BICALUTAMIDE EG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

BICALUTAMIDE EG 150 mg compresse rivestite con film

1. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene 150 mg di bicalutamide.

Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato 181,32 mg e sodio 0,6 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

2. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film rotonda, biconvessa, di colore bianco, contrassegnata da BCM 150 su un lato.

3. informazioni cliniche

3.1 indicazioni terapeutiche

BICALUTAMIDE EG 150 mg è indicato in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1).

1.1 posologia e modo di somministrazione

Maschi adulti, compresi i pazienti anziani: una compressa da 150 mg una volta al giorno, sempre allo stesso orario (solitamente mattino o sera).

Bambini e adolescenti

La bicalutamide non è indicata nei bambini o negli adolescenti.

Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.

La durata minima del trattamento è due anni.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della bicalutamide nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave si può verificare un accumulo del medicinale (vedere paragrafo 4.4).

3.2 controindicazioni

BICALUTAMIDE EG 150 mg è controindicato nelle donne e nei bambini (vedere paragrafo 4.6).

BICALUTAMIDE EG 150 mg non deve essere somministrato ai pazienti che hanno mostrato reazioni di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride con bicalutamide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

3.3 avvertenze speciali e precauzioni d‘impiego

BICALUTAMIDE EG 150 mg è ampiamente metabolizzato a livello epatico. I dati clinici indicano che la sua eliminazione può risultare rallentata nei soggetti affetti da insufficienza epatica grave e questo potrebbe portare ad un aumentato accumulo di farmaco. Pertanto, bicalutamide deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.

Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2021 Pagina 1 di 12

In considerazione della possibilità di cambiamenti della funzionalità epatica sono consigliabili controlli periodici. Ci si aspetta che la maggioranza dei cambiamenti si verifichi entro i primi 6 mesi di terapia con bicalutamide.

Raramente con BICALUTAMIDE EG 150 mg sono state osservate gravi alterazioni epatiche ed insufficienza epatica e sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8); in tali casi la terapia con BICALUTAMIDE EG deve essere interrotta.

Nei pazienti che presentano una progressione obiettiva di malattia insieme ad elevati livelli di PSA, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con BICALUTAMIDE EG.

La bicalutamide è un inibitore del citocromo P450 (CYP 3A4), si raccomanda pertanto cautela quando somministrata in concomitanza a farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT.

Nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con BICALUTAMIDE EG i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

3.4 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Negli studi in vitro è stato dimostrato che l’enantiomero R di BICALUTAMIDE EG è un inibitore del CYP 3A4 ed ha minori effetti inibitori sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6.

Sebbene gli studi clinici che hanno utilizzato antipirina come marcatore dell'attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano mostrato alcuna evidenza di potenziale interazione con BICALUTAMIDE EG, l’esposizione media al midazolam (AUC) è aumentata fino all'80%, dopo la somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci con un indice terapeutico stretto, un simile aumento potrebbe essere rilevante. Di conseguenza, l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) ed è necessaria cautela quando si somministra bicalutamide in concomitanza a composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio. Per questi farmaci può essere necessaria una riduzione del dosaggio, in particolare in caso di effetti potenziati o avversi. Per la ciclosporina, si raccomanda di controllare strettamente le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche dopo l'inizio o l’interruzione della terapia con BICALUTAMIDE EG.

Quando si prescrive bicalutamide con altri farmaci che possono inibire l'ossidazione del farmaco, ad esempio cimetidina e ketoconazolo, in teoria, ciò potrebbe dar luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che teoricamente potrebbe portare ad un aumento degli effetti collaterali.

Negli studi in vitro è stato dimostrato che BICALUTAMIDE EG è in grado di spostare la warfarina, anticoagulante cumarinico, dal legame con le proteine. Pertanto, qualora il trattamento con BICALUTAMIDE EG venga iniziato in pazienti che stanno già assumendo anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di controllare attentamente il tempo di protrombina.

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere attentamente valutato l'uso concomitante di BICALUTAMIDE EG con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. (vedere paragrafo 4.4).

3.5 gravidanza e allattamento

Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2021 Pagina 2 di 12 BICALUTAMIDE EG 150 mg è controindicato nelle donne e non deve essere somministrato in gravidanza e durante l’allattamento.

3.6 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che BICALUTAMIDE EG 150 mg di per sé influisca sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Tuttavia, si deve notare che occasionalmente si può verificare sonnolenza. I pazienti che presentano tale effetto devono prestare cautela.

3.7 effetti indesiderati

In questo paragrafo gli effetti indesiderati vengono definiti come segue:

Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100; <1/10); non comune (≥ 1/1.000; <1/100); raro (≥ 1/10.000; <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: frequenza delle reazioni avverse

a Le alterazioni a livello epatico sono raramente gravi e sono frequentemente di natura transitoria; si risolvono o migliorano con il proseguire della terapia o a seguito della sua interruzione.

b Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione di dati di post-commercializza­zione. La frequenza è stata determinata in base all’incidenza dei casi di insufficienza epatica riportati in pazienti in trattamento con bicalutamide da 150 mg nel braccio in aperto degli studi EPC.

c Nella maggior parte dei pazienti che assumono bicalutamide 150 mg in monoterapia si verifica ginecomastia e/o dolore mammario. Negli studi questi sintomi sono considerati essere gravi fino al 5% dei

Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2021 Pagina 3 di 12 pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente a seguito dell’interruzione della terapia, particolarmente dopo un trattamento prolungato.

d Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione di dati di post-commercializza­zione. La frequenza e stata determinata in base all’incidenza dei casi di polmonite interstiziale riportati in pazienti nel periodo di trattamento randomizzato negli studi EPC con bicalutamide da 150 mg.

e A causa del codice convenzionale utilizzato negli studi EPC, l’evento avverso ‘secchezza cutanea’ è stato codificato all’interno della codifica COSTART “eruzione cutanea”. Nessuna frequenza distinta può pertanto essere determinante per il dosaggio di bicalutamide da 150 mg, tuttavia è stata assunta la stessa frequenza della bicalutamide da 50 mg.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

3.8 sovradosaggio

Non c’è esperienza di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico ed il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi può non essere d’aiuto in quanto BICALUTAMIDE EG è altamente legato alle proteine plasmatiche e non si recupera immodificato nelle urine. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali.

4. proprietà farmacologiche

4.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiandrogeni, codice ATC: L02BB03

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo privo di altra attività endocrina. Si lega ai recettori per gli androgeni senza attivarne l'espressione genica, in questo modo inibisce la stimolazione androgena. La regressione dei tumori prostatici è il risultato di questa inibizione. La sospensione del trattamento può determinare in alcuni pazienti la comparsa della „sindrome da sospensione di antiandrogeno“.

La bicalutamide è un racemo la cui attività antiandrogena è legata quasi esclusivamente all’enantiomero R. BICALUTAMIDE EG 150 mg è stato studiato come trattamento di pazienti con carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico, in un'analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali il prodotto è stato somministrato come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia (irradiazione principalmente esterna). Al follow-up mediano di 7,4 anni, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo hanno mostrato una progressione obiettiva della malattia. Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.

Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow-up mediano di 7,4 anni, con il 22,9% di mortalità (HR= 0,99; 95% IC 0,91–1,09). Tuttavia, dall’analisi esplorativa di sottogruppi è stata evidenziata qualche tendenza.

I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle seguenti:

Tabella 2: Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia

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Prostatectomia radicale 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61–0,91)

Tabella 3: Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non è stata riscontrata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza in confronto ai pazienti trattati con placebo (HR=1,16; 95% IC 0,99–1,37). In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’utilizzo della bicalutamide non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.

L'efficacia di BICALUTAMIDE EG 150 mg nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma non metastatico della prostata localmente avanzato, per cui è indicata la terapia ormonale di prima scelta, è stata valutata separatamente tramite la meta-analisi di due studi clinici condotti su 480 pazienti, precedentemente non trattati, affetti da carcinoma non metastatico della prostata (M0). Non si è evidenziata alcuna differenza significativa tra BICALUTAMIDE EG 150 mg e la castrazione né in termini di sopravvivenza (HR=1,05 (CI=0,81–1,36), p=0,699) né in termini di durata alla progressione (HR=1,20 (CI=0,96–1,51), p=0,107). Per quanto riguarda la qualità della vita, è stata osservata una tendenza complessiva in favore di BICALUTAMIDE EG 150 mg rispetto alla castrazione; i sottogruppi per cui si sono ottenuti questi dati mostravano un interesse sessuale (p=0,029) e una capacità fisica (p=0,046) significativamente maggiori.

Un’analisi congiunta di 2 studi clinici relativi a 805 pazienti con carcinoma prostatico metastatico (M1), non trattati precedentemente, con una mortalità attesa del 43%, ha evidenziato che la sopravvivenza dei pazienti trattati con BICALUTAMIDE EG 150 mg era inferiore a quella dei pazienti trattati con la castrazione (HR=1,30 [intervallo di confidenza 1,04 – 1,65]). La differenza stimata in termini di tempo è di 42 giorni mentre il periodo medio di sopravvivenza di 2 anni.

4.2 proprietà farmacocinetiche

La bicalutamide è ben assorbita dopo somministrazione orale. Non c'è evidenza di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità. L'enantiomero S viene rapidamente eliminato rispetto all'enantiomero R, il quale ha un'emivita plasmatica di eliminazione pari a circa 1 settimana.

Con la somministrazione regolare giornaliera di bicalutamide, la concentrazione dell'enantiomero R nel plasma è circa 10 volte la concentrazione dell’enantiomero S, in conseguenza della sua lunga emivita.

Con la somministrazione giornaliera di 150 mg di bicalutamide, le concentrazioni plasmatiche dell'enantiomero R allo stato di equilibrio raggiungono approssimativamente 22 μg/ml. Allo stato di equilibrio l'enantiomero R, quello principalmente attivo, rappresenta il 99% degli enantiomeri totali presenti nel plasma. La farmacocinetica dell'enantiomero R non è influenzata dall'età, dalla compromissione renale o dalla compromissione epatica lieve o moderata. Nei soggetti con compromissione epatica grave è stato dimostrato che l'enantiomero R viene eliminato dal plasma più lentamente.

La bicalutamide è altamente legata alle proteine (racemo 96%, R bicalutamide 99,6%) e viene quasi completamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in percentuali pressoché analoghe. L’idrolisi dei gruppi glucuronidi ha inizio dopo l’escrezione nella bile. La bicalutamide metabolizzata è raramente presente nelle urine.

La concentrazione media di R bicalutamide nel liquido seminale di uomini trattati con BICALUTAMIDE EG 150 mg è risultata pari a 4,9 μg/ml. La dose di bicalutamide potenzialmente trasmessa a un partner femminile durante un rapporto sessuale è bassa e oscilla intorno al valore di 0,3 μg/kg. Questa quantità è al di sotto di quella in grado di indurre alterazioni nella prole di animali da laboratorio.

4.3 dati preclinici di sicurezza

Nelle cavie e nell'uomo la bicalutamide è un antagonista puro e potente del recettore androgeno. Tra le attività farmacologiche secondarie, la più importante è l'induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 a livello epatico. Nell'uomo non è stata osservata induzione enzimatica. Le alterazioni degli organi bersaglio, che negli animali comprendono induzione di tumori (delle cellule di Leydig, della tiroide, del fegato), sono chiaramente correlate alle azioni farmacologiche primaria e secondaria della bicalutamide. L’induzione enzimatica non è stata osservata nell’uomo e nessuno di questi eventi è considerato rilevante

Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2021 Pagina 5 di 12 nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico. L’atrofia dei tubuli seminiferi è un effetto di classe previsto con gli antiandrogeni ed è stata osservata in tutte le specie studiate. Una completa remissione dell’atrofia testicolare è stata evidenziata 24 settimane dopo il termine di uno studio di tossicità per dosi ripetute nei ratti della durata di 12 mesi, sebbene in studi sulla riproduzione una remissione funzionale fosse evidente a 7 settimane dal termine di un periodo di somministrazione di 11 settimane. Nell’uomo ci si può attendere un periodo di bassa fertilità o infertilità. Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno della bicalutamide.

5. informazioni farmaceutiche

5.1 elenco degli eccipienti

Interno della compressa

lattosio monoidrato

povidone K-29/32

crospovidone

sodio laurilsolfato

magnesio stearato

Rivestimento

lattosio monoidrato

ipromellosa

titanio diossido (E171)

macrogol 4000

5.2 incompatibilità

Non pertinente.

5.3 periodo di validità

5 anni.

5.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

5.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/PVDC/a­lluminio, scatola.

L’astuccio contiene 28 compresse rivestite con film.

5.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

6. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano

7. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

9. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

BICALUTAMIDE EG 50 mg compresse rivestite con film

1. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene 50 mg di bicalutamide.

Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato 60,44 mg e sodio 0,2 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

2. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film rotonda, biconvessa, di colore bianco, contrassegnata da BCM 50 su un lato.

3. informazioni cliniche

3.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del carcinoma prostatico avanzato in associazione a terapia con analogo dell’ormone di liberazione dell’ormone luteinizzante (LHRH) o castrazione chirurgica.

1.1 posologia e modo di somministrazione

Maschi adulti, compresi i pazienti anziani: una compressa da 50 mg una volta al giorno, sempre allo stesso orario (solitamente mattino o sera).

Bambini e adolescenti : la bicalutamide non è indicata nei bambini o negli adolescenti.

Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.

Il trattamento con bicalutamide deve essere iniziato almeno 3 giorni prima di cominciare il trattamento con un analogo LHRH, o contemporane­amente alla castrazione chirurgica.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della bicalutamide nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave si può verificare un accumulo del medicinale (vedere paragrafo 4.4).

3.2 controindicazioni

BICALUTAMIDE EG 50 mg è controindicato nelle donne e nei bambini (vedere paragrafo 4.6).

BICALUTAMIDE EG 50 mg non deve essere somministrato ai pazienti che hanno mostrato reazioni di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride con bicalutamide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

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3.3 avvertenze speciali e precauzioni d‘impiego

BICALUTAMIDE EG è ampiamente metabolizzato a livello epatico. I dati clinici indicano che la sua eliminazione può risultare rallentata nei soggetti affetti da insufficienza epatica grave, e questo potrebbe portare ad un aumentato accumulo di farmaco. Pertanto, bicalutamide deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.

In considerazione della possibilità di cambiamenti della funzionalità epatica sono consigliabili controlli periodici. Ci si aspetta che la maggioranza dei cambiamenti si verifichi entro i primi 6 mesi di terapia con bicalutamide.

Raramente con BICALUTAMIDE EG 50 mg sono state osservate gravi alterazioni epatiche ed insufficienza epatica e sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8); in tali casi la terapia con BICALUTAMIDE EG deve essere interrotta.

Nei pazienti che presentano una progressione obiettiva di malattia insieme ad elevati livelli di PSA, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bicalutamide.

Si è osservata una riduzione della tolleranza al glucosio in uomini in trattamento con agonisti dell’LHRH. Ciò si può manifestare sotto forma di diabete o di perdita del controllo glicemico in pazienti con diabete mellito preesistente. Si deve perciò prendere in considerazione il monitoraggio della glicemia nei pazienti in trattamento con BICALUTAMIDE EG in associazione a LHRH analoghi.

La bicalutamide è un inibitore del citocromo P450 (CYP 3A4), si raccomanda pertanto cautela quando somministrata in concomitanza a farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT.

Nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con BICALUTAMIDE EG i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

3.4 interazioni con altri medicinali ed altre forme d‘interazione

Non c’è evidenza di alcuna interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra BICALUTAMIDE EG 50 mg e gli analoghi LHRH.

Negli studi in vitro è stato dimostrato che l’enantiomero R della bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 ed ha minori effetti inibitori sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6.

Sebbene gli studi clinici che hanno utilizzato antipirina come marcatore dell'attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano mostrato alcuna evidenza di potenziale interazione con BICALUTAMIDE EG, l’esposizione media al midazolam (AUC) è aumentata fino all'80%, dopo la somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci con un indice terapeutico stretto, un simile aumento potrebbe essere rilevante. Di conseguenza, l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) ed è necessaria cautela quando si somministra bicalutamide in concomitanza a composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio. Per questi farmaci può essere necessaria una riduzione del dosaggio, in particolare in caso di effetti potenziali o avversi. Per la ciclosporina, si raccomanda di controllare strettamente le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche dopo l'inizio o l’interruzione della terapia con BICALUTAMIDE EG.

Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2021 Pagina 8 di 12 Quando si prescrive bicalutamide con altri farmaci che possono inibire l'ossidazione del farmaco, ad esempio cimetidina e ketoconazolo in teoria, ciò potrebbe dar luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che teoricamente potrebbero portare ad un incremento degli effetti collaterali.

Negli studi in vitro è stato dimostrato che BICALUTAMIDE EG è in grado di spostare la warfarina, anticoagulante cumarinico, dal legame con le proteine. Pertanto, qualora il trattamento con BICALUTAMIDE EG 50 mg venga iniziato in pazienti che stanno già assumendo anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di controllare attentamente il tempo di protrombina.

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere attentamente valutato l'uso concomitante di BICALUTAMIDE EG 50 mg con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

3.5 gravidanza e allattamento

BICALUTAMIDE EG 50 mg è controindicato nelle donne e non deve essere somministrato in gravidanza e durante l’allattamento.

3.6 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che BICALUTAMIDE EG 50 mg di per sé influisca sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Tuttavia, si deve notare che occasionalmente si può manifestare sonnolenza. I pazienti che presentano tale effetto devono prestare cautela.

3.7 effetti indesiderati

In questo paragrafo gli effetti indesiderati vengono definiti come segue:

Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100; <1/10); non comune (≥ 1/1.000; <1/100); raro (≥ 1/10.000; <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: frequenza delle reazioni avverse

Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2021 Pagina 9 di 12

a Le alterazioni a livello epatico sono raramente gravi e sono frequentemente di natura transitoria; si risolvono o migliorano con il proseguire della terapia o a seguito della sua interruzione.

b Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione di dati di post-commercializza­zione. La frequenza è stata determinata in base all’incidenza dei casi di insufficienza epatica riportati in pazienti in trattamento con bicalutamide da 150 mg nel braccio in aperto degli studi EPC.

c Possono essere ridotti dalla castrazione concomitante.

d Osservata in uno studio farmaco-epidemiologico di agonisti dell’LHRH e antiandrogeni utilizzati nel trattamento del carcinoma prostatico. Il rischio appariva essere aumentato quando la bicalutamide da 50 mg veniva utilizzato in combinazione ad agonisti dell’LHRH ma nessun aumento del rischio era evidente quando la bicalutamide da 150 mg veniva utilizzato come monoterapia nel trattamento del carcinoma prostatico.

e Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione di dati di post-commercializza­zione.

La frequenza è stata determinata in base all’incidenza dei casi di polmonite interstiziale riportati in pazienti nel periodo di trattamento randomizzato negli studi EPC con bicalutamide da 150 mg.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

3.8 sovradosaggio

Non c’è esperienza di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico ed il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi può non essere d’aiuto in quanto BICALUTAMIDE EG 50 mg è altamente legato alle proteine plasmatiche e non si recupera immodificato nelle urine. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali.

4. proprietà farmacologiche

4.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiandrogeni, codice ATC: L02 B B03

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo; è priva di altra attività endocrina. Si lega ai recettori per gli androgeni senza attivarne l'espressione genica e inibendo pertanto la stimolazione androgenica. La regressione dei tumori prostatici è il risultato di questa inibizione. Clinicamente la sospensione del trattamento può determinare in alcuni pazienti la comparsa della „sindrome da sospensione di antiandrogeno“.

La bicalutamide è un racemo con un’attività antiandrogena che è presente quasi esclusivamente nel suo enantiomero R.

4.2 proprietà farmacocinetiche

La bicalutamide è ben assorbita dopo somministrazione orale. Non c'è evidenza di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità. L'enantiomero-S viene rapidamente eliminato rispetto all'enantiomero R, il quale ha un'emivita plasmatica di eliminazione di circa 1 settimana.

Con la somministrazione giornaliera di bicalutamide, la concentrazione dell'enantiomero R nel plasma è circa 10 volte la concentrazione dell’enantiomero S, in conseguenza della sua lunga emivita.

Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2021 Pagina 10 di 12 La concentrazione plasmatica dell’enantiomero R raggiunge approssimativamente 9 µg/ml nel caso di un’assunzione giornaliera di 50 mg di bicalutamide. Allo stato stazionario l'enantiomero R, attivo in modo predominante, rappresenta il 99% degli enantiomeri totali presenti nel plasma.

La farmacocinetica dell'enantiomero R non è influenzata dall'età, dalla compromissione renale o dalla compromissione epatica lieve o moderata. È stato dimostrato che nei soggetti con grave compromissione epatica l'enantiomero R viene eliminato dal plasma più lentamente.

La bicalutamide è altamente legata alle proteine (racemo 96%, R-bicalutamide 99,6%) e viene ampiamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in percentuali pressoché analoghe. L’idrolisi dei gruppi glucuronidi ha inizio dopo l’escrezione nella bile. La bicalutamide metabolizzata è raramente presente nelle urine.

4.3 dati preclinici di sicurezza

Nelle cavie e nell'uomo la bicalutamide è un antagonista puro e potente del recettore androgeno. Tra le attività farmacologiche secondarie, la più importante è l'induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 a livello epatico. Nell'uomo non è stata osservata induzione enzimatica. Le alterazioni degli organi bersaglio negli animali sono chiaramente correlate alle azioni farmacologiche primaria e secondaria della bicalutamide, compresa l’involuzione dei tessuti androgeno-dipendenti; iperplasie e neoplasie o cancro della tiroide, delle cellule epatiche e di Leydig; disturbi della differenziazione sessuale della prole di sesso maschile; compromissione reversibile della fertilità nei maschi. Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno della bicalutamide. Tutti gli eventi avversi osservati negli studi condotti su animali sono stati considerati essere specie-specifici, senza alcuna rilevanza per i pazienti rientranti nei quadri clinici indicati.

5. informazioni farmaceutiche

5.1 elenco degli eccipienti

Interno della compressa

lattosio monoidrato

povidone K-29/32

crospovidone

sodio laurilsolfato

magnesio stearato

Rivestimento

lattosio monoidrato

ipromellosa

titanio diossido (E171)

macrogol 4000

5.2 incompatibilità

Non pertinente.

5.3 periodo di validità

5 anni.

5.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

5.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/PVDC/a­lluminio, scatola.

L’astuccio contiene 28 compresse rivestite con film.

5.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

6. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Documento reso disponibile da AIFA il 24/09/2021 Pagina 11 di 12

EG S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano

7. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 039671019 – „50 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 28 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al