BEVESPI AEROSPHERE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Bevespi Aerosphere 7.2 microgrammi/5 microgrammi sospensione pressurizzata per inalazione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni singola erogazione (dose rilasciata dall’erogatore) contiene 9 microgrammi di glicopirronio bromuro, equivalenti a 7.2 microgrammi di glicopirronio, e 5 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato.

Questo è equivalente a una dose preimpostata di 10.4 microgrammi di glicopirronio bromuro, equivalenti a 8.3 microgrammi di glicopirronio, e 5.8 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Sospensione pressurizzata per inalazione (inalazione pressurizzata).

Sospensione bianca.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Bevespi Aerosphere è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento per attenuare i sintomi di pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di due inalazioni due volte al giorno (due inalazioni al mattino e due inalazioni alla sera).

I pazienti devono essere avvisati di non effettuare più di due inalazioni due volte al giorno.

Se si salta una dose, bisogna prenderla il prima possibile e la dose successiva deve essere presa all’orario abituale. Non si deve prendere una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Bevespi Aerosphere può essere usato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. L’uso in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia in stadio terminale con necessità di dialisi deve essere considerato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Documento reso disponibile da AIFA il 07/08/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Bevespi Aerosphere può essere utilizzato, alla dose raccomandata, in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata Non esistono dati specifici sull’uso di Bevespi Aerosphere in pazienti con compromissione epatica severa e il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per l’uso di Bevespi Aerosphere nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) per il trattamento della BPCO.

Modo di somministrazione

Per uso inalatorio.

Istruzioni per l’uso

Al momento dell’erogazione di Bevespi Aerosphere, un volume di sospensione è erogato ad alta velocità dal contenitore pressurizzato. Quando il paziente inala attraverso il boccaglio e aziona contemporaneamente l’inalatore, la sostanza entra nelle vie aeree con l’aria inspirata.

Nota: i pazienti devono essere istruiti sulla tecnica inalatoria corretta. È importante istruire il paziente a:

– Leggere attentamente le istruzioni per l’uso contenute nel foglio illustrativo allegato ad ogni

inalatore.

– Non usare l’inalatore se l’agente essiccante, contenuto nell’involucro, è fuoriuscito dalla

confezione.

– Caricare l’inalatore agitandolo ed effettuando un’erogazione in aria quattro volte prima di usarlo

per la prima volta e due volte quando non è stato utilizzato da più di sette giorni, è stato esposto a basse temperature o è caduto.

Per ottenere una deposizione adeguata dei principi attivi nei polmoni, l’erogazione deve essere coordinata con l’inalazione.

I pazienti che hanno difficoltà a sincronizzare l’erogazione con l’inspirazione possono usare Bevespi Aerosphere con un distanziatore che garantisce la somministrazione corretta del prodotto. È stata dimostrata la compatibilità con il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus Flow-Vu (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Asma

Bevespi Aerosphere non deve essere impiegato per il trattamento dell’asma.

Broncospasmo paradosso

Negli studi clinici non è stata osservata insorgenza di broncospasmo paradosso in associazione all’impiego di Bevespi Aerosphere alla dose raccomandata. In caso di insorgenza di broncospasmo paradosso, il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto e si devono prendere in considerazione altre terapie.

Non destinato all’uso in episodi acuti

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Bevespi Aerosphere non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo, cioè come terapia di emergenza.

Effetti cardiovascolari

Effetti cardiovascolari, fra cui aritmie cardiache (ad esempio fibrillazione atriale e tachicardia), possono essere osservati in seguito alla somministrazione di antagonisti dei recettori muscarinici e simpaticomimetici, inclusi glicopirronio o formoterolo. I pazienti affetti da malattia cardiovascolare clinicamente significativa non controllata sono stati esclusi dagli studi clinici. Bevespi Aerosphere deve essere impiegato con cautela nei soggetti affetti da disturbi cardiovascolari severi, fra cui cardiopatia ischemica, tachiaritmie o insufficienza cardiaca severa.

È necessario prestare attenzione anche nel trattamento dei pazienti affetti da tireotossicosi oppure prolungamento noto o sospetto dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5).

Ipokaliemia

La terapia con agonisti β2-adrenergici può indurre la comparsa di ipokaliemia significativa, che può aumentare la predisposizione a sviluppare aritmie cardiache. La diminuzione dei livelli sierici di potassio è solitamente temporanea e non richiede alcuna integrazione. Nei pazienti affetti da BPCO grave, l’ipokaliemia può essere aggravata da ipossia e da un trattamento concomitante (vedere paragrafo 4.5).

Iperglicemia

L’inalazione di alte dosi di agonisti β2-adrenergici può causare aumenti dei livelli plasmatici di glucosio.

Effetto anticolinergico

In considerazione della sua attività anticolinergica, Bevespi Aerosphere deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da iperplasia prostatica sintomatica, ritenzione urinaria o glaucoma ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione renale

Dato che il glicopirronio viene eliminato principalmente per via renale, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min), compresi quelli con nefropatia in stadio terminale che richiede la dialisi, devono essere trattati con Bevespi Aerosphere soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica severa, Bevespi Aerosphere deve essere usato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare l’insorgenza di potenziali reazioni avverse.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi clinici sulle interazioni farmacologiche con Bevespi Aerosphere; tuttavia, il potenziale per l’insorgenza di interazioni metaboliche è ritenuto basso in base a studi in vitro (vedere paragrafo 5.2).

Poiché il glicopirronio viene eliminato principalmente per via renale, sono possibili interazioni farmacologiche con medicinali che hanno effetti sui meccanismi di escrezione renale. In vitro

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glicopirronio è un substrato per i trasportatori renali OCT2 e MATE1/2K. L’effetto di cimetidina, utilizzata come inibitore sonda di OCT2 e MATE1, sulla disposizione di glicopirronio inalato ha evidenziato un aumento limitato dell’esposizione sistemica totale (AUC0-t) pari al 22% e una lieve riduzione della clearance renale pari al 23%, a seguito della cosomministrazione di cimetidina.

Interazioni farmacodinamiche

Altri antimuscarinici e simpaticomimetici

La somministrazione di Bevespi Aerosphere in concomitanza con altri medicinali contenenti anticolinergici e/o agonisti β2-adrenergici a lunga durata d’azione non è stata studiata e pertanto non è raccomandata dato che potrebbe potenziare le reazioni avverse note di antagonisti muscarinici o agonisti β2-adrenergici inalati (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.9)

Sebbene non siano stati realizzati studi formali in vivo sulle interazioni farmacologiche con Bevespi Aerosphere, le sperimentazioni non indicano alcuna evidenza clinica di interazioni quando Bevespi Aerosphere è impiegato in concomitanza con altri medicinali per il trattamento della BPCO, fra cui broncodilatatori β2-adrenergici a breve durata d’azione, metilxantine, steroidi per via orale e inalatoria.

Ipokaliemia indotta da farmaci

Il trattamento concomitante con derivati di metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare un possibile effetto ipokaliemico di agonisti β2-adrenergici, si raccomanda quindi particolare cautela nell’uso concomitante di questi medicinali (vedere paragrafo 4.4).

Bloccanti β-adrenergici

I bloccanti β-adrenergici (compresi i colliri) possono indebolire o inibire l’effetto di agonisti β2adrenergici, come il formoterolo. Bisogna evitare di impiegare in concomitanza bloccanti β-adrenergici non selettivi o selettivi, a meno che esistano motivi impellenti per usarli. Se sono richiesti bloccanti β-adrenergici (compresi i colliri), è preferibile impiegare bloccanti β-adrenergici cardioselettivi, benché anch’essi debbano essere somministrati con cautela.

Altre interazioni farmacodinamiche

Bevespi Aerosphere deve essere somministrato con cautela nei pazienti trattati con medicinali che prolungano notoriamente l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di Bevespi Aerosphere in donne in gravidanza.

Studi a dose singola, condotti nell’uomo, hanno riscontrato il passaggio di quantità molto ridotte di glicopirronio attraverso la barriera placentare. In studi condotti su animali, formoterolo e glicopirronio­impiegati singolarmente, hanno causato effetti avversi sulla riproduzione a dosi molto alte/livelli molto elevati di esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3).

Bevespi Aerosphere deve essere usato durante la gravidanza soltanto se i benefici attesi superano i potenziali rischi.

Allattamento

Non è noto se glicopirronio o formoterolo siano escreti nel latte materno umano. E’stata riportata l’evidenza di passaggio del glicopirronio e del formoterolo nel latte materno dei ratti.

La somministrazione di Bevespi Aerosphere nelle donne durante l’allattamento deve essere presa in considerazione soltanto se il beneficio atteso per la madre è superiore a qualsiasi possibile rischio per il bambino (vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

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Studi condotti su ratti hanno rilevato eventi avversi nella fertilità soltanto a livelli di dosaggio superiori all’esposizione massima a formoterolo nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). Il glicopirronio non causava nessun evento avverso nella fertilità dei ratti. È improbabile che Bevespi Aerosphere somministrato alla dose raccomandata influisca sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bevespi Aerosphere non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia capogiri e nausea sono reazioni avverse comuni che devono essere considerate quando si guida o si utilizzano macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza è caratterizzato dagli effetti di classe anticolinergici e β2-adrenergici correlati ai singoli componenti della combinazione. Le reazioni averse segnalate più frequentemente nel programma di sviluppo clinico (costituito da 1.588 pazienti trattati con Bevespi Aerosphere) sono cefalea (1.9%), nausea (1.4%), spasmi muscolari (1.4%) e capogiri (1.3%).

Tabella delle reazioni avverse

L’elenco delle reazioni avverse, riportato nella tabella, è basato sull’esperienza acquisita con Bevespi Aerosphere nell’ambito di studi clinici e sull’esperienza con i singoli componenti e relativi prodotti.

La frequenza di insorgenza delle reazioni avverse è definita secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

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1 reazioni avverse associate a formoterolo

2 reazioni avverse associate a glicopirronio

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’.

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio di Bevespi Aerosphere può indurre segni e sintomi gravi associati all’impiego dei medicinali anticolinergici e/o β2-adrenergici, fra cui i più frequenti sono offuscamento della vista secchezza delle fauci, nausea, spasmi muscolari, tremori, cefalea, palpitazioni e ipertensione sistolica.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a terapie di supporto e, se necessario, a un monitoraggio adeguato.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per le malattie ostruttive delle vie aeree: adrenergici in combinazione con anticolinergici, codice ATC: R03AL07.

Meccanismo d’azione

Bevespi Aerosphere contiene due broncodilatatori: glicopirronio, un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (chiamato anche anticolinergico), e formoterolo, un agonista β2-adrenergico a lunga durata d’azione con una rapida insorgenza d’azione.

Glicopirronio ha un’affinità simile per i sottotipi di recettori muscarinici M1-M5. Nelle vie respiratorie produce effetti farmacologici attraverso l’inibizione del recettore M3 presente nella muscolatura liscia, inducendo la broncodilatazione. Formoterolo induce il rilassamento diretto della muscolatura liscia delle vie aeree in seguito all’aumento di AMP ciclico tramite l’attivazione di adenilato ciclasi. La combinazione di queste due sostanze dotate di meccanismi d’azione differenti determina un’efficacia aggiuntiva, in confronto all’uso di uno dei due componenti assunto singolarmente.

Data la differenza di densità dei recettori muscarinici e dei β2-adrenorecettori nelle vie aeree centrali e periferiche dei polmoni, gli antagonisti muscarinici sono più efficaci nel rilassare le vie respiratorie centrali, mentre gli agonisti β2-adrenergici sono più efficaci nel rilassare quelle periferiche; il

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rilassamento delle vie aeree sia centrali sia periferiche, ottenuto con il trattamento di associazione, può contribuire agli effetti benefici sulla funzione polmonare.

Effetti farmacodinamici

In tre studi clinici di Fase III, della durata di 24 settimane (PINNACLE 1, PINNACLE 2 e PINNACLE 4), Bevespi Aerosphere ha prodotto miglioramenti, in confronto al placebo, della funzione polmonare (secondo quanto valutato in base al volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] misurato prima della somministrazione della dose al mattino), con un esordio dell’azione dimostrato 5 minuti dopo la somministrazione della prima dose il giorno 1 (miglioramento, in confronto al placebo, di 187 mL, 186 mL e 179 mL rispettivamente in PINNACLE 1, PINNACLE 2 e PINNACLE 4, [p <0,001]). L’effetto broncodilatatore medio, ricavato da misurazioni seriali di FEV1 effettuate il giorno 1 e alla settimana 12 in PINNACLE 1, è mostrato nella Figura 1. I risultati ottenuti in PINNACLE 2 erano simili a quelli osservati in PINNACLE 1.

Figura 1 – Variazione media di FEV 1 registrata a partire dalla visita basale nel corso del tempo (giorno 1 e settimana 12)

GIORNO 1

Documento reso disponibile da AIFA il 07/08/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

SETTIMANA 12

Elettrofisiologia cardiaca

Uno studio clinico approfondito dell’intervallo QT, controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina), condotto in 69 soggetti sani, non ha dimostrato un effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QT, usando una soglia di 10 ms. Le differenze medie più grandi (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90%), in confronto al placebo, di QT basale e corretto per ogni singolo paziente erano 3.1 (4.7) ms per Bevespi Aerosphere (14.4/10 microgrammi) e 7.6 (9.2) ms per glicopirronio/for­moterolo otto volte la dose raccomandata di glicopirronio e quattro volte la dose raccomandata di formoterolo.

Efficacia clinica

Il programma di sviluppo clinico di Bevespi Aerosphere comprendeva tre studi clinici principali di Fase III, della durata di 24 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo e a gruppi paralleli, condotti in 5.433 pazienti affetti da BPCO di entità da moderata a molto severa (PINNACLE 1, PINNACLE 2 e PINNACLE 4).

Effetti sulla funzione polmonare

Negli studi PINNACLE 1, PINNACLE 2 e PINNACLE 4 Bevespi Aerosphere ha dimostrato di determinare miglioramenti di FEV1 pre-dose nel corso di 24 settimane, in confronto a placebo, glicopirronio e formoterolo (p<0.0001) [vedere Tabella 2]. Non è stata osservata alcuna attenuazione dell’effetto broncodilatatore nel corso del tempo. Bevespi Aerosphere ha anche dimostrato di produrre miglioramenti di FEV1 di picco entro 2 ore dalla somministrazione della dose per 24 settimane, in confronto a placebo, glicopirronio e formoterolo (p<0.0001) [vedere Tabella 2].

Sono stati rilevati miglioramenti di FEV1 pre-dose a prescindere dall’età, sesso, grado di limitazione del flusso d’aria, sintomi basali, status relativo al fumo di sigaretta o impiego di corticosteroidei per via inalatoria.

Effetti sui sintomi Dispnea:

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In PINNACLE 1 e PINNACLE 2 Bevespi Aerosphere ha prodotto miglioramenti della dispnea, secondo quanto dimostrato in base al punteggio focale ottenuto nel Self-administered Computerised Transitional Dyspnoea Index (SAC TDI), nel corso di 24 settimane, in confronto al placebo e glicopirronio (vedere Tabella 2). In PINNACLE 2 sono stati riscontrati miglioramenti in confronto a formoterolo (vedere Tabella 2). In PINNACLE 4, Bevespi Aerosphere ha prodotto miglioramenti della dispnea, in base al punteggio focale TDI (Transition Dyspnoea Index ), nel corso di 24 settimane rispetto al placebo e glicopirronio (vedere Tabella 2).

Qualità della vita correlata allo stato di salute:

In PINNACLE 1, PINNACLE 2 e PINNACLE 4, Bevespi Aerosphere ha prodotto un miglioramento della qualità della vita correlato allo stato di salute specifico per la malattia, secondo quanto indicato da una riduzione del punteggio totale ottenuto nel Saint George’s Respi­ratory Questionnaire (SGRQ), nel corso di 24 settimane, in confronto al placebo (p<0.0001) e glicopirronio [vedere Tabella 2]. Nel PINNACLE 1 e PINNACLE 2 ci sono stati miglioramenti rispetto al formoterolo.

Tabella 2: Funzione polmonare, effetti sui sintomi e sulla qualità della vita correlata allo stato di salute nel corso di 24 settimane

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N Numero di soggetti inclusi nella popolazione Intent to Treat.

a Endpoint primario in tutti gli studi.

b PINNACLE 1 e PINNACLE 2 hanno usato SAC-TDI. PINNACLE 4 ha utilizzato TDI. SAC-TDI rappresentava un endpoint primario soltanto in PINNACLE 1 e PINNACLE 2.

c Nella popolazione di pazienti che ha usato Ventolin come terapia di emergenza in PINNACLE 4.

# In questo studio è stata utilizzata una procedura gerarchica di test statistici e questo confronto era situato al di sotto di un confronto che non ha ottenuto la significatività statistica. Quindi non è possibile dedurre la significatività statistica in questo confronto.

Esacerbazioni della BPCO:

Gli studi individuali non erano stati specificatamente disegnati per valutare l’effetto del trattamento nelle esacerbazioni della BPCO e i pazienti venivano eliminati dallo studio nel caso di esacerbazione severa o di più di 2 esacerbazioni moderate.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Bevespi Aerosphere in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la BPCO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

In seguito all’inalazione della combinazione di glicopirronio e formoterolo, i parametri farmacocinetici di ogni componente sono risultati simili a quelli osservati quando ogni principio attivo veniva somministrato separatamente. Per gli scopi farmacocinetici, ogni componente può quindi essere preso in considerazione separatamente.

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Effetti di un distanziatore

L’uso di Bevespi Aerosphere con il distanziatore Aerochamber Plus Flow-Vu nei pazienti con BPCO ha aumentato l’esposizione sistemica totale al glicopirronio (secondo quanto misurato in base ad AUC0–12) del 16%, mentre l’esposizione al formoterolo è rimasta invariata.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di Bevespi Aerosphere per via inalatoria in soggetti affetti da BPCO, la Cmax di glicopirronio è stata registrata ad approssimativamente a 5 minuti e la Cmax di formoterolo entro 20–60 minuti. Lo stato stazionario è raggiunto entro 2–3 giorni dalla somministrazione ripetuta di Bevespi Aerosphere e l’entità dell’esposizione è superioredi 2.3 volte e 1.5 volte circa rispetto a quanto rilevato dopo la somministrazione della prima dose di glicopirronio e formoterolo rispettivamente.

Uno studio sulla deposizione polmonare di Bevespi Aerosphere, condotto in volontari sani, ha dimostrato che in media il 38% della dose teorica è depositato nel polmone. È stato osservato una deposizione a livello sia centrale sia periferico.

Distribuzione

Glicopirronio

L’Vc/F (volume del compartimento centrale) e l’Vp1/F (volume del compartimento periferico) stimati di glicopirronio sono pari rispettivamente a 741 L e 2990 L in base a un’analisi di farmacocinetica di popolazione. Nel range di concentrazione di 2–500 nmol/L, il legame di glicopirronio con le proteine plasmatiche variava dal 43% al 54%.

Formoterolo

L’Vc/F (volume del compartimento centrale) e l’Vp1/F (volume del compartimento periferico) stimati di formoterolo sono pari rispettivamente a 1030 L e 647 L in base a un’analisi di farmacocinetica di popolazione. Nel range di concentrazione di 10–500 nmol/L, il legame di formoterolo con le proteine plasmatiche variava dal 46% al 58%.

Biotrasformazione

Glicopirronio

In base alla letteratura e a uno studio in vitro su epatociti umani, il metabolismo svolge un ruolo secondario nel processo generale di eliminazione di glicopirronio. È stato riscontrato che CYP2D6 è l’enzima predominante coinvolto nel metabolismo di glicopirronio.

In base a studi in vitro il glicopirronio non inibisce alcun sottotipo di citocromo P450 e non determina alcuna induzione di CYP1A2, 2B6 o 3A4.

Formoterolo

Il metabolismo primario di formoterolo avviene tramite glucuronidazione diretta e O-demetilazione, seguite da coniugazione a metaboliti inattivi. Vie metaboliche secondarie includono deformilazione e coniugazione con solfato. CYP2D6 e CYP2C sono stati identificati come i principali responsabili per O-demetilazione.

In base a studi in vitro formoterolo non inibisce gli enzimi CYP450 a concentrazioni terapeuticamente rilevanti.

Eliminazione

In seguito a somministrazione EV di una dose pari a 0.2 mg di glicopirronio radiomarcato, l’85% della dose è stato recuperato nell’urina 48 ore dopo l’iniezione e una certa quantità di radioattività è stata recuperata anche nella bile. L’emivita di eliminazione terminale di glicopirronio in seguito a inalazione orale, ricavato dall’analisi di farmacocinetica di popolazione, era pari a 15 ore.

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L’escrezione di formoterolo è stata studiata in sei soggetti sani in seguito alla somministrazione contemporanea di formoterolo radiomarcato per via orale ed EV. In questo studio il 62% di formoterolo radiomarcato è stato escreto nell’urina, mentre il 24% è stato eliminato nelle feci. L’emivita di eliminazione terminale di formoterolo in seguito a inalazione orale, ricavato dall’analisi di farmacocinetica di popolazione, era pari a 13 ore.

Linearità/non linearità

Sono stati osservati profili farmacocinetici lineari per glicopirronio (range di dosaggio: da 14.4 a 115,2 mcg) e formoterolo (range di dosaggio: da 2.4 a 19.2 mcg) in seguito a inalazione orale.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani

In base ai dati disponibili, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Bevespi Aerosphere nei pazienti geriatrici.

Compromissione renale

Non sono stati realizzati studi volti a valutare l’effetto della compromissione renale sui profili farmacocinetici di glicopirronio e formoterolo. L’effetto della compromissione renale sull’esposizione a glicopirronio e formoterolo per 12 settimane al massimo è stato valutato in un’analisi di farmacocinetica di popolazione. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) variava da 30 a 196 mL/min, che rappresenta un range di compromissione renale di entità da moderata a nulla. L’esposizione sistemica (AUC0–12) in pazienti con BPCO e compromissione renale di entità moderata-severa (eGFR: 30–45 mL/min) è approssimativamente superiore del 30% per glicopirronio, in confronto a soggetti con BPCO e funzione renale normale (eGFR >90 mL/min). I pazienti affetti da BPCO con un peso corporeo basso e compromissione renale moderata-severa possono avere un’esposizione sistemica a glicopirronio approssimativamente raddoppiata. È stato riscontrato che la funzione renale non influisce sull’esposizione a formoterolo.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con Bevespi Aerosphere in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, dato che formoterolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico, si può prevedere un aumento dell’esposizione nei soggetti con compromissione epatica severa. Glicopirronio viene eliminato principalmente dalla circolazione sistemica tramite l’escrezione renale e quindi la compromissione epatica non dovrebbe presumibilmente causare un’esposizione sistemica pericolosa.

Altre popolazioni speciali

Un’analisi di farmacocinetica di popolazione con glicopirronio è stata effettuata in base ai dati raccolti in un totale di 311 soggetti affetti da BPCO. Il profilo farmacocinetico di glicopirronio è stato descritto al meglio tramite un modello di disposizione a due compartimenti con assorbimento di primo ordine ed eliminazione lineare. La clearance tipica (CL/F) di glicopirronio era pari a 124 L/ora.

Un’analisi di farmacocinetica di popolazione con formoterolo è stata effettuata in base ai dati raccolti in un totale di 437 soggetti affetti da BPCO. Il profilo farmacocinetico di formoterolo è stato descritto al meglio tramite un modello di disposizione a due compartimenti con una costante di velocità di assorbimento di primo ordine ed eliminazione lineare. La clearance tipica (CL/F) di formoterolo era pari a 99 L/ora.

Non sono necessari aggiustamenti della dose in base all’effetto dell’età, sesso e peso corporeo sui parametri farmacocinetici di glicopirronio e formoterolo.

Non sono state riscontrate differenze rilevanti in termini di esposizione sistemica totale (AUC) per entrambi i composti tra soggetti sani giapponesi e occidentali. Non è disponibile un numero sufficiente di dati farmacocinetici per confrontare l’esposizione in altre etnie o razze.

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/08/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

La tossicità osservata in studi condotti sui cani, con la combinazione di glicopirronio e formoterolo è stata associata agli effetti farmacologici di formoterolo, compresi gli effetti prodotti principalmente sull’apparato cardiovascolare, fra cui iperemia, tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche. Queste sono note manifestazioni farmacologiche osservate in seguito alla somministrazione di alte dosi di agonisti dei -adrenorecettori. Non sono stati rilevati effetti significativi attribuibili a glicopirronio.

Studi di riproduzione animale con formoterolo hanno riscontrato una lieve riduzione della fertilità in ratti maschi a un’alta esposizione sistemica e perdite di impianti, nonché diminuzione della sopravvivenza postnatale prematura e del peso corporeo alla nascita ad esposizioni sistemiche considerevolmente più alte rispetto a quelle raggiunte durante l’uso clinico. Tuttavia questi risultati sperimentali ottenuti negli animali hanno scarsa rilevanza nell’uomo. È stato osservato un lieve aumento dell’incidenza di leiomiomi uterini in ratti e topi trattati con formoterolo; un effetto considerato un effetto di classe in roditori in seguito all’esposizione a lungo termine ad alte dosi di agonisti di β2-adrenorecettori.

Studi di riproduzione animale con glicopirronio hanno riscontrato pesi corporei ridotti dei feti di ratti e conigli e un basso incremento ponderale di cuccioli di ratti prima dello svezzamento è stato osservato ad esposizioni considerevolmente più alte di quelle raggiunte durante l’uso clinico. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di cancerogenicità nell’ambito di studi della durata di 2 anni condotti su ratti e gatti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Norflurano

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina Cloruro di calcio

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

Usare entro 3 mesi dall’apertura del sacchetto.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30oC.

Non esporre a temperature superiori a 50°C. Non perforare il contenitore pressurizzato.

6.5 natura e contenuto del contenitore

L’ inalatore è predosato e pressurizzato, comprendente un contenitore pressurizzato di alluminio a cui è attaccato un indicatore della dose, dotato di un corpo di erogatore bianco in plastica e un boccaglio con un cappuccio antipolvere di colore arancione. Ogni inalatore è confezionato singolarmente in un sacchetto di alluminio laminato contenente un agente essiccante e inserito in una scatola.

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Ogni scatola contiene 1 inalatore con 120 erogazioni.

Confezioni multiple contengono 3 inalatori ciascuno da 120 erogazioni.

Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Il contenitore pressurizzato non deve essere rotto, bucato o bruciato, anche se è apparentemente vu­oto.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svezia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1339/001

EU/1/18/1339/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 Dicembre 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali

15

A.

B.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

AstraZeneca Dunkerque Production 224 Avenue de la Dordogne

59640 Dunkerque

Francia

AstraZeneca GmbH

Tinsdaler Weg 183

22880 Wedel

Germania

Il foglio illustrativo stampato del medicinale deve indicare il nome e l'indirizzo del fabbricante responsabile del rilascio del lotto in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE