BICNU - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 denominazione del medicinale

BICNU 100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di carmustina.

Dopo la ricostituzione e diluizione (vedere paragrafo 6.6), 1 ml di soluzione contiene 3,3 mg di carmustina.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino di solvente contiene 3 ml di etanolo anidro (che corrisponde a 2.37 g).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere: Polvere giallo chiaro con piccole quantità di granuli secchi o come una massa rigida secca.

Solvente: liquido trasparente incolore.

Il pH e l’osmolarità delle soluzioni per infusione pronte all’uso sono:

pH: da 4.0 a 6.8 se diluito con soluzione salina fisiologica o con soluzione di glucosio al 5%.

Osmolarità: da 359 a 382 mOsmol/l (se diluita in soluzione iniettabile glucosio 50 mg/ml [5%]) e da 370 a 393 mOsmol/l (se diluita in soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml [0.9%])

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

La carmustina è indicata come terapia palliativa come agente singolo o in terapia di combinazione stabilita con altri agenti chemioterapici approvati nei seguenti casi:

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4.2 posologia e modo di somministrazione

BICNU deve essere somministrato solo da specialisti con esperienza nel campo della chemioterapia e sotto appropriata supervisione medica.

Posologia

Dosi iniziali

La dose consigliata di Carmustina come unico agente in pazienti mai trattati in precedenza è di 150–200 mg/m2 per via endovenosa ogni sei settimane. Tale dose deve essere assunta in un’unica somministrazione o suddivisa in infusioni giornaliere di 75–100 mg/m2 in due giorni consecutivi.

Quando Carmustina è utilizzato in associazione con altri medicinali mielosoppressivi o in pazienti con deplezione della riserva midollare, le dosi devono essere adeguate al profilo ematologico del paziente come mostrato di seguito.

Monitoraggio e dosi successive

Non si deve somministrare un nuovo ciclo di Carmustina fino a quando gli elementi del sangue circolante non siano tornati a livelli accettabili (piastrine al di sopra di 100.000/mm3, leucociti al di sopra di 4.000/mm3), il che di solito avviene nell’arco di sei settimane. I valori ematici devono essere monitorati frequentemente e non devono essere somministrati cicli ripetuti prima di sei settimane a causa della tossicità ematologica tardiva.

Le dosi successive a quella iniziale devono essere adeguate in base alla risposta ematologica del paziente alla dose precedente, sia in monoterapia sia in terapia di associazione con altri medicinali mielosoppressivi. La tabella in basso è riportata come guida per l’aggiustamento posologico.

Tabella 1

Nei casi in cui il nadir dopo la dose iniziale non rientri nella stessa riga per leucociti e piastrine (ad es. leucociti >4.000 e piastrine <25.000), deve essere usato il valore con la percentuale più bassa della dose precedente (ad es. con piastrine <25.000 deve essere somministrato al massimo il 50 % della dose precedente).

Popolazioni speciali

Anziani

In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere prudente, solitamente partendo dal basso dell’intervallo, considerata la maggiore frequenza nella diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e prendendo in considerazione eventuali malattie concomitanti o terapie con altri medicinali.

Poiché nei pazienti anziani è maggiore la probabilità di una funzionalità renale ridotta, occorre fare attenzione nella scelta della dose, monitorare la funzionalità renale e ridurre la dose all’occorrenza.

Popolazione pediatrica

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Carmustina è controindicata nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.3) a causa dell’alto rischio di tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.4).

Danno renale

Per pazienti con danno renale la dose di Carmustina deve essere diminuita se vi è una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione

La ricostituzione con il solvente sterile fornito (flacone da 3 ml) e la diluizione con acqua sterile per preparazioni iniettabili (27 ml), danno luogo a una soluzione madre giallastra. Questa soluzione madre deve essere ulteriormente diluita con 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%) per iniezione o 500 ml di soluzione di glucosio al 5% per iniezione. La risultante soluzione pronta per l’uso per infusione deve essere somministrata immediatamente mediante flebo endovenosa per un periodo da una a due ore al riparo dalla luce. L’infusione deve avere una durata non inferiore a un’ora altrimenti provoca bruciore e dolore nell’area di iniezione. Il sito di iniezione deve essere monitorato durante la somministrazione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre nitrosuree o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave depressione midollare o mielosoppres­sione. Grave danno renale (in stadio terminale). Bambini e adolescenti Allattamento.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

È stata riferita tossicità polmonare caratterizzata da infiltrati polmonari e/o fibrosi con una frequenza fino al 30 %, che può verificarsi nei tre anni successivi alla terapia e sembra essere dose-correlata con dosi cumulative di 1.200–1.500 mg/m2 in quanto associata ad aumentata probabilità di fibrosi polmonare. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di un’affezione respiratoria, anomalie radiografiche preesistenti, irradiazione toracica sequenziale o concomitante e associazione con altri agenti che causano danno polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti studi di funzionalità polmonare al basale e radiografie al torace, oltre a frequenti test di funzionalità polmonare. I pazienti con un basale inferiore al 70 % della capacità vitale forzata (FVC) o alla capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) previste sono particolarmente a rischio.

