BIKTARVY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene bictegravir sodico equivalente a 50 mg di bictegravir, 200 mg di emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 25 mg di tenofovir alafenamide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa marrone-violacea, a forma di capsula, rivestita con film e con impresso “GSI” su un lato e “9883” sull’altro lato. Ogni compressa misura approssimativamente 15 mm  8 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Biktarvy è indicato per il trattamento degli adulti con infezione da virus dell’immunode­ficienza umana di tipo 1 (HIV-1) senza evidenza presente o passata di resistenza virale alla classe degli inibitori dell’integrasi, a emtricitabina o a tenofovir (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.

Posologia

Una compressa da assumere una volta al giorno.

Dosi dimenticate

Se il paziente dimentica una dose di Biktarvy entro 18 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Biktarvy al più presto, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Biktarvy per oltre 18 ore, non deve assumere la dose dimenticata e deve proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Biktarvy, deve assumere un’altra compressa. Se un paziente vomita dopo più di 1 ora dall’assunzione di Biktarvy, non ha bisogno di assumere un’altra dose di Biktarvy fino alla dose successiva normalmente programmata

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con età ≥65 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.2)

2

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥30 mL/min.

Nei pazienti adulti con nefropatia allo stadio terminale (clearance stimata della creatinina

< 15 mL/minuto), sottoposti a emodialisi cronica, non è necessario alcun adattamento della dose di Biktarvy. Tuttavia, in tali pazienti, Biktarvy deve essere generalmente evitato e utilizzato solo se i potenziali benefici sono considerati superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei giorni dell'emodialisi, somministrare la dose giornaliera di Biktarvy dopo il completamento del trattamento emodialitico.

Nei pazienti con clearance stimata della creatinina ≥15 mL/min e < 30 mL/min, o < 15 mL/min, non sottoposti a emodialisi cronica, l’inizio di una terapia con Biktarvy deve essere evitato poiché la sicurezza di Biktarvy in queste popolazioni non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Biktarvy non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C); pertanto, l’uso di Biktarvy non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Biktarvy nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale

Biktarvy può essere preso con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

La compressa rivestita con film non deve essere masticata, frantumata o divisa.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Pazienti con co-infezione da HIV e virus dell’epatite B o C

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

Esistono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di Biktarvy in pazienti con infezione da HIV- 1 e virus dell’epatite C (HCV).

Biktarvy contiene tenofovir alafenamide, che è attivo contro il virus dell’epatite B (HBV).

Nei pazienti con co-infezione da HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Biktarvy può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti con co-infezione da HIV e HBV che hanno

3

interrotto la somministrazione di Biktarvy devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia di Biktarvy in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale non sono state stabilite.

Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy , CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsione, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV in grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario.

Nell’ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere informati che Biktarvy o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che i pazienti possono comunque sviluppare infezioni opportunistiche e altre

4

complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Nefrotossicità

Un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all’esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).

In tutti i pazienti, si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima o all’inizio della terapia con Biktarvy e il monitoraggio durante la terapia, come clinicamente appropriato. Nei pazienti che manifestano riduzioni significative della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale deve essere considerata l’interruzione del trattamento con Biktarvy.

Pazienti con nefropatia allo stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica

Biktarvy deve essere generalmente evitato, ma può essere utilizzato negli adulti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min), sottoposti a emodialisi cronica, se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.2). In uno studio condotto usando emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat come compressa di combinazione a dose fissa (E/C/F/TAF), in adulti infetti da HIV-1 con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min), sottoposti a emodialisi cronica, l’efficacia è stata mantenuta per 96 settimane, ma l’esposizione a emtricitabina è stata notevolmente maggiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L’efficacia è stata mantenuta anche nella fase di estensione dello studio, nella quale 10 pazienti sono passati a Biktarvy per 48 settimane. Sebbene non siano state identificate reazioni avverse aggiuntive, le implicazioni dell’aumentata esposizione a emtricitabina restano incerte (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Co-somministrazione con altri medicinali

Biktarvy non deve essere co-somministrato simultaneamente con antiacidi contenenti magnesio o alluminio o con integratori di ferro in condizioni di digiuno. Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima, oppure con del cibo 2 ore dopo, l’assunzione di antiacidi contenenti magnesio e/o alluminio. Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima dell’assunzione di integratori di ferro, o assunto insieme a questi ultimi con del cibo (vedere paragrafo 4.5).

Alcuni medicinali non sono raccomandati per la co-somministrazione con Biktarvy: atazanavir, carbamazepina, ciclosporina (uso e.v. od orale), oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifapentina o sucralfato.

Biktarvy non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

5

Biktarvy non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell’infezione da HBV.

Bictegravir

Bictegravir è un substrato di CYP3A e UGT1A1. La somministrazione concomitante di bictegravir e di medicinali che inducono fortemente sia il CYP3A che l’UGT1A1, come la rifampicina o l’erba di San Giovanni, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico di Biktarvy e lo sviluppo di resistenza; pertanto, la somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di bictegravir con medicinali che inibiscono fortemente sia il CYP3A che l’UGT1A1, come atazanavir, può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata.

Bictegravir è sia un substrato della P-gp sia un substrato della BCRP. La rilevanza clinica di questa caratteristica non è stata stabilita. Pertanto, si raccomanda cautela quando bictegravir è combinato con medicinali noti per inibire la P-gp e/o la BCRP (per es., macrolidi, ciclosporina, verapamil, dronedarone, glecaprevir/pi­brentasvir) (vedere anche la tabella di seguito).

Bictegravir inibisce il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore per l’estrusione di farmaci e tossine 1 (MATE1) in vitro. La co-somministrazione di Biktarvy con la metformina, substrato di OCT2 e MATE1, non ha determinato un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a metformina. Biktarvy può essere co-somministrato con substrati di OCT2 e MATE1.

Bictegravir non è un inibitore o un induttore del CYP in vivo.

Emtricitabina

Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-glicoproteina (P-gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein , BCRP). La somministrazione concomitante di Biktarvy con medicinali che influenzano fortemente l’attività di P-gp e BCRP può portare a cambiamenti nell’assorbimento di tenofovir alafenamide. I medicinali che inducono l’attività della P-gp (per es., rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l’assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell’effetto terapeutico di Biktarvy e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di Biktarvy con altri medicinali che inibiscono l’attività della P-gp e della BCRP può aumentare l’assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.

Tenofovir alafenamide non è un inibitore o induttore di CYP3A in vivo.

Altre interazioni

Le interazioni tra Biktarvy o il/i suoi componenti individuali e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 in basso (l’incremento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”; tutti i limiti di assenza di effetto sono compresi tra il 70% e il 143%).

6

Tabella 1: Interazioni tra Biktarvy o il/i suo/i sin­golo/i componen­te/i e altri medicinali

7

8

9

10

11

1 Questo studio è stato condotto usando bictegravir 75 mg dose singola

2 Questo studio è stato condotto usando bictegravir/em­tricitabina/te­nofovir alafenamide 75/200/25 mg una volta al giorno

3 Studio condotto usando voxilaprevir 100 mg aggiuntivo per raggiungere l’esposizione a voxilaprevir attesa nei pazienti

con infezione da HCV.

4 Questo studio è stato condotto usando emtricitabina/te­nofovir alafenamide 200/25 mg una volta al giorno

5 Antiacido a concentrazione massima contenente 80 mg di idrossido di alluminio, 80 mg di idrossido di magnesio, e 8 mg di simeticone per mL

6 Questo studio è stato condotto usando elvitegravir/co­bicistat/emtri­citabina/teno­fovir alafenamide 150/150/200/10 mg una volta al giorno

Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con Biktarvy o con i suoi componenti, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative con: amlodipina, atorvastatina, buprenorfina, drospirenone, famciclovir, famotidina, fluticasone, metadone, naloxone, norbuprenorfina, omeprazolo o rosuvastatina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di bictegravir o tenofovir alafenamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che emtricitabina non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina sui parametri di fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Gli studi sugli animali con bictegravir e tenofovir alafenamide somministrati separatamente non hanno mostrato effetti dannosi sui parametri di fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3).

Biktarvy deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se bictegravir o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. Emtricitabina è escreta nel latte materno. In studi su animali, bictegravir è stato rilevato nel plasma di cuccioli di ratto allattati, probabilmente a causa della presenza di bictegravir nel latte, senza effetti sui cuccioli in allattamento. In studi sugli animali è stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte.

Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tutti i componenti di Biktarvy su neonati/lattanti. Pertanto, Biktarvy non deve essere usato durante l’allattamento.

Per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza.

Fertilità

Non esistono dati relativi all’effetto di Biktarvy sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti di bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

12

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiro durante il trattamento con i componenti di Biktarvy (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 con Biktarvy e sull’esperienza post-marketing. Negli studi clinici condotti su pazienti naïve al trattamento trattati con Biktarvy per 144 settimane, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state cefalea (5%), diarrea (5%) e nausea (4%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 sono elencate in base alla classificazione organosistemica e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e rara (1/10.000, <1/1.000).

1 Ad eccezione dell’angioedema, dell’anemia, dell’orticaria e della sindrome di Stevens-Johnson (vedi note 2–5), tutte le reazioni avverse sono state identificate dagli studi clinici su Biktarvy. Le frequenze sono state derivate da studi clinici di fase 3 con Biktarvy in pazienti naïve al trattamento per 144 settimane (GS-US-380–1489 e GS-US-380–1490)

2 Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici su prodotti contenenti emtricitabina + tenofovir alafenamide bensì identificata negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio per emtricitabina se utilizzata con altri antiretrovirali.

3 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immissione in commercio per i medicinali contenenti emtricitabina.

4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immissione in commercio per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

5 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immissione in commercio per Biktarvy. La frequenza è stata calcolata con la formula 3/X, dove X rappresenta il numero totale di soggetti esposti a Biktarvy negli studi clinici (N=3963).

13

Descrizione di alcune reazioni avverse

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Variazioni della creatinina sierica

È stato dimostrato che bictegravir aumenta la creatinina sierica a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina; tuttavia, queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti dal momento che non riflettono una variazione del tasso di filtrazione glomerulare. L’aumento della creatinina sierica si è verificato entro la settimana 4 del trattamento ed è rimasto stabile fino alla settimana 144. Negli studi GS-US-380–1489 e GS-US-380 1490, la creatinina mediana nel siero (Q1, Q3) è aumentata di 0,11 (0,03, 0,19) mg/dL, (9,7 [2,7, 16,8] µmol/L), 0,11 (0,04, 0,19) mg/dL (9,7 [3,5, 16,8] µmol/L) e 0,12 (0,06, 0,21) mg/dL (10,6 [5,3, 18,6] μmol/L) dal basale alla settimana 144 nei gruppi riceventi rispettivamente Biktarvy, abacavir/dolu­tegravir/lami­vudina e dolutegravir + emtricitabina/te­nofovir alafenamide. Non ci sono state interruzioni a causa di eventi avversi renali fino alla settimana 144 in pazienti a cui sia stato somministrato Biktarvy in studi clinici.

Variazioni della bilirubina

Negli studi GS-US-380–1489 e GS-US-380–1490, sono stati osservati incrementi della bilirubina totale nel 17% dei pazienti naïve al trattamento trattati con Biktarvy fino alla settimana 144. Gli aumenti erano principalmente di grado 1 (12%) e di grado 2 (4%) (da ≥1,0 a 2,5 volte il limite superiore della norma [ULN]) e non sono stati associati a reazioni avverse epatiche o altre anomalie di laboratorio correlate al fegato. Cinque pazienti trattati con Biktarvy (1%) hanno avuto incrementi di bilirubina di grado 3 che non sono stati considerati correlati al medicinale in studio. Non ci sono state interruzioni dovute ad eventi avversi fino alla settimana 144 negli studi clinici con Biktarvy.

Altre popolazioni speciali

Pazienti con co-infezione da HBV

In 16 adulti coinfetti HIV/HBV trattati con Biktarvy (8 adulti naïve al trattamento con HIV/HBV nello studio GS-US-380–1490; 8 adulti soppressi con HIV/HBV nello studio GS-US-380–1878), il profilo di sicurezza di Biktarvy era simile a quello osservato nei pazienti con monoinfezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Gli studi GS-US-380–1844, GS-US-380–1878 e lo studio dedicato GS-US-380–4449 in pazienti con età ≥65 anni (valutazione di 86 soggetti con età ≥65 anni con infezione da HIV-1 soppressi virologicamente) includevano 111 pazienti con età ≥65 anni che hanno ricevuto Biktarvy. In questi pazienti non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza di Biktarvy.

Pazienti con compromissione renale

La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide è stata valutata in uno studio clinico, in aperto, a braccio singolo (GS-US-292–1825), nel quale 55 pazienti infetti da HIV- 1 con soppressione virologica, con nefropatia allo stadio terminale (eGFRCG < 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica,

14

hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat come compressa di combinazione a dose fissa per 96 settimane. In una fase di estensione dello studio GS-US-292–1825, 10 pazienti sono passati a Biktarvy per 48 settimane. In questo studio, nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, sottoposti a emodialisi cronica, non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Biktarvy consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Biktarvy. Poiché bictegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Emtricitabina può essere rimossa dall’emodialisi, che rimuove circa il 30% della dose di emtricitabina in un periodo di dialisi di 3 ore a partire da 1,5 ore dalla somministrazione di emtricitabina. Tenofovir viene rimosso efficacemente con l’emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR20

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Bictegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi (INSTI) che si lega al sito attivo dell’integrasi e blocca la fase di strand transfer dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico retrovirale (DNA), essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV. Bictegravir esercita un’attività nei confronti dell’HIV-1 e dell’HIV-2.

Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) e un analogo della 2’-deossicitidina. Emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. L’emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa (reverse transcriptase , RT) dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina è attiva nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) e un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo della 2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide è in grado di permeare nelle cellule e, grazie a una maggiore stabilità nel plasma e all’attivazione intracellulare dopo idrolisi da parte della catepsina A, tenofovir alafenamide è più efficace del tenofovir disoproxil nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente

15

fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della RT dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Tenofovir è attivo nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale di bictegravir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di concentrazione efficace al 50% (CE50) per bictegravir sono stati compresi nell’intervallo <0,05–6,6 nM. La CE95 di bictegravir aggiustata per le proteine era 361 nM (0,162 µg/mL) per il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild-type ). Bictegravir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare nei confronti del gruppo HIV-1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (i valori di CE50 variavano tra <0,05 e 1,71 nM) e attività nei confronti di HIV-2 (CE50 = 1,1 nM).

L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in PBMC. I valori CE50 per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013–0,64 µM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei clade A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 1,5 µM).

L’attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 di sottotipo B è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di CE50 per tenofovir alafenamide sono stati compresi nell’intervallo tra 2,0 e 14,7 nM. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti di tutti i gruppi (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 0,91 e 2,63 nM).

Resistenza

In vitro

Gli isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità al bictegravir sono stati selezionati in coltura cellulare. In una selezione, sono emerse le sostituzioni di amminoacidi M50I e R263K e la suscettibilità fenotipica a bictegravir è risultata ridotta di 1,3, 2,2 e 2,9 volte rispettivamente per M50I, R263K e M50I + R263K. In una seconda selezione, sono emerse le sostituzioni amminoacidiche T66I e S153F e la suscettibilità fenotipica al bictegravir è risultata essere di 0,4, 1,9 e 0,5 volte rispettivamente per T66I, S153F e T66I + S153F.

Gli isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità a emtricitabina sono stati selezionati in colture cellulari e avevano mutazioni M184V/I nella RT dell’HIV-1.

Gli isolati di HIV-1 con suscettibilità ridotta al tenofovir alafenamide sono stati selezionati in coltura cellulare e avevano la mutazione K65R nella RT dell’HIV-1; inoltre, è stata osservata transitoriamente una mutazione K70E nella RT dell’HIV-1. Gli isolati di HIV-1 con la mutazione K65R hanno una sensibilità ridotta di basso livello ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Studi di selezione in vitro sulla resistenza ai medicinali con tenofovir alafenamide non hanno mostrato sviluppo di resistenza di alto livello dopo coltura estesa.

In pazienti naïve al trattamento (studi GS-US-380–1489 e GS-US-380–1490) e con soppressione virologica (studi GS-US-380–1844 e GS-US-380–1878), nessun paziente che riceveva Biktarvy aveva HIV-1 con resistenza genotipica o fenotipica emergente dal trattamento a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide nella popolazione preposta all’analisi finale della resistenza (n = 11) con HIV-1 RNA ≥200 copie/mL al momento del fallimento virologico confermato, alla settimana 48 o alla sospensione precoce del medicinale in studio (tutti gli studi) o alla settimana 96 o alla settimana 144

16

(solo studi con pazienti naïve al trattamento). Al momento dell’ingresso nello studio, un paziente naïve al trattamento presentava mutazioni Q148H + G140S preesistenti associate alla resistenza agli INSTI e aveva valori di HIV-1 RNA <50 copie/mL dalla settimana 4 fino alla settimana 144. Inoltre, 6 pazienti presentavano la mutazione T97A pre-esistente associata alla resistenza agli INSTI; tutti avevano l’HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 144 o all’ultima visita.

Resistenza crociata

La suscettibilità di bictegravir è stata testata su 64 isolati clinici resistenti agli INSTI (20 con sostituzioni singole e 44 con 2 o più sostituzioni). Di questi, tutti gli isolati mutanti singoli e doppi privi di Q148H /K/R e 10 di 24 isolati con Q148H/K/R con sostituzioni aggiuntive associate alla resistenza agli INSTI avevano una suscettibilità ridotta di ≤2,5 volte a bictegravir; è stata riscontrata una suscettibilità ridotta >2,5 volte a bictegravir per 14 dei 24 isolati che contenevano sostituzioni G140A/C/S e Q148H/R/K nell’in­tegrasi. Di questi, 9 dei 14 isolati presentavano mutazioni aggiuntive a L74M, T97A o E138A/K. In uno studio separato, i mutanti sito-specifici con G118R e T97A + G118R avevano rispettivamente una sensibilità ridotta di 3,4 e 2,8 volte a bictegravir. La rilevanza di questi dati di resistenza incrociata in vitro deve ancora essere stabilita nella pratica clinica.

Bictegravir ha dimostrato attività antivirale equivalente contro 5 cloni mutanti di HIV-1 resistenti agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), 3 cloni resistenti agli NRTI e 4 cloni resistenti agli inibitori della proteasi (PI) rispetto al ceppo wild-type.

I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, alla stavudina, al tenofovir e alla zidovudina.

Le mutazioni K65R e K70E portano ad una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina. L’HIV-1 resistente ai multinucleosidici con una mutazione a doppia inserzione T69S o con un complesso di mutazione Q151M che includeva K65R ha mostrato una ridotta suscettibilità al tenofovir alafenamide.

Dati Clinici

L’efficacia e la sicurezza di Biktarvy negli adulti infetti da HIV-1 e naïve al trattamento si basano su dati a 48 settimane e 144 settimane di due studi randomizzati, in doppio cieco, a controllo attivo: GS-US-380–1489 (n = 629) e GS-US-380–1490 (n = 645).

L’efficacia e la sicurezza di Biktarvy negli adulti con infezione da HIV-1 soppressi virologicamente si basano su dati a 48 settimane di uno studio randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo (GS-US-380–1844, n = 563); e di uno studio randomizzato, in aperto, a controllo attivo (GS-US-380–1878, n = 577).

Pazienti infetti da HIV-1, naïve al trattamento

Nello studio GS-US-380–1489, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere bictegravir/em­tricitabina/te­nofovir alafenamide (B/F/TAF) (n = 314) o abacavir/do­lutegravir/la­mivudina (600/50/300 mg) (n = 315) una volta al giorno. Nello studio GS-US-380–1490, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere B/F/TAF (n = 320) o dolutegravir + emtricitabina/te­nofovir alafenamide (50 + 200/25 mg) (n = 325) una volta al giorno.

Negli studi GS-US-380–1489 e GS-US-380–1490, l’età media era 35 anni (intervallo 18–77), l’89% dei soggetti era di sesso maschile di cui il 58% bianchi, il 33% neri e il 3% asiatici. Il 24% dei pazienti era identificato come ispanico/latino. La prevalenza di diversi sottotipi era comparabile tra tutti e tre i gruppi di trattamento, con il sottotipo B predominante in entrambi i gruppi; i sottotipi non-B costituivano l’11%. Il valore medio dell’HIV-1 RNA nel plasma, al basale, era di 4,4 log10 copie/mL (intervallo 1,3–6,6). La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 460 cellule/mm3 (intervallo 0–1636) e l’11% aveva una conta delle cellule CD4+ inferiore a 200 cellule/mm3. Il 18% dei pazienti aveva una carica virale al basale superiore a 100.000 copie/mL. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati stratificati mediante HIV-1 RNA basale (inferiore o uguale a 100.000 copie/mL, da superiore a

17

100.000 copie/mL a inferiore o uguale a 400.000 copie/mL, o superiore a 400.000 copie/mL), per conta delle cellule CD4+ (inferiore a 50 cellule/μL, da 50 a 199 cellule/μL, o maggiore o uguale a 200 cellule/μL) e per regione (Stati Uniti o Paesi al fuori degli Stati Uniti).

Gli esiti del trattamento degli studi GS-US-380–1489 e GS-US-380–1490 fino alle settimane 48 e 144 sono presentati nella Tabella 3.

ABC = abacavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudina F/TAF = emtricitabina/te­nofovir alafenamide

a Finestra di osservazione della settimana 48 tra i giorni 295 e 378 (inclusi).

b Finestra di osservazione della settimana 144 tra i giorni 967 e 1.050 (inclusi).

c Raggruppati dallo studio GS-US-380–1489 (n=314) e dallo studio GS-US-380–1490 (n=320).

18

d Studio GS-US-380–1489 e Studio GS-US-380–1490

f Include i pazienti con ≥50 copie/mL nella finestra della settimana 48 o 144, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia (n=0) o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia (B/F/TAF n=12 e 15; ABC/DTG/3TC n=2 e 7; DTG+F/TAF n=3 e 6, rispettivamente, alle settimane 48 e 144) e che al momento dell’interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/mL.

g Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 fino alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.

h Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, persi al follow-up ecc.

B/F/TAF non è risultato inferiore nel raggiungere un HIV-1 RNA <50 copie/mL a entrambe le settimane 48 e 144 rispetto a abacavir/dolu­tegravir/lami­vudina e a

dolutegravir + emtricitabina/te­nofovir alafenamide, rispettivamente. Gli esiti del trattamento tra gruppi di trattamento erano simili tra i sottogruppi per età, sesso, etnia, carica virale al basale, conta delle cellule CD4+ al basale e regione.

Negli studi GS-US-380–1489 e GS-US-380–1490, l’incremento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ alla settimana 144 era rispettivamente 288, 317 e 289 cellule/mm3 nei gruppi aggregati B/F/TAF, abacavir/dolu­tegravir/lami­vudina e dolutegravir + emtricitabina/te­nofovir alafenamide.

Pazienti infetti da HIV-1, soppressi virologicamente

Nello studio GS-US-380–1844, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da un regime di dolutegravir + abacavir/lamivudina o abacavir/do­lutegravir/la­mivudina a B/F/TAF sono stati valutati in uno studio randomizzato in doppio cieco su adulti virologicamente soppressi (HIV-1 RNA <50 copie/mL) con infezione da HIV-1 (n = 563). I pazienti dovevano essere soppressi stabilmente (HIV-1 RNA <50 copie/mL) con il loro regime basale da almeno 3 mesi prima dell’ingresso nello studio. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per passare a B/F/TAF al basale (n = 282), o rimanere con il loro regime antiretrovirale basale (n = 281). I pazienti avevano un’età media di 45 anni (intervallo 20–71), l’89% era composto da maschi, il 73% da bianchi e il 22% da neri. Il 17% dei pazienti era identificato come ispanico/latino. La prevalenza di diversi sottotipi di HIV-1 era comparabile tra i gruppi di trattamento, con il sottotipo B predominante in entrambi i gruppi; i sottotipi non-B costituivano il 5%. La conta media delle cellule CD4+ al basale era 723 cellule/mm3 (intervallo 124–2444).

Nello Studio GS-US-380–1878, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da abacavir/lamivudina o emtricitabi­na/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg) più atazanavir o darunavir (potenziato da cobicistat o ritonavir) a B/F/TAF sono stati valutati in uno studio randomizzato, in aperto su adulti soppressi virologicamente con infezione da HIV (n = 577). I pazienti dovevano essere stati soppressi stabilmente con il loro regime basale da almeno 6 mesi e non dovevano essere stati precedentemente trattati con qualsiasi INSTI. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per passare a B/F/TAF (n = 290) o rimanere con il loro regime antiretrovirale di riferimento (n = 287). I pazienti avevano un’età media di 46 anni (intervallo 20–79), l’83% era composto da maschi, il 66% da bianchi e il 26% da neri. Il 19% dei pazienti era identificato come ispanico/latino. La conta media delle cellule CD4 + al basale era di 663 cellule/mm3 (intervallo 62–2582). La prevalenza di diversi sottotipi era comparabile tra i gruppi di trattamento, con il sottotipo B predominante in entrambi i gruppi; i sottotipi non-B costituivano l’11%. I pazienti sono stati stratificati in base al precedente regime di trattamento. Allo screening, il 15% dei pazienti ha ricevuto abacavir/lamivudina più atazanavir o darunavir (potenziato da cobicistat o ritonavir) e l’85% dei pazienti ha assunto emtricitabina/te­nofovir disoproxil fumarato più atazanavir o darunavir (potenziato da cobicistat o ritonavir).

Gli esiti del trattamento degli studi GS-US-380–1844 e GS-US-380–1878 fino alla settimana 48 sono presentati nella Tabella 4.

19

Tabella 4: Esiti virologici negli studi GS-US-380–1844 e GS-US-380–1878 alla 48a settimana

ABC= abacavir ATV=atazanavir DRV=darunavir DTG= dolutegravir 3TC=lamivudina

a La finestra della Settimana 48 era tra i giorni 295 e 378 (inclusi).

b Include i pazienti con ≥50 copie/mL nella finestra della settimana 48, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia, i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse dalla mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/mL.

c Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, persi al follow-up ecc.

B/F/TAF non è risultato inferiore al regime di controllo in entrambi gli studi. I risultati del trattamento tra i gruppi di trattamento erano simili nei sottogruppi per età, sesso, razza e regione.

In GS-US-380–1844, il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ alla settimana 48 era di –31 cellule/mm3 nei pazienti che sono passati a B/F/TAF e di 4 cellule/mm3 nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con abacavir/dolu­tegravir/lami­vudina. In GS-US-380–1878, il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ alla 48ª settimana era di 25 cellule/mm3 nei pazienti che sono passati a B/F/TAF e di 0 cellule/mm3 nei pazienti che hanno proseguito il loro regime basale.

Pazienti con co-infezione da HIV e HBV

Il numero di pazienti con co-infezione da HIV e HBV trattati con B/F/TAF è limitato. Nello studio GS-US-380–1490, 8 pazienti con infezione da HIV/HBV al basale erano randomizzati a ricevere B/F/TAF. Alla settimana 48, 7 pazienti erano soppressi per HBV (HBV DNA <29 UI/mL) e avevano un HIV-1 RNA <50 copie/mL. Un paziente aveva dati sull’HBV DNA mancanti alla settimana 48. Alla settimana 144, 5 pazienti erano soppressi per HBV e avevano un HIV-1 RNA <50 copie/mL. Alla settimana 144, tre pazienti avevano dati sull’HBV DNA mancanti (1 perso al follow-up dalla settimana 48, 1 perso al follow-up dopo la settimana 72 e 1 perso al follow-up dopo la settimana 120).

Nello studio GS-US-380–1878, alla 48ª settimana, il 100% (8/8) dei pazienti con co-infezione da HIV/HBV al basale nel braccio B/F/TAF ha mantenuto l’HBV DNA <29 UI/mL (mancante = analisi esclusa) e l’HIV RNA <50 copie/mL.

20

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Biktarvy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 nell’uomo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Bictegravir viene assorbito dopo la somministrazione orale con il picco di concentrazioni plasmatiche che si osserva a 2,0–4,0 ore dopo la somministrazione di B/F/TAF. Rispetto alle condizioni di digiuno, la somministrazione di B/F/TAF con un pasto a moderato contenuto lipidico (~600 kcal, 27% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~800 kcal, 50% di lipidi) ha determinato un aumento dell’AUC di bictegravir (24%). Questo modesto cambiamento non è considerato clinicamente significativo e B/F/TAF può essere somministrato con o senza cibo.

Emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita dopo la somministrazione orale e il picco di concentrazione plasmatica si osserva da 1,5 a 2,0 ore dopo la somministrazione di B/F/TAF. La biodisponibilità assoluta media di emtricitabina 200 mg in capsule rigide è stata del 93%. L’esposizione sistemica a emtricitabina non è stata modificata quando emtricitabina è stata somministrata con cibo e B/F/TAF può essere somministrato con o senza cibo.

Tenofovir alafenamide è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 0,5–2,0 ore dopo la somministrazione di B/F/TAF. Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di tenofovir alafenamide con un pasto con una componente di grassi moderata (~600 kcal, 27% di grassi) e un pasto ricco di grassi (~800 kcal, 50% di grassi) ha determinato un aumento della AUClast rispettivamente del 48% e del 63%. Questi modesti cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e B/F/TAF può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il legame in vitro di bictegravir alle proteine plasmatiche umane era >99% (frazione libera ~0,25%). Il rapporto tra concentrazione ematica e plasmatica umana di bictegravir in vitro era dello 0,64.

In vitro , il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato <4% e indipendente dalla concentrazione, nell’intervallo da 0,02 a 200 µg/mL. Al picco di concentrazione plasmatica, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato ~1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicinale è stato ~4,0

In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è <0,7% ed indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01–25 µg/mL. Ex vivo, il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni prelevati durante studi clinici è stato approssimativamente dell’80%.

21

Biotrasformazione

Il metabolismo è la principale via di clearance per bictegravir negli esseri umani. Studi di fenotipizzazione in vitro hanno dimostrato che bictegravir è principalmente metabolizzato da CYP3A e UGT1A1. A seguito della somministrazione orale di una dose singola di [14C]-bictegravir, ~60% della dose da feci includeva l’originale immodificato, desfluoro-idrossi-BIC-cisteina-coniugato e altri metaboliti ossidativi minori. Il trentacinque percento della dose è stato recuperato dalle urine e consisteva principalmente nel glucuronide di bictegravir e in altri metaboliti ossidativi minori e nei loro coniugati di fase II. La clearance renale dell’originale immodificato era minima.

In seguito alla somministrazione di [14C]- emtricitabina, l’intera dose di emtricitabina è stata recuperata nelle urine (~86%) e nelle feci (~14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine in forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (~9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (~4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Nell’uomo, il metabolismo è un’importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide, ed è responsabile dell’eliminazione di >80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMC (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi e dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti. In vivo , tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell’uomo, una dose orale di 25 mg di tenofovir alafenamide ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato più di 4 volte maggiori nei PBMC e concentrazioni di tenofovir inferiori più del 90% nel plasma in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil.

Eliminazione

Bictegravir viene eliminato principalmente dal metabolismo epatico. L’escrezione renale di bictegravir intatto è una via secondaria (~1% della dose). L’emivita plasmatica del bictegravir è di 17,3 ore.

Emtricitabina viene principalmente escreta dai reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita plasmatica di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir alafenamide è eliminato principalmente dopo metabolismo a tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un’emivita plasmatica mediana, rispettivamente, di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir è eliminato dall’organismo tramite i reni, sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva. L’escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è una via secondaria con meno dell’1% della dose eliminata nelle urine.

Linearità

La farmacocinetica a dosi multiple di bictegravir è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 25 a 100 mg. La farmacocinetica a dosi multiple di emtricitabina è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 25 a 200 mg. Le esposizioni a tenofovir alafenamide sono proporzionali alla dose nell’intervallo di dosi da 8 mg a 125 mg.

Altre popolazioni speciali

Compromissione renale:

Compromissione renale severa (clearance stimata della creatinina ≥ 15 e < 30 mL/minuto) Negli studi di fase 1, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di bictegravir, tenofovir alafenamide o tenofovir, tra soggetti sani e soggetti con grave compromissione renale (CrCl stimata ≥ 15 mL/min e < 30 mL/min). In uno studio di fase 1 separato con la sola emtricitabina, l’esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore nei pazienti

22

Nefropatia allo stadio terminale (clearance stimata della creatinina < 15 mL/minuto)

Nello studio GS-US-292–1825, le esposizioni a emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min), sottoposti a emodialisi cronica, che hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat, come compressa di combinazione a dose fissa, sono state notevolmente maggiori rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide tra i pazienti con nefropatia allo stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica e i soggetti con funzione renale normale. Nella fase di estensione dello studio GS-US-292–1825, è stata osservata una Ctrough di bictegravir inferiore nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale che hanno ricevuto Biktarvy, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, ma questa differenza non è stata considerata clinicamente rilevante. In questo studio, nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, sottoposti a emodialisi cronica, non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive (vedere paragrafo 4.8).

Non esistono dati sulla farmacocinetica di bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min) non sottoposti a emodialisi cronica. La sicurezza di Biktarvy in questi pazienti non è stata stabilita.

Compromissione epatica

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di bictegravir in soggetti con compromissione epatica moderata. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa.

Età, sesso ed etnia

La farmacocinetica di bictegravir, emtricitabina e tenofovir non è stata completamente valutata negli anziani (≥65 anni di età). Le analisi di popolazione utilizzando dati di farmacocinetica combinati ottenuti da studi su soggetti adulti non hanno evidenziato differenze clinicamente rilevanti dovute all’età, al sesso o all’etnia in relazione all’esposizione a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Bictegravir non è risultato mutageno o clastogenico nei test convenzionali di genotossicità.

Bictegravir non è risultato cancerogeno in uno studio su topo transgenico rasH2 della durata di 6 mesi (a dosi fino a 100 mg/kg/die nei maschi e 300 mg/kg/die nelle femmine, con conseguente esposizione di circa 15 e 23 volte, rispettivamente nei maschi e nelle femmine, l’esposizione nell’uomo alla dose umana raccomandata) né in uno studio sui ratti della durata di 2 anni (a dosi fino a 300 mg/kg/die, che hanno avuto come effetto esposizioni di circa 31 volte l’esposizione negli uomini).

Gli studi su bictegravir nelle scimmie hanno rivelato che il fegato è il principale organo bersaglio della tossicità. La tossicità epatobiliare è stata descritta in uno studio di 39 settimane alla dose di 1.000 mg/kg/die, che ha provocato un’esposizione di circa 16 volte l’esposizione nell’uomo alla dose umana raccomandata ed è stato parzialmente reversibile dopo un periodo di recupero di 4 settimane.

Gli studi sugli animali con bictegravir non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità o di effetto sulla funzione riproduttiva. Nella progenie delle madri di ratti e conigli trattati con bictegravir durante la gravidanza non sono stati rilevati effetti tossicologicamente significativi sugli endpoint dello sviluppo.

23

I dati non clinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Emtricitabina ha un basso potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto.

Nel ratto e nel cane, gli studi preclinici condotti con tenofovir alafenamide hanno mostrato che l’osso e i reni sono i principali organi bersaglio di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come ridotta densità minerale ossea in ratti e cani a esposizioni di tenofovir almeno 43 volte superiori rispetto a quelle attese dopo somministrazione di bictegravir/em­tricitabina/te­nofovir alafenamide (B/F/TAF). Un’infiltrazione minima di istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir circa 14 e 43 volte superiori, rispettivamente, rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di B/F/TAF.

Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità.

Poiché l’esposizione a tenofovir è minore nel ratto e nel topo dopo somministrazione di tenofovir alafenamide rispetto a tenofovir disoproxil, gli studi di cancerogenesi e uno studio peri- e postnatale nel ratto sono stati condotti solo con tenofovir disoproxil. Non sono stati evidenziati rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri- e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Polivinile alcool

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Talco

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Flacone

3 anni

Blister

2 anni

24

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flacone

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non usare se il sigillo sull’apertura del flacone è rotto o mancante.

Blister

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non usare se il foglio sul blister è rotto o forato.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE) con una capsula di chiusura a prova di bambino, a filettatura continua, in polipropilene, rivestito con uno strato in pellicola d’alluminio attivato per induzione, contenente 30 compresse rivestite con film. Ogni flacone contiene gel di silice come essiccante e spirale in poliestere.

– Confezionamento esterno contenente 1 flacone da 30 compresse rivestite con film

– Confezionamento esterno contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

Confezioni blister costituite da un film di polivinilcloru­ro/polietilene/po­liclorotriflu­oroetilene (PVC/PE/PCTFE), sigillato su materiale di copertura in foglio di alluminio, dotate di un essiccante a setaccio molecolare all’interno di ciascuna cavità del blister.

– Confezionamento esterno contenente 30 compresse rivestite con film (4 strip blister

contenenti 7 compresse rivestite con film e 1 strip blister contenente 2 compresse rivestite con film).

– Confezionamento esterno contenente 90 (3 confezioni blister da 30) compresse rivestite

con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1289/001

EU/1/18/1289/002

EU/1/18/1289/003

EU/1/18/1289/004

25

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 giugno 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

26

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

27

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda