Riassunto delle caratteristiche del prodotto - BENEPALI
Documento reso disponibile da AIFA il 22/02/2022
1. denominazione del medicinale
Benepali 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna siringa preriempita contiene 25 mg di etanercept.
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con la frazione Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione cellule ovariche di criceto Cinese (CHO).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile).
La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e ha un pH di 6,2 ± 0,3. L’osmolalità della soluzione è pari a 325 ± 35 mOsm/kg.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Artrite reumatoide
Benepali in associazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
Benepali può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.
Benepali è indicato anche nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato.
Benepali, da solo o in associazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.
Artrite idiopatica giovanile
Trattamento della poliartrite (positiva o negativa al fattore reumatoide) e dell’oligoartrite estesa in bambini e adolescenti a partire dai 2 anni d’età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, al metotressato.
Trattamento dell’artrite psoriasica in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, al metotressato.
Trattamento dell’artrite correlata ad entesite in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, alla terapia convenzionale.
Artrite psoriasica
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Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Etanercept ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.
Spondiloartrite assiale
Spondilite anchilosante
Trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Spondiloartrite assiale non radiografica
Trattamento della spondiloartrite assiale non radiografica grave, con segni obiettivi di infiammazione come indicato da valori elevati di proteina C reattiva (PCR) e/o evidenza alla risonanza magnetica (RM), negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).
Psoriasi a placche
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotressato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1).
Psoriasi pediatrica a placche
Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire da 6 anni d’età che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Benepali deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite idiopatica giovanile, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiografica, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Benepali devono essere provvisti della Scheda per il paziente.
Benepali è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
Posologia
Artrite reumatoide
La dose raccomandata è di 25 mg di etanercept somministrati due volte a settimana. In alternativa, 50 mg somministrati una volta a settimana si sono dimostrati sicuri ed efficaci (vedere paragrafo 5.1).
Artrite psoriasica, spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica
La dose raccomandata è di 25 mg di etanercept somministrati due volte a settimana o 50 mg somministrati una volta a settimana.
Per tutte le indicazioni sopra citate, i dati disponibili suggeriscono che di solito si ottiene una risposta clinica entro 12 settimane dall’inizio del trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, il proseguimento della terapia deve essere attentamente riconsiderato.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata di etanercept è di 25 mg somministrati due volte a settimana o 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a
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settimana per un massimo di 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o da una dose di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento con Benepali deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24 settimane può essere appropriata per alcuni pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Benepali, devono essere seguite le stesse istruzioni sulla durata del trattamento. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o 50 mg una volta a settimana.
Popolazioni speciali
Compromissione renale ed epatica
Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Anziani
Non è necessario alcun adattamento del dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.
Popolazione pediatrica
Benepali è disponibile esclusivamente sotto forma di siringa preriempita da 25 mg, siringa preriempita da 50 mg e penna preriempita da 50 mg. Pertanto, Benepali non può essere somministrato ai pazienti pediatrici che richiedono meno della dose piena di 25 mg o 50 mg. I pazienti pediatrici che richiedono una dose diversa dalla dose piena di 25 mg o 50 mg non devono ricevere Benepali. Se è necessaria una dose alternativa, devono essere utilizzati altri prodotti a base di etanercept che offrono questa possibilità.
Il dosaggio di etanercept per i pazienti pediatrici dipende dal peso corporeo. Nei pazienti di peso inferiore a 62,5 kg il dosaggio va accuratamente calcolato sulla base dei mg/kg, usando le formulazioni in polvere e solvente per soluzione iniettabile o le formulazioni in polvere per soluzione iniettabile (vedere di seguito i dosaggi per le singole indicazioni). I pazienti il cui peso è uguale o superiore a 62,5 kg possono usare sia la siringa preriempita sia la penna preriempita, a dosi fisse.
La sicurezza e l’efficacia di etanercept nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Artrite idiopatica giovanile
La dose raccomandata è di 0,4 mg/kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose), somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3–4 giorni tra le dosi o 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) somministrati una volta a settimana. Nei pazienti che non mostrano risposta dopo 4 mesi di trattamento si deve considerare l’interruzione del trattamento.
Ai bambini con artrite idiopatica giovanile con un peso inferiore ai 25 kg può essere più adeguato somministrare un flaconcino con il dosaggio da 10 mg.
Non sono stati effettuati studi clinici formali in bambini di età compresa tra i 2 e i 3 anni. Tuttavia, i limitati dati di sicurezza estrapolati da un registro dei pazienti indica che il profilo di sicurezza nei bambini di 2–3 anni di età è simile a quello osservato negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, quando si somministra il prodotto settimanalmente con un dosaggio di 0,8 mg/kg per via sottocutanea (vedere paragrafo 5.1).
In linea generale etanercept non è adatto ai bambini di età inferiore ai 2 anni per l’indicazione artrite idiopatica giovanile.
Psoriasi pediatrica a placche (a partire dai 6 anni di età)
La dose raccomandata è di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.
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Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Benepali, devono essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana.
In linea generale etanercept non è adatto ai bambini di età inferiore ai 6 anni per l’indicazione psoriasi a placche.
Modo di somministrazione
Benepali è per uso sottocutaneo (vedere paragrafo 6.6).
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso”.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sepsi o rischio di sepsi.
Il trattamento con Benepali non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Infezioni
I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Benepali, considerando che l’emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore).
Sono state riportate, con l’uso di etanercept, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche incluse infezioni fungine invasive, listeriosi e legionellosi (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi, virus e parassiti (compresi protozoi). In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell’esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche).
I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Benepali devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Benepali deve essere interrotta. La sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con infezioni croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Benepali in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
Tuberculosi
In pazienti trattati con etanercept sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluse tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare.
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Prima di iniziare il trattamento con Benepali, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). Si raccomanda di riportare questi test nella Scheda per il Paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Benepali non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Benepali e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto beneficio / rischio con il trattamento di Benepali deve essere valutato con attenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Benepali.
Riattivazione dell’epatite B
È stata riportata riattivazione dell’epatite B in pazienti precedentemente affetti da infezione da virus dell’epatite B (HBV) e che avevano ricevuto in concomitanza anti-TNF come etanercept. Sono comprese segnalazioni di riattivazione dell’epatite B in pazienti che erano anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. I pazienti devono essere sottoposti a test per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Benepali. Per i pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV si raccomanda il consulto con un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Benepali a pazienti precedentemente affetti da infezione da HBV.
Questi pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV per l’intera durata della terapia e per diverse settimane dopo la fine del trattamento. Non sono disponibili dati adeguati relativi a pazienti con infezione da HBV trattati con terapia antivirale in concomitanza con terapia anti-TNF. Nei pazienti che sviluppano infezione da HBV, Benepali deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale con un trattamento di supporto adeguato.
Peggioramento dell’epatite C
È stato riportato un peggioramento dell’epatite C nei pazienti trattati con etanercept. Benepali deve essere usato con cautela in pazienti con storia di epatite C.
Trattamento contemporaneo con anakinra
La somministrazione contemporanea di etanercept ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo etanercept. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Benepali ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Trattamento contemporaneo con abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni allergiche
Reazioni allergiche associate alla somministrazione di etanercept sono state comunemente riportate. Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica
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una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Benepali deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
Immunosoppressione
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso etanercept, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
Due pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella devono interrompere temporaneamente la terapia con Benepali e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con immunosoppressione.
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
Tumori maligni solidi ed ematopoietici (esclusi i tumori della pelle)
Nel periodo successivo alla commercializzazione è stata riportata l’insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma mammario e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di controllo sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti–TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Nella fase successiva alla commercializzazione, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Esiste un maggior rischio di base di linfoma e leucemia nei pazienti affetti da artrite reumatoide con malattia infiammatoria di lunga durata e gravemente attiva, che complica la stima del rischio.
Sulla base delle attuali conoscenze non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemie o altri tumori maligni solidi o ematopoietici in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Deve essere usata cautela quando si prende in considerazione la terapia con farmaci anti-TNF in pazienti con storia di tumori maligni o la prosecuzione della terapia in pazienti che sviluppano un tumore maligno.
Nella fase successiva alla commercializzazione, sono stati riportati tumori maligni, talora fatali, in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni di età) trattati con farmaci anti-TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni), compreso etanercept. Nella metà circa dei casi, si è trattato di linfomi. Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diversi tumori maligni, compresi tumori maligni rari tipicamente associati ad immunosoppressione. In bambini ed adolescenti trattati con farmaci anti-TNF non può essere escluso un rischio di sviluppare un tumore maligno.
Tumori cutanei
Melanomi e tumori cutanei non melanomici (non-melanoma skin cancer , NMSC) sono stati riportati in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso etanercept. Casi di carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con etanercept sono stati riportati molto raramente nell’esperienza post-marketing. Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti, in particolare per quelli che presentano fattori di rischio per lo sviluppo di tumori cutanei.
Combinando i risultati di studi clinici controllati, sono stati osservati più casi di NMSC nei pazienti trattati con etanercept rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, particolarmente nei pazienti affetti da psoriasi.
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Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Benepali. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono etanercept. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano etanercept era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano etanercept. Il significato clinico di questo è sconosciuto.
Formazione di autoanticorpi
Il trattamento con Benepali può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni ematologiche
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con etanercept. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Benepali che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, ecchimosi, sanguinamento e pallore) mentre stanno assumendo Benepali, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Benepali deve essere interrotto.
Patologie neurologiche
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con etanercept (vedere paragrafo 4.8). Inoltre sono state riportate raramente segnalazioni di polineuropatie demielinizzanti periferiche (incluse la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la neuropatia motoria multifocale). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con etanercept in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. È raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Benepali a pazienti con malattia demielinizzante, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.
Terapia combinata
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la associazione di etanercept e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di etanercept, quando somministrato in associazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di etanercept e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di associazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di etanercept in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (disease-modifying antirheumatic drugs , DMARD).
Nel trattamento della psoriasi, l’uso di etanercept in associazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato.
Compromissione renale ed epatica
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Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica della dose in pazienti con compromissione renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.
Insufficienza cardiaca congestizia
I medici devono essere cauti nell’impiego di Benepali in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (Congestive Heart Failure , CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con etanercept. Ci sono stati anche rari casi (< 0,1%) di nuova insorgenza CHF, incluso CHF in pazienti senza malattia cardiovascolare nota preesistente. Alcuni di questi pazienti avevano meno di 50 anni di età. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di etanercept nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con etanercept.
Epatite alcolica
In uno studio di fase II randomizzato controllato con placebo, condotto su 48 pazienti ospedalizzati trattati con etanercept o placebo per epatite alcolica da moderata a grave, etanercept non è risultato efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di mortalità dei pazienti trattati con etanercept era significativamente più elevato. Conseguentemente, Benepali non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento dell’epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell’impiego di Benepali in pazienti con epatite alcolica da moderata a grave.
Granulomatosi di Wegener
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con etanercept in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata mediana di 25 mesi, etanercept non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con etanercept rispetto al gruppo di controllo. Benepali non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener.
Ipoglicemia in pazienti in trattamento per il diabete
Dopo l’inizio della terapia con etanercept in pazienti che ricevevano medicinali per il diabete, vi sono state segnalazioni di ipoglicemia che hanno richiesto, in alcuni di questi pazienti, la riduzione dei medicinali anti-diabete.
Popolazioni speciali
Anziani
Negli studi di fase 3 su artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante, nel complesso non sono state riscontrate differenze nel verificarsi di eventi avversi, eventi avversi gravi e gravi infezioni tra i pazienti di età pari o superiore ai 65 anni che ricevevano etanercept e i pazienti più giovani. Comunque i pazienti anziani devono essere trattati con cautela e deve essere prestata particolare attenzione al verificarsi di infezioni.
Popolazione pediatrica
Vaccinazioni
Si raccomanda che i pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia con etanercept abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull’immunizzazione (vedere sopra, Vaccinazioni).
Benepali contiene sodio
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Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 25 mg, cioè è praticamente ‘senza sodio’.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Trattamento contemporaneo con anakinra
Nei pazienti adulti trattati con etanercept ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con etanercept o con anakinra (dati storici).
Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati con etanercept ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con etanercept (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’associazione di etanercept ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.
Trattamento contemporaneo con abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento contemporaneo con sulfasalazina
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto etanercept, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con etanercept o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. I medici devono essere cauti quando valutano la terapia combinata con sulfasalazina.
Non interazioni
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando etanercept è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato (vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni).
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative in studi con metotressato, digossina o warfarina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di misure contraccettive appropriate per evitare l’instaurarsi di una gravidanza durante e fino a tre settimane dopo l’interruzione del trattamento con Benepali.
Gravidanza
Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Gli effetti di etanercept sugli esiti della gravidanza sono stati indagati in due studi di coorte osservazionali. In uno studio osservazionale è stato rilevato un tasso più elevato di difetti importanti alla nascita nelle gravidanze esposte a etanercept (n = 370) durante il primo trimestre, rispetto alle gravidanze non esposte a etanercept o ad altri antagonisti del TNF (n = 164) (odds ratio corretto 2,4, IC al 95%: 1,0–5,5). La tipologia dei difetti importanti alla nascita è risultata conforme a quella segnalata con maggiore frequenza nella popolazione generale e non sono stati identificati particolari modelli di anomalie. Non è stato rilevato un cambiamento nel tasso di
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aborto spontaneo, natimortalità, o malformazioni minori. In un altro studio osservazionale di registro multi-paese che ha confrontato il rischio di esiti avversi della gravidanza in donne esposte a etanercept durante i primi 90 giorni di gravidanza (n = 425) e donne esposte a medicinali non biologici (n = 3.497), non è stato osservato alcun aumento del rischio di difetti importanti alla nascita (odds ratio [OR] grezzo = 1,22, IC al 95%: 0,79–1,90; OR corretto = 0,96, IC al 95%: 0,58–1,60 dopo correzione per il Paese, le malattie della madre, la parità, l'età della madre e il fumo all'inizio della gravidanza). Inoltre, questo studio non ha mostrato alcun aumento dei rischi di difetti alla nascita minori, parto prematuro, natimortalità o infezioni nel primo anno di vita nei bambini nati da donne esposte a etanercept durante la gravidanza. Benepali deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Etanercept attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero dei neonati nati da pazienti trattate con etanercept durante la gravidanza. L’impatto clinico di questo meccanismo non è noto, tuttavia i neonati possono essere a maggior rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi a neonati nel periodo di 16 settimane successivo all’ultima dose di Benepali della madre non è generalmente raccomandata.
Allattamento
A seguito di somministrazione sottocutanea è stata riportata l’escrezione di etanercept nel latte umano. Nei ratti che allattavano, dopo somministrazione sottocutanea, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Benepali tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità peri- e post-natale di etanercept e relativi agli effetti di etanercept sulla fertilità e sulla performance riproduttiva generale.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Etanercept non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono le reazioni nel sito di iniezione (quali dolore, gonfiore, prurito, arrossamento e sanguinamento a livello del sito di iniezione), infezioni (quali infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, infezioni della vescica ed infezioni della pelle), cefalea, reazioni allergiche, sviluppo di anticorpi, prurito e febbre.
Con etanercept sono state segnalate anche reazioni avverse gravi. Gli antagonisti del TNF, come etanercept, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell’organismo nei confronti di infezioni e cancro. Infezioni gravi sono state riscontrate in meno di 1 paziente su 100 trattati con etanercept. Le segnalazioni includevano anche casi di sepsi e di infezioni con esito fatale o che ponessero in grave pericolo la vita del paziente. Sono stati segnalati vari tumori maligni associati all’uso di etanercept, inclusi casi di cancro al seno, al polmone, alla pelle e alle ghiandole linfatiche (linfoma).
Sono state segnalate anche gravi reazioni ematologiche, neurologiche e di tipo autoimmune. Queste reazioni includono le rare segnalazioni di casi di pancitopenia e le molto rare segnalazioni di casi di anemia aplastica. Eventi di demielinizzazione a livello centrale e periferico sono stati notati, rispettivamente, raramente e molto raramente con l’uso di etanercept. Ci sono state rare segnalazioni di lupus, condizioni correlate al lupus e vasculiti.
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Elenco delle reazioni avverse
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sull’esperienza derivata dagli studi clinici e sulle esperienze successive all’autorizzazione all’immissione in commercio.
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, < 1/10 | Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 | Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 | Molto raro < 1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle) | Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite batterica, sepsi ed infezioni parassitarie) | Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche, micobatteriche atipiche, virali e Legionella) | Riattivazione dell’epatite B, listeria | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Tumori cutanei non melanoma (vedere paragrafo 4.4) | Melanoma maligno (vedere paragrafo 4.4), linfoma, leucemia | Carcinoma a cellule di Merkel (vedere paragrafo 4.4), sarcoma di Kaposi | |||
| Patologie del sistema emolinfopietico | Trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia | Pancitopenia* | Anemia aplastica* | Istiocitosi ematofagica (sindrome da attivazione dei macrofagi) | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi | Vasculite (inclusa vasculite associata agli anticorpi citoplasmatici antineutrofili) | Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo), sarcoidosi | Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, | Casi di demielinizzazion e del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazion |
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Documento reso disponibile da AIFA il 22/02/2022
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, < 1/10 | Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 | Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 | Molto raro < 1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| e quali neurite ottica e mielite trasversa (vedere paragrafo 4.4), eventi di demielinizzazion e a livello periferico, incluse la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la neuropatia motoria multi focale (vedere paragrafo 4.4), convulsioni | ||||||
| Patologie dell’occhio | Uveite, sclerite | |||||
| Patologie cardiache | Peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4) | Nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4) | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) | |||||
| Patologie gastrointestinali | Malattia infiammatoria intestinale | |||||
| Patologie epatobiliari | Enzimi epatici elevati | Epatite autoimmune* | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito, eruzione cutanea | Angioedema, psoriasi (inclusa nuova insorgenza o peggioramento, e pustolosa, | Sindrome di Steven-Johnson, vasculite cutanea (inclusa vasculiteda | Necrolisi tossica epidermica |
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Documento reso disponibile da AIFA il 22/02/2022
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, < 1/10 | Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 | Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 | Molto raro < 1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| primariamente palmo-plantare), orticaria, rash psoriasiforme | ipersensibilità), eritema multiforme, Reazioni lichenoidi | |||||
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo | Lupus eritematoso cutaneo, lupus eritematoso cutaneo subacuto, sindrome lupussimile | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e | Reazioni nel sito di iniezione (inclusi sanguiname nto, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)* | Piressia |
vedere ”Descrizione delle reazioni avverse selezionate”, in basso.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Tumori maligni e disordini linfoproliferativi
Durante gli studi clinici condotti con etanercept per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con etanercept in associazione con metotressato in uno studio con controllo attivo di 2 anni, sono stati osservati centoventinove (129) nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con etanercept. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con etanercept. In un gruppo di 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con etanercept in studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni sono stati riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici.
In un gruppo di 7.416 pazienti trattati con etanercept in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi sono stati riportati 18 linfomi.
Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono state ricevute anche nel periodo successivo all’autorizzazione all’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con etanercept hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le
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reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto etanercept non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con etanercept ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni gravi
In studi placebo-controllati non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite, osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con etanercept da solo o con metotressato da solo o con etanercept in associazione con metotressato il tasso di infezioni gravi è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la associazione di etanercept con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con etanercept e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche , miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con etanercept. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).
Durante l’uso di etanercept sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con etanercept in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Benepali può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione con etanercept incluse infezioni fungine invasive, parassitarie (comprese le protozoarie), virali (compreso herpes zoster), batteriche (incluse Listeria e Legionella ) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolti in studi clinici, l’incidenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata dello 0,09% per 15.402 soggetti che avevano ricevuto etanercept. Il tasso regolato in base all’esposizione è stato di 0,06 eventi per 100 anni-paziente. Nell’esperienza successiva all’autorizzazione all’immissione in commercio, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente riportate comprendevano Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma. Le infezioni fungine invasive costituiscono più della metà degli eventi fatali tra i pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale è stata nei pazienti con polmonite da Pneumocystis , infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4).
Autoanticorpi
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (antinuclear
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antibodies , ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥ 1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con etanercept (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con etanercept contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con etanercept comparato a nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con etanercept che ha sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con etanercept sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto.
Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
Pancitopenia e anemia aplastica
Vi sono state segnalazioni di pancitopenia e anemia aplastica nella fase successiva all’autorizzazione all’immissione in commercio, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie polmonari interstiziali
In studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di patologie polmonari interstiziali in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,06% (frequenza rara). In studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza percentuale) di patologie polmonari interstiziali è stata pari allo 0,47% (frequenza non comune). Vi sono state segnalazioni di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali nella fase successiva all’autorizzazione all’immissione in commercio.
Trattamento contemporaneo con anakinra
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con etanercept più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad etanercept da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Enzimi epatici elevati
Nei periodi in doppio cieco di studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di eventi avversi di enzimi epatici elevati in pazienti che assumevano etanercept senza metotressato concomitante è stata pari allo 0,54% (frequenza non comune). Nei periodi in doppio cieco di studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotressato, la frequenza (incidenza percentuale) di eventi avversi di enzimi epatici elevati è stata pari al 4,18% (frequenza comune).
Epatite autoimmune
In studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di epatite autoimmune in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,02% (frequenza rara). In studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza percentuale) di epatite autoimmune è stata pari allo 0,24% (frequenza non comune).
Popolazione pediatrica
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile
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Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti. Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi.
I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile con età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelli comunemente osservati in una popolazione pediatrica ambulatoriale. Gli eventi avversi gravi riportati comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche.
In uno studio su bambini affetti da artrite idiopatica giovanile di età compresa dai 4 ai 17 anni, 43 bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano etanercept durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che hanno completato la terapia nell’estensione in aperto di 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile sono state simili a quelle osservate negli studi con etanercept su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti eventi avversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile che assumevano etanercept per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per anno-paziente), nausea (9%, 1,0 evento per anno-paziente), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per anno-paziente) e vomito (13%, 0,74 eventi per anno-paziente).
Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli studi clinici sull’artrite idiopatica giovanile.
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
In uno studio della durata di 48 settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell
4.9 sovradosaggio
Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di etanercept per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per etanercept.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
| Risposte cliniche, in doppio cieco, alla Settimana 12 | Placebo n= da 106 a 109* | Etanercept n = da 103 a 105* |
| ASAS** 40 | 15,7 | 32,4b |
| ASAS 20 | 36,1 | 52,4c |
| ASAS 5/6 | 10,4 | 33,0a |
| Remissione parziale ASAS | 11,9 | 24,8c |
| BASDAI50 | 23,9 | 43,8b |
Alcuni pazienti non hanno fornito dati completi per ciascun endpoint **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p < 0,001, b: < 0,01 e c: < 0,05, tra etanercept e placebo rispettivamente
Alla settimana 12, si è osservato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada ) assegnato all'articolazione sacroiliaca (SIJ) in base alla RM eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept. La variazione media corretta rispetto al basale è risultata pari a 3,8 per i pazienti trattati con etanercept (n = 95) verso 0,8 per i pazienti trattati con placebo (n = 105) (p < 0,001). Alla settimana 104, il cambiamento medio rispetto al baseline nel punteggio SPARCC in base alle RMN eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept era 4,64 per la SJI (n = 154) e 1,40 per la colonna (n = 154).
Alla settimana 12, etanercept ha dimostrato, statisticamente, un miglioramento significativamente superiore al basale, rispetto al placebo, nella maggior parte delle valutazioni sulla qualità della vita e funzione fisica correlate alla salute, tra cui BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ), EuroQol 5D Overall Health State Score e SF-36 Physical Component Score.
Le risposte cliniche nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica che ricevevano etanercept sono risultate evidenti alla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute tali nei 2 anni di terapia. Anche i miglioramenti della qualità della vita e della funzione fisica correlate alla salute si sono mantenuti nei 2 anni di terapia. Dai dati relativi ai 2 anni non sono emersi nuovi problemi di sicurezza. Alla settimana 104, 8 soggetti hanno avuto una progressione allo score di grado 2 bilaterale sull’ RX spinale secondo il New York radiological Grade modificato, indicativo di spondiloartropatia assiale.
Studio 2
Questo studio di fase 4 multicentrico, in aperto, in 3 parti ha valutato l’interruzione e il ritrattamento con Etanercept in pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica (nr-AxSpa) attiva che hanno raggiunto una risposta adeguata (malattia inattiva definita come punteggio ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) basato sui livelli di CRP (proteina C-reattiva) inferiore a 1,3) dopo 24 settimane di trattamento.
209 pazienti adulti con nr-AxSpa attiva (di età compresa tra 18 e 49 anni), definiti come pazienti che soddisfacevano i criteri classificativi ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society) di spondiloartrite assiale (ma non i criteri di New York modificati per SA) con positività alla risonanza magnetica (infiammazione attiva alla RM fortemente indicativa di sacroileite associata a SpA) e/o positività alla proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) (definita come hs-CRP > 3 mg/l) e sintomi attivi definiti da un valore ASDAS-CRP pari o superiore a 2,1 alla visita di screening, hanno ricevuto in aperto 50 mg di Etanercept a settimana più terapia stabile di background con FANS al dosaggio antinfiammatorio tollerato in modo ottimale per 24 settimane nella parte 1. I pazienti dovevano anche avere dimostrato una risposta inadeguata o un’intolleranza a due o più farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Alla settimana 24, 119 pazienti (57%) hanno raggiunto l’inattività della malattia e sono entrati nella parte 2, fase di interruzione di 40 settimane, in cui i soggetti hanno sospeso etanercept e mantenuto la terapia di background con FANS. La misura primaria di efficacia era la riacutizzazione (definita come un punteggio ASDAS basato sui livelli di ESR (velocità di
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eritrosedimentazione) pari o superiore a 2,1) entro 40 settimane dall’interruzione di Etanercept. I pazienti che hanno manifestato riacutizzazione sono stati sottoposti a ritrattamento con 50 mg di Etanercept a settimana per 12 settimane (parte 3).
Nella parte 2, la percentuale di pazienti che avevano manifestato ≥ 1 riacutizzazione è salita dal 22% (25 su 112) alla settimana 4 al 67% (77 su 115) alla settimana 40. Complessivamente, il 75% dei pazienti (86 su 115) ha manifestato una riacutizzazione in un dato momento entro 40 settimane dall’interruzione di Etanercept.
L’obiettivo secondario principale dello studio 2 era stimare il tempo alla riacutizzazione dopo l’interruzione di Etanercept e successivamente confrontare il tempo alla riacutizzazione con i pazienti dello Studio 1 che avevano soddisfatto i requisiti di accesso alla fase di interruzione dello Studio 2 e proseguito la terapia con Etanercept.
Il tempo mediano alla riacutizzazione dopo l’interruzione di Etanercept è stato di 16 settimane (IC al 95%: 13–24 settimane). Meno del 25% dei pazienti nello Studio 1 per i quali non si era proceduto all’interruzione del trattamento ha manifestato una riacutizzazione nel corso delle 40 settimane equivalenti alla parte 2 dello Studio 2. Il tempo alla riacutizzazione è risultato significativamente inferiore a livello statistico nei soggetti che hanno interrotto il trattamento con Etanercept (Studio 2) rispetto ai soggetti che hanno ricevuto un trattamento continuo con etanercept (Studio 1), p < 0,0001.
Degli 87 pazienti che sono entrati nella parte 3 e che sono stati sottoposti a ritrattamento con 50 mg di Etanercept a settimana per 12 settimane, il 62% (54 su 87) ha nuovamente raggiunto l’inattività della malattia, di cui il 50% entro 5 settimane (IC al 95%: 4–8 settimane).
Pazienti adulti con psoriasi a placche
L’uso di etanercept nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI < 50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
L’efficacia di etanercept nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra etanercept ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di etanercept sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto a 12 settimane il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]).
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di etanercept (n = 57) o di placebo (n = 55) due volte a settimana per 24 settimane.
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Etanercept è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di etanercept sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con etanercept in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati.
Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2.
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I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di etanercept o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di etanercept o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di etanercept in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1, il gruppo trattato con etanercept ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con etanercept ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito.
Risposte dei pazienti con psoriasi negli studi 2, 3 e 4
| Risposta (%) | Studio 2 | Studio 3 | Studio 4 | ||||||||
| Placeb o | Etanercept | Placebo | Etanercept | Placeb o | Etanercept | ||||||
| 25 mg bisett. | 50 mg bisett. | 25 mg bisett. | 50 mg bisett. | 50 mg settim. | 50 mg settim. | ||||||
| n = 166 | n =162 | n = 162 | n = 164 | n = 164 | n = 193 | n = 196 | n = 196 | n = 46 | n = 96 | n = 90 | |
| sett. 12 | sett. 12 | sett. 24a | sett. 12 | sett. 24a | sett. 12 | sett. 12 | sett. 12 | sett. 12 | sett. 12 | sett. 24a | |
| PASI 50 | 14 | 58 | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
| PASI 75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
| DSGAb, clear or almost clear | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo
a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere etanercept 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5.
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto etanercept, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI ≥ 150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con etanercept nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.
Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di etanercept due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti
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che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
Nello studio 4, il gruppo trattato con etanercept ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p < 0,0001). Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale etanercept era somministrato senza interruzione, la risposta clinica era mantenuta e la sicurezza era comparabile a quella negli studi a breve termine.
Un’analisi dei dati degli studi clinici non ha rilevato al basale alcuna caratteristica della malattia che può assistere il clinico nel selezionare l’opzione di dosaggio più appropriata (intermittente o continuo). Di conseguenza, la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del medico e sui bisogni individuali del paziente.
Anticorpi anti-etanercept
Anticorpi anti-etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi anticorpi sono stati in genere non neutralizzanti e transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Popolazione pediatrica
Pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile
La sicurezza e l’efficacia di etanercept sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69 bambini affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare che avevano avuto diversi tipi di esordio dell’artrite idiopatica giovanile (poliartrite, pauciartrite, esordio sistemico). Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare in fase attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti al metotressato; i pazienti rimanevano in trattamento con una dose stabile di un singolo farmaco anti-infiammatorio non-steroideo e/o prednisone (< 0,2 mg/kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tutti i pazienti ricevevano 0,4 mg/kg (massimo 25 mg per dose) di etanercept per via sottocutanea, due volte a settimana. Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90, erano randomizzati per continuare etanercept o per ricevere il placebo per quattro mesi, e valutati per la riacutizzazione della malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando l’ACR Pedi 30, definito come miglioramento del 30% in almeno tre di sei e un peggioramento del 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA, inclusi conta delle articolazioni attive, limitazione del movimento, valutazioni globali del medico e del paziente/genitore, valutazione funzionale e velocità di eritrosedimentazione (VES). La riacutizzazione della malattia è stata definita come peggioramento del 30% in tre di sei criteri fondamentali JRA, un miglioramento del 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive.
Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) manifestavano una risposta clinica ed entravano nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con etanercept manifestavano la riacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) che ricevevano il placebo (p = 0,007). Dall’inizio della parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato di 116 giorni per i pazienti che ricevevano etanercept e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90 e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che rimanevano con etanercept continuavano a migliorare dal 3° mese fino al 7°, mentre quelli che ricevevano il placebo non miglioravano.
In uno studio di estensione sulla sicurezza, in aperto, 58 pazienti pediatrici provenienti dal precedente studio (dall’età di 4 anni al tempo dell’arruolamento) hanno continuato a ricevere etanercept per un periodo di tempo sino a 10 anni. Le percentuali di eventi avversi gravi ed infezioni gravi non sono aumentate con l’esposizione a lungo termine.
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La sicurezza a lungo termine di etanercept in monoterapia (n = 103), di etanercept con metotressato (n = 294) o del metotressato in monoterapia (n = 197) è stata valutata fino a 3 anni in un registro di 594 bambini di età compresa tra i 2 e i 18 anni con artrite idiopatica giovanile, 39 dei quali avevano un’età compresa tra i 2 e i 3 anni. Complessivamente le infezioni erano segnalate più comunemente nei pazienti trattati con etanercept rispetto a quelli trattati con metotressato in monoterapia (3,8 versus 2%), e le infezioni associate all’utilizzo di etanercept erano di maggiore gravità.
In un altro studio a singolo braccio, in aperto, 60 pazienti con oligoartrite estesa (15 pazienti dietà da 2 a4 anni, 23 pazienti da 5 a 11 anni e 22 pazienti da 12 a 17 anni), 38 pazienti con artrite correlata ad entesite (12–17 anni di età) e 29 pazienti con artrite psoriasica (12–17 anni di età) sono stati trattati con etanercept alla dose di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose), somministrati settimanalmente per 12 settimane. In ciascuno dei sottotipi JIA, la maggior parte dei pazienti rispondeva ai criteri ACR Pedi 30 ed aveva dimostrato miglioramento clinico degli endpoint secondari quali numero di articolazioni dolenti e valutazione complessiva del medico. Il profilo di sicurezza è stato coerente con quello osservato in altri studi JIA.
Non sono stati condotti studi in pazienti con artrite idiopatica giovanile per valutare gli effetti della terapia continua con etanercept in pazienti che non rispondevano entro tre mesi dall’inizio della terapia. Analogamente, non sono stati condotti studi per valutare gli effetti dell’interruzione o della riduzione della dose raccomandata di etanercept dopo il suo impiego a lungo termine in pazienti con JIA.
Pazienti pediatrici con psoriasi a placche
L’efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio sPGA ≥ 3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI ≥ 12). I pazienti eleggibili avevano una storia di trattamento con fototerapia o terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica.
I pazienti hanno ricevuto etanercept 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana per 12 settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con etanercept rispetto al gruppo randomizzato con placebo.
Risultati a 12 settimane nella psoriasi pediatrica a placche
| Etanercept 0,8 mg/kg 1 volta a settimana (N = 106) | Placebo (N = 105) | |
| PASI 75, n (%) | 60 (57%)a | 12 (11%) |
| PASI 50, n (%) | 79 (75%)a | 24 (23%) |
| sPGA “clear” o “minimal”, n (%) | 56 (53%)a | 14 (13%) |
Abbreviazioni: sPGA-static Physician Global Assessment.
a p < 0,0001 rispetto al placebo
Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osservate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.
Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di pazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con etanercept. Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane.
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La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di etanercept 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg) una volta a settimana sono state valutate in uno studio di estensione in aperto che coinvolgeva 181 pazienti pediatrici con psoriasi a placche somministrando il prodotto fino a 2 anni oltre le 48 settimane indicate sopra. L’esperienza a lungo termine con etanercept è stata in genere comparabile a quella riscontrata nello studio originale di 48 settimane e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza.
5.2 proprietà farmacocinetiche
I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
Assorbimento
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibilità assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di etanercept, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 µg/mL e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 µg x ora/mL.
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati, i profili della concentrazione media sierica allo steady state sono stati Cmax 2,4 mg/L vs. 2,6 mg/L, Cmin 1,2 mg/L vs. 1,4 mg/L, e AUC parziale 297 mg x ora/L vs. 316 mg x ora/L, rispettivamente per 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n = 21) vs. 25 mg di etanercept due volte a settimana (n = 16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/mL è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/mL.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUC allo steady state di etanercept sono state 466 μg x ora/mL e 474 μg x ora/mL, rispettivamente per etanercept 50 mg una volta a settimana (n = 154) e 25 mg due volte a settimana (n = 148).
Distribuzione
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 L, mentre il volume di distribuzione allo steady state è di 10,4 L.
Eliminazione
L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 L/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 L/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di etanercept in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante, psoriasi a placche è simile.
Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine.
Linearità
Non è stata formalmente valutata la proporzionalità della dose, ma non vi è apparente saturazione della clearance nell’ambito del range di dosaggio.
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Popolazioni speciali
Compromissione renale
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale acuta. La presenza di compromissione renale non deve richiedere alcuna modifica del dosaggio.
Compromissione epatica
Non sono state osservate concentrazioni di etanercept aumentate in pazienti con insufficienza epatica acuta. La presenza di compromissione epatica non deve richiedere modifica del dosaggio.
Anziani
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito di questa popolazione. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelli stimati in pazienti con meno di 65 anni.
Popolazione pediatrica
Pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile
In uno studio con etanercept sull’ artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare, 69 pazienti (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana per tre mesi. L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. I bambini più giovani (4 anni di età), avevano una clearance ridotta (clearance aumentata quando normalizzata per il peso) in confronto a bambini più grandi (12 anni di età) ed adulti. Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10–17 anni di età) avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli apprezzabilmente più bassi
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima di 50 mg a settimana) una volta a settimana per 48 settimane. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da 1,6 a 2,1 µg/ml alle settimane 12, 24 e 48.
Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite idiopatica giovanile (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di 50 mg a settimana).
Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept due volte a settimana.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Durante gli studi tossicologici condotti con etanercept, non si è manifestata una tossicità limitante la dose o a carico dell’organo bersaglio. Etanercept è risultato essere non genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con etanercept studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Etanercept non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2.000 mg/kg o di una singola dose endovenosa di 1.000 mg/kg. Etanercept non ha provocato una tossicità limitante la dose o a carico dell’organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/kg) risultante in concentrazioni sieriche basate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
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6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Saccarosio
Sodio cloruro
Sodio diidrogeno fosfato monoidrato
Disodio idrogeno fosfato eptaidrato
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Non congelare.
Tenere le siringhe preriempite nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo aver preso una siringa dal frigorifero, attendere circa 30 minuti per permettere che la soluzione di Benepali nella siringa raggiunga la temperatura ambiente. Non riscaldarla in alcun altro modo. È quindi raccomandato l’uso immediato.
Benepali può essere conservato ad una temperatura massima di 25°C fino a 4 settimane, per una sola volta; dopo tale periodo non può essere riposto nuovamente in frigo. Se non utilizzato nelle 4 settimane fuori dal frigo, Benepali deve essere gettato.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Siringa preriempita di vetro trasparente (di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell’ago in gomma e stantuffo di gomma contenente 0,51 mL di soluzione.
Benepali è disponibile in confezioni contenenti 4 siringhe preriempite, confezioni multiple contenenti 8 (2 confezioni da 4) siringhe preriempite e confezioni multiple contenenti 24 (6 confezioni da 4) siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Prima dell’iniezione bisogna attendere che la siringa preriempita di Benepali per monosomministrazione raggiunga la temperatura ambiente (approssimativamente 30 minuti). La copertura dell’ago non deve essere rimossa mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente. La soluzione deve essere da limpida a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e può contenere piccole particelle proteiche traslucide o bianche.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso”.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10
2616 LR Delft
Paesi Bassi
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/15/1074/005
EU/1/15/1074/006
EU/1/15/1074/007
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 14 gennaio 2016
Data del rinnovo più recente: 18 novembre 2020
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:
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1. denominazione del medicinale
Benepali 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Benepali 50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
2. composizione qualitativa e quantitativa
50 mg di soluzione iniettabile in siringa preriempita
Ciascuna siringa preriempita contiene 50 mg di etanercept.
50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Ciascuna penna preriempita contiene 50 mg di etanercept.
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con la frazione Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione cellule ovariche di criceto Cinese (CHO).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile).
La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e ha un pH di 6,2 ± 0,3. L’osmolalità della soluzione è pari a 325 ± 35 mOsm/kg.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Artrite reumatoide
Benepali in associazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
Benepali può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.
Benepali è indicato anche nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato.
Benepali, da solo o in associazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.
Artrite idiopatica giovanile
Trattamento della poliartrite (positiva o negativa al fattore reumatoide) e dell’oligoartrite estesa in bambini e adolescenti a partire dai 2 anni d’età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, al metotressato.
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Trattamento dell’artrite psoriasica in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, al metotressato.
Trattamento dell’artrite correlata ad entesite in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, alla terapia convenzionale.
Artrite psoriasica
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Etanercept ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.
Spondiloartrite assiale
Spondilite anchilosante
Trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Spondiloartrite assiale non radiografica
Trattamento della spondiloartrite assiale non radiografica grave, con segni obiettivi di infiammazione come indicato da valori elevati di proteina C reattiva (PCR) e/o evidenza alla risonanza magnetica (RM), negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).
Psoriasi a placche
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotressato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1).
Psoriasi pediatrica a placche
Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire da 6 anni d’età che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Benepali deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite idiopatica giovanile, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiografica, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Benepali devono essere provvisti della Scheda per il paziente.
Benepali è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
Posologia
Artrite reumatoide
La dose raccomandata è di 50 mg di etanercept somministrati una volta a settimana (vedere paragrafo 5.1).
Artrite psoriasica, spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica La dose raccomandata è di 50 mg di etanercept somministrati una volta a settimana.
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Per tutte le indicazioni sopra citate, i dati disponibili suggeriscono che di solito si ottiene una risposta clinica entro 12 settimane dall’inizio del trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, il proseguimento della terapia deve essere attentamente riconsiderato.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata di etanercept è di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per un massimo di 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento con Benepali deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24 settimane può essere appropriata per alcuni pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Benepali, devono essere seguite le stesse istruzioni sulla durata del trattamento. La dose deve essere di 50 mg una volta a settimana.
Popolazioni speciali
Compromissione renale ed epatica
Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Anziani
Non è necessario alcun adattamento del dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.
Popolazione pediatrica
Benepali è disponibile esclusivamente sotto forma di siringa preriempita da 25 mg, siringa preriempita da 50 mg e penna preriempita da 50 mg. Pertanto, Benepali non può essere somministrato ai pazienti pediatrici che richiedono meno della dose piena di 25 mg o 50 mg. I pazienti pediatrici che richiedono una dose diversa dalla dose piena di 25 mg o 50 mg non devono ricevere Benepali. Se è necessaria una dose alternativa, devono essere utilizzati altri prodotti a base di etanercept che offrono questa possibilità.
Il dosaggio di etanercept per i pazienti pediatrici dipende dal peso corporeo. Nei pazienti di peso inferiore a 62,5 kg il dosaggio va accuratamente calcolato sulla base dei mg/kg, usando le formulazioni in polvere e solvente per soluzione iniettabile o le formulazioni in polvere per soluzione iniettabile (vedere di seguito i dosaggi per le singole indicazioni). I pazienti il cui peso è uguale o superiore a 62,5 kg possono usare sia la siringa preriempita sia la penna preriempita, a dosi fisse.
La sicurezza e l’efficacia di etanercept nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Artrite idiopatica giovanile
La dose raccomandata è di 0,4 mg/kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose), somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3–4 giorni tra le dosi o 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) somministrati una volta a settimana. Nei pazienti che non mostrano risposta dopo 4 mesi di trattamento si deve considerare l’interruzione del trattamento.
Ai bambini con artrite idiopatica giovanile con un peso inferiore ai 25 kg può essere più adeguato somministrare un flaconcino con il dosaggio da 10 mg.
Non sono stati effettuati studi clinici formali in bambini di età compresa tra i 2 e i 3 anni. Tuttavia, i limitati dati di sicurezza estrapolati da un registro dei pazienti indica che il profilo di sicurezza nei bambini di 2–3 anni di età è simile a quello osservato negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, quando si somministra il prodotto settimanalmente con un dosaggio di 0,8 mg/kg per via sottocutanea (vedere paragrafo 5.1).
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Documento reso disponibile da AIFA il 22/02/2022
In linea generale etanercept non è adatto ai bambini di età inferiore ai 2 anni per l’indicazione artrite idiopatica giovanile.
Psoriasi pediatrica a placche (a partire dai 6 anni di età)
La dose raccomandata è di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.
Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Benepali, devono essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana.
In linea generale etanercept non è adatto ai bambini di età inferiore ai 6 anni per l’indicazione psoriasi a placche.
Modo di somministrazione
Benepali è per uso sottocutaneo (vedere paragrafo 6.6).
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso”.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sepsi o rischio di sepsi.
Il trattamento con Benepali non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Infezioni
I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Benepali, considerando che l’emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore).
Sono state riportate, con l’uso di etanercept, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche incluse infezioni fungine invasive, listeriosi e legionellosi (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi, virus e parassiti (compresi protozoi). In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell’esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche).
I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Benepali devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Benepali deve essere interrotta. La sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con infezioni croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Benepali in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che
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possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
Tuberculosi
In pazienti trattati con etanercept sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluse tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare.
Prima di iniziare il trattamento con Benepali, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). Si raccomanda di riportare questi test nella Scheda per il Paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Benepali non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Benepali e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto beneficio / rischio con il trattamento di Benepali deve essere valutato con attenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Benepali.
Riattivazione dell’epatite B
È stata riportata riattivazione dell’epatite B in pazienti precedentemente affetti da infezione da virus dell’epatite B (HBV) e che avevano ricevuto in concomitanza anti-TNF come etanercept. Sono comprese segnalazioni di riattivazione dell’epatite B in pazienti che erano anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. I pazienti devono essere sottoposti a test per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Benepali. Per i pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV si raccomanda il consulto con un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Benepali a pazienti precedentemente affetti da infezione da HBV.
Questi pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV per l’intera durata della terapia e per diverse settimane dopo la fine del trattamento. Non sono disponibili dati adeguati relativi a pazienti con infezione da HBV trattati con terapia antivirale in concomitanza con terapia anti-TNF. Nei pazienti che sviluppano infezione da HBV, Benepali deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale con un trattamento di supporto adeguato.
Peggioramento dell’epatite C
È stato riportato un peggioramento dell’epatite C nei pazienti trattati con etanercept. Benepali deve essere usato con cautela in pazienti con storia di epatite C.
Trattamento contemporaneo con anakinra
La somministrazione contemporanea di etanercept ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo etanercept. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Benepali ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Trattamento contemporaneo con abatacept
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Documento reso disponibile da AIFA il 22/02/2022
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni allergiche
Reazioni allergiche associate alla somministrazione di etanercept sono state comunemente riportate. Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Benepali deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
Immunosoppressione
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso etanercept, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
Due pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella devono interrompere temporaneamente la terapia con Benepali e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con immunosoppressione.
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
Tumori maligni solidi ed ematopoietici (esclusi i tumori della pelle)
Nel periodo successivo alla commercializzazione è stata riportata l’insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma mammario e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di controllo sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti–TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Nella fase successiva alla commercializzazione, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Esiste un maggior rischio di base di linfoma e leucemia nei pazienti affetti da artrite reumatoide con malattia infiammatoria di lunga durata e gravemente attiva, che complica la stima del rischio.
Sulla base delle attuali conoscenze non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemie o altri tumori maligni solidi o ematopoietici in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Deve essere usata cautela quando si prende in considerazione la terapia con farmaci anti-TNF in pazienti con storia di tumori maligni o la prosecuzione della terapia in pazienti che sviluppano un tumore maligno.
Nella fase successiva alla commercializzazione, sono stati riportati tumori maligni, talora fatali, in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni di età) trattati con farmaci anti-TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni), compreso etanercept. Nella metà circa dei casi, si è trattato di linfomi. Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diversi tumori maligni, compresi tumori maligni rari tipicamente associati ad immunosoppressione. In bambini ed adolescenti trattati con farmaci anti-TNF non può essere escluso un rischio di sviluppare un tumore maligno.
Tumori cutanei
Melanomi e tumori cutanei non melanomici (non-melanoma skin cancer , NMSC) sono stati riportati in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso etanercept. Casi di carcinoma a cellule di Merkel
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in pazienti trattati con etanercept sono stati riportati molto raramente nell’esperienza successiva alla commercializzazione. Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti, in particolare per quelli che presentano fattori di rischio per lo sviluppo di tumori cutanei.
Combinando i risultati di studi clinici controllati, sono stati osservati più casi di NMSC nei pazienti trattati con etanercept rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, particolarmente nei pazienti affetti da psoriasi.
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Benepali. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono etanercept. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano etanercept era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano etanercept. Il significato clinico di questo è sconosciuto.
Formazione di autoanticorpi
Il trattamento con Benepali può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni ematologiche
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con etanercept. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Benepali che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, ecchimosi, sanguinamento e pallore) mentre stanno assumendo Benepali, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Benepali deve essere interrotto.
Patologie neurologiche
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con etanercept (vedere paragrafo 4.8). Inoltre sono state riportate raramente segnalazioni di polineuropatie demielinizzanti periferiche (incluse la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la neuropatia motoria multifocale). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con etanercept in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. È raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Benepali a pazienti con malattia demielinizzante, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.
Terapia combinata
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la associazione di etanercept e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di etanercept, quando somministrato in associazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di etanercept e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di associazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo
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termine di etanercept in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (disease-modifying antirheumatic drugs , DMARD).
Nel trattamento della psoriasi, l’uso di etanercept in associazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato.
Compromissione renale ed epatica
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica della dose in pazienti con compromissione renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.
Insufficienza cardiaca congestizia
I medici devono essere cauti nell’impiego di Benepali in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (Congestive Heart Failure , CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con etanercept. Ci sono stati anche rari casi (< 0,1%) di nuova insorgenza CHF, incluso CHF in pazienti senza malattia cardiovascolare nota preesistente. Alcuni di questi pazienti avevano meno di 50 anni di età. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di etanercept nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con etanercept.
Epatite alcolica
In uno studio di fase II randomizzato controllato con placebo, condotto su 48 pazienti ospedalizzati trattati con etanercept o placebo per epatite alcolica da moderata a grave, etanercept non è risultato efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di mortalità dei pazienti trattati con etanercept era significativamente più elevato. Conseguentemente, Benepali non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento dell’epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell’impiego di Benepali in pazienti con epatite alcolica da moderata a grave.
Granulomatosi di Wegener
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con etanercept in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata mediana di 25 mesi, etanercept non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con etanercept rispetto al gruppo di controllo. Benepali non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener.
Ipoglicemia in pazienti in trattamento per il diabete
Dopo l’inizio della terapia con etanercept in pazienti che ricevevano medicinali per il diabete, vi sono state segnalazioni di ipoglicemia che hanno richiesto, in alcuni di questi pazienti, la riduzione dei medicinali anti-diabete.
Popolazioni speciali
Anziani
Negli studi di fase 3 su artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante, nel complesso non sono state riscontrate differenze nel verificarsi di eventi avversi, eventi avversi gravi e gravi infezioni tra i pazienti di età pari o superiore ai 65 anni che ricevevano etanercept e i pazienti più giovani. Comunque i pazienti anziani devono essere trattati con cautela e deve essere prestata particolare attenzione al verificarsi di infezioni.
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Popolazione pediatrica
Vaccinazioni
Si raccomanda che i pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia con etanercept abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull’immunizzazione (vedere sopra, Vaccinazioni).
Benepali contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 50 mg, cioè è praticamente ‘senza sodio’.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Trattamento contemporaneo con anakinra
Nei pazienti adulti trattati con etanercept ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con etanercept o con anakinra (dati storici).
Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati con etanercept ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con etanercept (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’associazione di etanercept ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.
Trattamento contemporaneo con abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento contemporaneo con sulfasalazina
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto etanercept, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con etanercept o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. I medici devono essere cauti quando valutano la terapia combinata con sulfasalazina.
Non interazioni
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando etanercept è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato (vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni).
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative in studi con metotressato, digossina o warfarina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di misure contraccettive appropriate per evitare l’instaurarsi di una gravidanza durante e fino a tre settimane dopo l’interruzione del trattamento con Benepali.
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Gravidanza
Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Gli effetti di etanercept sugli esiti della gravidanza sono stati indagati in due studi di coorte osservazionali. In uno studio osservazionale è stato rilevato un tasso più elevato di difetti importanti alla nascita nelle gravidanze esposte a etanercept (n = 370) durante il primo trimestre, rispetto alle gravidanze non esposte a etanercept o ad altri antagonisti del TNF (n = 164) (odds ratio corretto 2,4, IC al 95%: 1,0–5,5). La tipologia dei difetti importanti alla nascita è risultata conforme a quella segnalata con maggiore frequenza nella popolazione generale e non sono stati identificati particolari modelli di anomalie. Non è stato rilevato un cambiamento nel tasso di aborto spontaneo, natimortalità, o malformazioni minori. In un altro studio osservazionale di registro multi-paese che ha confrontato il rischio di esiti avversi della gravidanza in donne esposte a etanercept durante i primi 90 giorni di gravidanza (n = 425) e donne esposte a medicinali non biologici (n = 3.497), non è stato osservato alcun aumento del rischio di difetti importanti alla nascita (odds ratio [OR] grezzo = 1,22, IC al 95%: 0,79–1,90; OR corretto = 0,96, IC al 95%: 0,58–1,60 dopo correzione per il Paese, le malattie della madre, la parità, l'età della madre e il fumo all'inizio della gravidanza). Inoltre, questo studio non ha mostrato alcun aumento dei rischi di difetti alla nascita minori, parto prematuro, natimortalità o infezioni nel primo anno di vita nei bambini nati da donne esposte a etanercept durante la gravidanza. Benepali deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Etanercept attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero dei neonati nati da pazienti trattate con etanercept durante la gravidanza. L’impatto clinico di questo meccanismo non è noto, tuttavia i neonati possono essere a maggior rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi a neonati nel periodo di 16 settimane successivo all’ultima dose di Benepali della madre non è generalmente raccomandata.
Allattamento
A seguito di somministrazione sottocutanea è stata riportata l’escrezione di etanercept nel latte umano. Nei ratti che allattavano, dopo somministrazione sottocutanea, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Benepali tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità peri- e post-natale di etanercept e relativi agli effetti di etanercept sulla fertilità e sulla performance riproduttiva generale.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Etanercept non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono le reazioni nel sito di iniezione (quali dolore, gonfiore, prurito, arrossamento e sanguinamento a livello del sito di iniezione), infezioni (quali infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, infezioni della vescica ed infezioni della pelle), cefalea, reazioni allergiche, sviluppo di anticorpi, prurito e febbre.
Con etanercept sono state segnalate anche reazioni avverse gravi. Gli antagonisti del TNF, come etanercept, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell’organismo nei confronti di infezioni e cancro. Infezioni gravi sono state riscontrate in meno di 1 paziente su
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100 trattati con etanercept. Le segnalazioni includevano anche casi di sepsi e di infezioni con esito fatale o che ponessero in grave pericolo la vita del paziente. Sono stati segnalati vari tumori maligni associati all’uso di etanercept, inclusi casi di cancro al seno, al polmone, alla pelle e alle ghiandole linfatiche (linfoma).
Sono state segnalate anche gravi reazioni ematologiche, neurologiche e di tipo autoimmune. Queste reazioni includono le rare segnalazioni di casi di pancitopenia e le molto rare segnalazioni di casi di anemia aplastica. Eventi di demielinizzazione a livello centrale e periferico sono stati notati, rispettivamente, raramente e molto raramente con l’uso di etanercept. Ci sono state rare segnalazioni di lupus, condizioni correlate al lupus e vasculiti.
Elenco delle reazioni avverse
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sull’esperienza derivata dagli studi clinici e sulle esperienze successivo successive all’autorizzazione all’immissione in commercio.
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, < 1/10 | Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 | Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 | Molto raro < 1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle) | Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite batterica, sepsi ed infezioni parassitarie) | Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche, micobatteriche atipiche, virali e Legionella) | Riattivazione dell’epatite B, listeria | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Tumori cutanei non melanoma (vedere paragrafo 4.4) | Melanoma maligno (vedere paragrafo 4.4), linfoma, leucemia | Carcinoma a cellule di Merkel (vedere paragrafo 4.4), sarcoma di Kaposi | |||
| Patologie del sistema emolinfopietico | Trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia | Pancitopenia* | Anemia aplastica* | Istiocitosi ematofagica (sindrome da attivazione dei macrofagi) |
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| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, < 1/10 | Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 | Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 | Molto raro < 1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi | Vasculite (inclusa vasculite associata agli anticorpi citoplasmatici antineutrofili) | Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo), sarcoidosi | Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Casi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite trasversa (vedere paragrafo 4.4), eventi di demielinizzazione a livello periferico, incluse la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la neuropatia motoria multi focale (vedere paragrafo 4.4), convulsioni | ||||
| Patologie dell’occhio | Uveite, sclerite | |||||
| Patologie cardiache | Peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4) | Nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4) |
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| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, < 1/10 | Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 | Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 | Molto raro < 1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) | |||||
| Patologie gastrointestinali | Malattia infiammatoria intestinale | |||||
| Patologie epatobiliari | Enzimi epatici elevati | Epatite autoimmune* | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito, eruzione cutanea | Angioedema, psoriasi (inclusa nuova insorgenza o peggioramento, e pustolosa, primariamente palmo-plantare), orticaria, rash psoriasiforme | Sindrome di Steven-Johnson, vasculite cutanea (inclusa vasculiteda ipersensibilità), eritema multiforme, Reazioni lichenoidi | Necrolisi tossica epidermica | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Lupus eritematoso cutaneo, lupus eritematoso cutaneo subacuto, sindrome lupussimile | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni nel sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)* | Piressia |
vedere ”Descrizione delle reazioni avverse selezionate”, in basso.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Tumori maligni e disordini linfoproliferativi
Durante gli studi clinici condotti con etanercept per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con etanercept in associazione con metotressato in uno studio con controllo attivo di 2 anni, sono stati osservati centoventinove (129) nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con etanercept. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con etanercept. In un gruppo di 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con etanercept in studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni sono stati riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici.
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In un gruppo di 7.416 pazienti trattati con etanercept in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi sono stati riportati 18 linfomi.
Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono state ricevute anche nel periodo successivo all’autorizzazione all’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con etanercept hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto etanercept non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con etanercept ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni gravi
In studi placebo-controllati non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite, osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con etanercept da solo o con metotressato da solo o con etanercept in associazione con metotressato il tasso di infezioni gravi è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la associazione di etanercept con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con etanercept e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche , miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con etanercept. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).
Durante l’uso di etanercept sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con etanercept in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Benepali può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione con etanercept incluse infezioni fungine invasive, parassitarie (comprese le protozoarie), virali (compreso herpes zoster), batteriche (incluse Listeria e Legionella ) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolti in studi clinici, l’incidenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata dello 0,09% per 15.402 soggetti che avevano ricevuto etanercept. Il tasso regolato in base all’esposizione è stato di 0,06 eventi per 100 anni-paziente. Nell’esperienza successiva all’autorizzazione all’immissione in commercio,
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circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente riportate comprendevano Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma. Le infezioni fungine invasive costituiscono più della metà degli eventi fatali tra i pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale è stata nei pazienti con polmonite da Pneumocystis , infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4).
Autoanticorpi
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (antinuclear antibodies , ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥ 1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con etanercept (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con etanercept contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con etanercept comparato a nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con etanercept che ha sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con etanercept sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto.
Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
Pancitopenia e anemia aplastica
Vi sono state segnalazioni di pancitopenia e anemia aplastica in fase successiva all’autorizzazione all’immissione in commercio, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie polmonari interstiziali
In studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di patologie polmonari interstiziali in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,06% (frequenza rara). In studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza percentuale) di patologie polmonari interstiziali è stata pari allo 0,47% (frequenza non comune). Vi sono state segnalazioni di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali nella fase successiva all’autorizzazione all’immissione in commercio.
Trattamento contemporaneo con anakinra
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con etanercept più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad etanercept da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Enzimi epatici elevati
Nei periodi in doppio cieco di studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di eventi avversi di enzimi epatici elevati in pazienti che assumevano etanercept senza metotressato concomitante è stata pari allo 0,54% (frequenza non comune). Nei periodi in doppio cieco di studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotressato, la frequenza (incidenza percentuale) di eventi avversi di enzimi epatici elevati è stata pari al 4,18% (frequenza comune).
Epatite autoimmune
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In studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di epatite autoimmune in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,02% (frequenza rara). In studi clinici controllati che consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza percentuale) di epatite autoimmune è stata pari allo 0,24% (frequenza non comune).
Popolazione pediatrica
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile
Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti. Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi.
I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile con età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelli comunemente osservati in una popolazione pediatrica ambulatoriale. Gli eventi avversi gravi riportati comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche.
In uno studio su bambini affetti da artrite idiopatica giovanile di età compresa dai 4 ai 17 anni, 43 bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano etanercept durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che hanno completato la terapia nell’estensione in aperto di 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile sono state simili a quelle osservate negli studi con etanercept su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti eventi avversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile che assumevano etanercept per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per anno-paziente), nausea (9%, 1,0 evento per anno-paziente), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per anno-paziente) e vomito (13%, 0,74 eventi per anno-paziente).
Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli studi clinici sull’artrite idiopatica giovanile.
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
In uno studio della durata di 48 settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell
4.9 sovradosaggio
Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di etanercept per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per etanercept.
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5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
| Risposte cliniche, in doppio cieco, alla Settimana 12 | Placebo n= da 106 a 109* | Etanercept n = da 103 a 105* |
| ASAS** 40 | 15,7 | 32,4b |
| ASAS 20 | 36,1 | 52,4c |
| ASAS 5/6 | 10,4 | 33,0a |
| Remissione parziale ASAS | 11,9 | 24,8c |
| BASDAI50 | 23,9 | 43,8b |
Alcuni pazienti non hanno fornito dati completi per ciascun endpoint **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p < 0,001, b: < 0,01 e c: < 0,05, tra etanercept e placebo rispettivamente
Alla settimana 12, si è osservato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada ) assegnato all'articolazione sacroiliaca (SIJ) in base alla RM eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept. La variazione media corretta rispetto al basale è risultata pari a 3,8 per i pazienti trattati con etanercept (n = 95) verso 0,8 per i pazienti trattati con placebo (n = 105) (p < 0,001). Alla settimana 104, il cambiamento medio rispetto al baseline nel punteggio SPARCC in base alle RMN eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept era 4,64 per la SJI (n = 154) e 1,40 per la colonna (n = 154).
Alla settimana 12, etanercept ha dimostrato, statisticamente, un miglioramento significativamente superiore al basale, rispetto al placebo, nella maggior parte delle valutazioni sulla qualità della vita e funzione fisica correlate alla salute, tra cui BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ), EuroQol 5D Overall Health State Score e SF-36 Physical Component Score.
Le risposte cliniche nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica che ricevevano etanercept sono risultate evidenti alla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute tali nei 2 anni di terapia. