concentrazione plasmatica media in pazienti adulti con peso corporeo ≥120 kg a seguito di una iniezione sottocutanea di 320 mg sia di almeno il 30% inferiore rispetto ai pazienti adulti che pesano 90 kg. In alcuni pazienti può essere appropriato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione con un numero limitato di pazienti anziani (n=110 per età ≥65 anni e n=14 per età ≥75 anni), la clearance apparente (Cl/F) in pazienti anziani e pazienti di età inferiore a 65 anni era simile. Non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale o compromissione epatica

Non sono stati effettuati studi specifici per determinare l’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di bimekizumab. Si prevede che l’eliminazione renale di bimekizumab intatto, un anticorpo monoclonale IgG, sia bassa e di minore importanza. Allo stesso modo, le IgG sono eliminate prevalentemente per catabolismo intracellulare e la compromissione epatica non dovrebbe influenzare la clearance di bimekizumab. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, i marcatori della funzionalità epatica (ALT/bilirubina) non hanno avuto alcuna influenza sulla clearance di bimekizumab in pazienti con psoriasi a placche.

Razza

Non si sono osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione a bimekizumab in soggetti giapponesi rispetto a soggetti caucasici in uno studio clinico farmacocinetico. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Sesso

Modelli farmacocinetici di popolazione hanno indicato che i soggetti di sesso femminile possono avere una clearance apparente (Cl/F) più veloce del 10% rispetto ai soggetti di sesso maschile; ciò non è clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di test di reattività crociata tissutale, studi di tossicità a dose ripetuta (compresi gli endpoint farmacologici di sicurezza e la valutazione degli endpoint correlati alla fertilità) e valutazione dello sviluppo pre e post-natale, nella scimmia cynomolgus.

Nelle scimmie cynomolgus, gli effetti correlati a bimekizumab sono stati limitati a cambiamenti mucocutanei coerenti con la modulazione farmacologica del microbiota commensale.

Non è stato condotto alcuno studio di mutagenicità o carcinogenicità con bimekizumab. Tuttavia non si prevede che gli anticorpi monoclonali danneggino il DNA o i cromosomi. In uno studio di tossicologia cronica di 26 settimane sulle scimmie cynomolgus, non sono state osservate lesioni pre-

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neoplastiche o neoplastiche a una dose che produceva un'esposizione 109 volte quella umana a 320 mg ogni 4 settimane.

In uno studio sullo sviluppo peri- e postnatale sulla scimmia cynomolgus, bimekizumab non ha mostrato effetti su gestazione, parto, sopravvivenza dei cuccioli, sviluppo fetale e post-natale quando somministrato per l’intera durata dell’organogenesi fino al parto a una dose equivalente a 27 volte l'esposizione umana a 320 mg ogni 4 settimane in base all’AUC. Alla nascita, le concentrazioni sieriche di bimekizumab nei cuccioli di scimmie erano paragonabili a quelle delle madri.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glicina

Sodio acetato triidrato

Acido acetico glaciale

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

La siringa preriempita può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un singolo periodo massimo di 25 giorni, al riparo dalla luce. Una volta rimossa dal frigorifero e conservata in queste condizioni, gettare dopo 25 giorni o entro la data di scadenza stampata sul contenitore, a seconda di quale evento si verifichi prima. Sulla scatola di cartone è presente uno spazio per registrare la data di rimozione dal frigorifero.

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

La penna preriempita può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un singolo periodo massimo di 25 giorni, al riparo dalla luce. Una volta rimossa dal frigorifero e conservata in queste condizioni, gettare dopo 25 giorni o entro la data di scadenza stampata sul contenitore, a seconda di quale evento si verifichi prima. Sulla scatola di cartone è presente uno spazio per registrare la data di rimozione dal frigorifero.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Siringa preriempita (vetro di tipo 1) da un mL con un tappo in gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero, ago a parete sottile da 1/2 pollice, 27G, e protezione dell'ago in propilene rigido montata in un dispositivo di sicurezza passiva.

Confezione da 1 siringa preriempita.

Confezione da 2 siringhe preriempite.

Confezione multipla contenente 3 (3 confezioni da 1) siringhe preriempite.

Confezione multipla contenente 4 (2 confezioni da 2) siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Penna preriempita da un mL contenente una siringa preriempita (vetro di tipo 1) con un tappo in gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero, ago a parete sottile da 1/2 pollice, 27G, e protezione dell'ago in propilene rigido.

Confezione contenente 1 penna preriempita.

Confezione contenente 2 penne preriempite.

Confezione multipla contenente 3 (3 confezioni da 1) penne preriempite.

Confezione multipla contenente 4 (2 confezioni da 2) penne preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

EU/1/21/1575/001

EU/1/21/1575/002

EU/1/21/1575/003

EU/1/21/1575/004

Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

EU/1/21/1575/005

EU/1/21/1575/006

EU/1/21/1575/007

EU/1/21/1575/008

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Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Rentschler Biopharma SE

Erwin-Rentschler-Strasse 21

88471 Laupheim

Germania

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

UCB Pharma S.A.

Chemin du Foriest

1420 Braine-l’Alleud

Belgio