Occorre inoltre controllare la funzionalità epatica e renale prima del trattamento e monitorarla regolarmente durante la terapia (vedere paragrafo 4.8).

Carmustina è cancerogena nei ratti e nei topi a dosi inferiori alla dose umana raccomandata in base alla superficie corporea.

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Tossicità midollare

La tossicità midollare ritardata e cumulativa è una comune reazione avversa tossica e grave della carmustina. È necessario eseguire frequenti esami emocromocitometrici completi per almeno sei settimane dopo una dose. In caso di diminuzione del numero di piastrine circolanti, di leucociti o di eritrociti a seguito di precedenti chemioterapie o per altre cause, la dose deve essere adeguata (vedere a tal proposito la tabella 1, paragrafo 4.2). Oltre a ciò, le funzionalità epatica, renale e polmonare devono essere esaminate e monitorate regolarmente durante la terapia con la carmustina (vedere paragrafo 4.8). Dosi ripetute di Carmustina non devono essere somministrate con frequenza più ravvicinata di sei settimane.

La tossicità midollare di carmustina è cumulativa; pertanto si deve considerare un adeguamento del dosaggio sulla base delle conte ematiche al nadir delle dosi precedenti (vedere paragrafo 4.2).

Donne in età fertile/contrac­cezione per gli uomini e le donne

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo.

Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l’uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo (vedere paragrafo 4.6)

Alcol

Questo medicinale contiene un volume in percentuale pari a 0,57 % di etanolo (alcol), ossia fino a 7,68 g per dose, che corrisponde a 11,32 ml di birra o 4,72 ml di vino per dose.

Queste quantità derivano da un esempio calcolato con 320 mg di carmustina (200 mg/m2 per 1,6 m2) disciolta in 9,6 ml (etanolo disidratato sterile) e un volume di 1696 ml (vedere paragrafo 6.6).

Il medicinale è dannoso per soggetti affetti da alcolismo. La somministrazione deve essere valutata attentamente nei gruppi a rischio elevato, tra cui i pazienti con malattie epatiche o epilessia.

La quantità di alcol contenuto in questo medicinale può alterare l’effetto di altri farmaci nonché compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Somministrazione parenterale

La compatibilità intrarteriosa non è stata testata. In caso di involontaria somministrazione intrarteriosa è possibile prevedere gravi danni ai tessuti.

L’iniezione diretta sperimentale di carmustina nell’arteria carotide è stata associata a tossicità oculare.

Durante la somministrazione di carmustina possono verificarsi reazioni nel punto di somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Data la possibilità di stravaso, si raccomanda un attento monitoraggio del punto di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione. Non sono attualmente noti metodi speciali per la gestione dello stravaso.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Fenitoina e desametasone

In associazione a medicinali chemioterapici deve essere prevista una ridotta attività dei medicinali antiepilettici.

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Cimetidina

L’uso concomitante di cimetidina provoca un effetto tossico aumentato, ritardato, grave e sospetto di carmustina (dovuto all’inibizione del metabolismo di carmustina) o ad aumento della mielotossicità (per es. leucopenia e neutropenia)

Digossina

L’uso concomitante con digossina porta a un effetto ridotto, ritardato, moderato, sospetto di digossina (a causa del ridotto assorbimento della digossina).

Melfalan

L’uso concomitante con melfalan comporta un aumento del rischio di tossicità polmonare.

Trombopenia e leucopenia potrebbero manifestarsi laddove il medicinale sia associato ad altri farmaci mielosoppressivi, per es. metotrexato, ciclofosfamide, procarbazina, clormetina (mostarda azotata), fluorouracile, vinblastina, actinomicina (dactinomicina), bleomicina, doxorubicina (adriamicina) o somministrato in pazienti la cui riserva di midollo osseo è esaurita a causa della malattia stessa o della precedente terapia.

Esiste una possibilità di resistenza incrociata con altre sostanze alchilanti, per es. clorometina e ciclofosfamide.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione per gli uomini e le donne

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo.

Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l’uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo.

Gravidanza

Carmustina non deve essere di norma somministrata a pazienti in stato di gravidanza. Non è stato stabilito se l’uso durante la gravidanza sia sicuro. Pertanto i benefici devono essere attentamente soppesati rispetto al rischio di tossicità. Carmustina è embriotossica nei ratti e nei conigli e teratogena nei ratti quando somministrata in dosi equivalenti alla dose umana. Se Carmustina è utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre lo assume, quest’ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se carmustina/i me­taboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

BICNU è controindicato durante l’allattamento e fino a sette giorni dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Carmustina può compromettere la fertilità maschile. Informare i pazienti di sesso maschile del potenziale rischio di infertilità e consigliare loro di ottenere una consulenza in materia di pianificazione familiare/della fertilità prima della terapia con carmustina.

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulle conseguenze del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

Tuttavia, va considerata la possibilità che la quantità di alcol presente in questi prodotti farmaceutici possa compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La tabella mostra le reazioni avverse che sono state riferite durante il trattamento con questo medicinale, ma che potrebbero non avere necessariamente una relazione causale con lo stesso. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto specifiche, i tassi di incidenza delle reazioni avverse osservate potrebbero non corrispondere ai tassi registrati nella prassi clinica. Le reazioni avverse sono generalmente incluse nella monografia del prodotto o negli studi cardine se sono state segnalate da più dell’1 % dei pazienti e/o se sono risultate di importanza clinica. Quando sono disponibili studi controllati con placebo, le reazioni avverse sono incluse se l’incidenza è ≥ 5 % nel gruppo di trattamento.

La dose elevata è definita come > 200 mg/m2

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 1 di seguito sono riportate le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi e la relativa frequenza:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (≥ 1/1000, < 1/100

Raro (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Molto raro (≥ 1/100 000, < 1/10 000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

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1La tossicità polmonare si manifesta anche come polmonite e malattia polmonare interstiziale nell’esperienza dopo l’immissione sul mercato

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Mielosoppressione

La mielosoppressione è molto comune e inizia 7–14 giorni dopo la somministrazione con recupero 42–56 giorni dopo la somministrazione. La mielosoppressione è correlata alla dose e alla dose cumulativa e spesso bifasica. La trombocitopenia è generalmente più pronunciata della leucopenia, ma entrambe sono effetti avversi limitanti la dose. L’anemia è comune ma generalmente meno pronunciata.

Patologie dell’occhio

L’infusione endovenosa rapida può causare sanguinamento congiuntivale entro 2 ore, della durata di circa 4 ore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Fibrosi polmonare (con esito fatale), infiltrazione polmonare

La tossicità polmonare è stata osservata in una quota di pazienti fino al 30 %. Nei casi in cui la tossicità polmonare è iniziata precocemente (nei tre anni successivi al trattamento), sono stati riscontrati casi di infiltrati polmonari e/o fibrosi polmonare, alcuni dei quali fatali. I pazienti erano di età compresa tra i 22 mesi e i 72 anni. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di malattie respiratorie, anomalie radiografiche esistenti, irradiazione sequenziale o concomitante del torace e associazione con altri principi attivi che possono causare danni ai polmoni.

L’incidenza delle reazioni avverse è probabilmente correlata alla dose; dosi cumulative di 1200–1500 mg/m2 sono state associate a un aumento della probabilità di fibrosi polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti regolarmente esami della funzionalità polmonare (FVC, DLCO). I pazienti che in tali test mostrano un basale <70 % della capacità vitale forzata o della capacità di diffusione del monossido di carbonio previste sono particolarmente a rischio.

Nei pazienti ai quali è stata somministrata carmustina nell’infanzia o nell’adolescenza sono stati descritti casi di fibrosi polmonare estremamente ritardata (fino a 17 anni dopo il trattamento).

L’osservazione di follow-up a lungo termine di 17 pazienti sopravvissuti a tumori cerebrali infantili ha evidenziato che otto sono deceduti per fibrosi polmonare. Due di questi otto decessi si sono verificati nei primi tre anni di trattamento e sei tra otto e 13

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anni dopo il trattamento. L’età mediana dei pazienti deceduti durante il trattamento era di 2,5 anni (1–12 anni), l’età mediana dei sopravvissuti a lungo termine in trattamento era di 10 anni (5–16 anni). Tutti i pazienti di età inferiore ai 5 anni al momento del trattamento sono deceduti per fibrosi polmonare; né la dose di carmustina né una dose aggiuntiva di vincristina o radiazioni spinali hanno avuto alcuna influenza sul decesso.

A tutti i rimanenti sopravvissuti disponibili per il follow-up è stata diagnosticata fibrosi polmonare. L’uso di carmustina in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

La tossicità polmonare si è manifestata anche nella fase post-immissione in commercio sotto forma di polmonite e malattia polmonare interstiziale. Si osserva polmonite per dosi > 450 mg/m2 e malattia polmonare interstiziale con terapia prolungata e dose cumulativa > 1.400 mg/m2.

Potenziale emetogeno

Il potenziale emetogeno è elevato con dosi > 250 mg/m2 e da alto a moderato con dosi ≤ 250 mg/m2. Nausea e vomito sono gravi e iniziano nell’arco di 2–4 ore dalla somministrazione e si protraggono per 4–6 ore.

Tossicità renale

La tossicità renale è rara, ma si verifica per dosi cumulative < 1.000 mg/m2. Sono state segnalate alterazioni renali con diminuzione del volume dei reni, progressiva azotemia e insufficienza renale dopo dosi cumulative elevate e dopo terapia prolungata con carmustina e nitrosuree correlate. L’insufficienza renale è stata osservata occasionalmente anche dopo basse dosi totali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo

4.9 sovradosaggio

Il principale sintomo di intossicazione è la mielosoppressione. Possono inoltre verificarsi le seguenti reazioni avverse gravi:

necrosi del fegato, polmonite interstiziale, encefalomielite.

Non è disponibile un antidoto specializzato. Non vi sono sostanze mieloprotettive note. Il trapianto di midollo osseo potrebbe essere una misura efficace.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, agenti alchilanti, nitrosouree. Codice ATC: L01AD01

Meccanismo d’azione

Carmustina (1,3-bis (2-cloroetile)-1-nitrosourea) è un agente antineoplastico non ciclo cellulare specifico di tipo nitrosourea, che esercita un’azione citotossica sui tumori attraverso diversi meccanismi. Come agente alchilante, provoca una reazione di alchilazione in centri reattivi su nucleoproteine, interferendo così con la sintesi del

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DNA e dell’RNA e con la riparazione del DNA. Può formare legami crociati tra due filamenti complementari del DNA (interstrand crosslink), impedendone la replicazione e la trascrizione. Inoltre, carmustina è nota per i residui di lisina carbamilata sulle proteine, che causano l’inattivazione irreversibile degli enzimi compreso il glutatione reduttasi. L’attività carbamoilante di carmustina è generalmente considerata meno significativa dell’attività alchilante nella sua azione sui tumori, ma la carbamoilazione può servire a inibire la riparazione del DNA.

Effetti farmacodinamici

Le attività antineoplastica e tossica di carmustina possono essere dovute ai suoi metaboliti. Carmustina e le nitrosouree associate sono instabili in soluzione acquosa e si trasformano spontaneamente in intermedi reattivi caratterizzati da attività alchilante e carbamoilante. Si ritiene che gli intermedi alchilanti siano responsabili dell’effetto antitumorale di carmustina. Tuttavia, esistono pareri contrastanti sul ruolo degli intermedi carbamoilanti come mediatori degli effetti biologici delle nitrosouree. Da un lato, è stato segnalato che l’attività carbamoilante contribuisce alle proprietà citotossiche dei relativi farmaci originari inibendo gli enzimi di riparazione del DNA. Dall’altro, si è ipotizzato che le specie carbamoilanti possano mediare alcuni degli effetti tossici di carmustina

Carmustina attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica a causa della sua natura lipofila.

Popolazione pediatrica

Carmustina non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti a causa dell’alto rischio di tossicità polmonare.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

Carmustina somministrata per via endovenosa si deteriora rapidamente: trascorsi 15 minuti non si rileva alcuna sostanza intatta. Grazie alla buona liposolubilità e alla mancanza di ionizzazione al pH fisiologico, carmustina transita con facilità attraverso la barriera ematoencefalica. I livelli di radioattività nel liquido cerebrospinale sono più alti di almeno il 50 % rispetto a quelli rilevati simultaneamente nel plasma.

La cinetica di carmustina negli esseri umani è caratterizzata da un modello a due camere. Al termine di un’infusione per via endovenosa della durata di un’ora, il livello di carmustina-plasma scende in modo bifasico. L’emivita α è 1–4 minuti e l’emivita β è 18–69 minuti.

Biotrasformazione

Si suppone che i metaboliti di carmustina provochino le sue attività antineoplastica e tossica.

Eliminazione

Circa il 60–70 % di una dose totale viene escreta nell’urina nell’arco di 96 ore e circa il 10 % sotto forma di anidride carbonica tramite la respirazione. Il destino del rimanente 20–30% è indeterminato.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Carmustina è embriotossica e teratogena nei ratti ed embriotossica nei conigli a dosi equivalenti a quella utilizzata negli esseri umani. Carmustina ha influito sulla fertilità dei ratti di sesso maschile a dosi maggiori di quella utilizzata negli esseri umani. La

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carmustina, a dosaggi clinicamente rilevanti, è risultata cancerogena nei ratti e nei topi con un marcato aumento dell’incidenza di tumori.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Polvere

Nessun eccipiente

Solvente

Etanolo anidro

6.2 incompatibilità

La soluzione per infusione è instabile in contenitori di polivinilcloruro (PVC). La soluzione di carmustina può essere somministrata solo da flaconi in vetro o contenitori in polipropilene, utilizzando un set per infusione senza PVC.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino integro

3 anni.

Dopo ricostituzione e diluizione

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

Se non utilizzata immediatamente, i tempi di utilizzo del farmaco e le relative condizioni di conservazione prima dell’uso sono lasciate alla responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2–8 °C, purché la ricostituzione/di­luizione siano eseguite in condizioni asettiche controllate e convalidate.

La soluzione madre ricostituita ulteriormente diluita con 500 ml di cloruro di sodio per iniezione o glucosio al 5% per iniezione, in contenitori di vetro o polipropilene, è fisicamente e chimicamente stabile per 4 ore a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C, purché al riparo dalla luce. Queste soluzioni sono inoltre stabili per 24 ore in frigorifero (2–8 °C) e per ulteriori 3 ore a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C, purché al riparo dalla luce.

La soluzione deve essere protetta dalla luce fino alla fine della somministrazione.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C)

Conservare il flaconcino e la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e l’ulteriore diluizione de medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Polvere

Flaconcino in vetro ambrato di tipo I (30 ml) con tappo di gomma bromobutilica grigio scuro e sigillato con cappuccio in polipropilene.

So l v en t e

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I (5 ml) con tappo di gomma bromobutilica grigio e sigillato con cappuccio in polipropilene.

Una confezione contiene un flaconcino con 100 mg di polvere per concentrato per soluzione per infusione e una fiala con 3 ml di solvente.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non contiene conservanti e non è intesa come flaconcino a dose multipla. La ricostituzione e le ulteriori diluizioni devono essere eseguite in condizioni asettiche.

La conservazione della carmustina a 27 °C o temperatura più elevata può portare alla liquefazione della sostanza, poiché la carmustina ha un basso punto di fusione (da 30,5 °C a 32 °C). Un’indicazione della decomposizione è la presenza di una pellicola oleosa sul fondo del flaconcino, visibile quando la fiala viene tenuta in piena luce. In tal caso, il medicinale non deve essere più utilizzato. È possibile che appaiano grumi appuntiti nella fiala non aperta fino alla massa rigida, tuttavia senza alcuna decomposizione della carmustina.

Ricostituzione e diluizione della polvere per concentrato per soluzione per infusione di ciascun flaconcino

Sciogliere carmustina (100 mg di polvere) con 3 ml del solvente di etanolo sterile refrigerato fornito nel confezionamento primario (flaconcino in vetro marrone). Carmustina deve sciogliersi completamente nell’etanolo prima che si aggiunga l’acqua sterile per iniezioni. La dissoluzione della polvere può richiedere fino a 2 minuti. Successivamente aggiungere in condizioni asettiche 27 ml di acqua sterile per iniezione alla soluzione alcolica. La soluzione madre 30 ml deve essere miscelata accuratamente.

Ogni ml della soluzione madre ricostituita conterrà 3,3 mg di carmustina in etanolo al 10% e avrà un pH compreso tra 4,0 e 6,8.

La ricostituzione, come da indicazioni, dà come risultato una soluzione giallastra.

La soluzione madre da 30 ml deve essere immediatamente diluita aggiungendo la soluzione madre da 30 ml a 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione oppure a 500 ml di soluzione iniettabile di glucosio al 5%.

La soluzione pronta per l’uso deve essere somministrata nell’arco di 1–2 ore.

L’infusione di carmustina in meno di un’ora può provocare dolore intenso e bruciore nel sito dell’iniezione (vedere paragrafo 4.2).

Devono essere rispettate le linee guida per la manipolazione e lo smaltimento sicuro degli agenti antineoplastici.

7 titolare dell’autorizzazione all’immissionetillomed italia srl, viale g. richard 1, torre a, 20143 milano, italia

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047811017

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

<Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>

<Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>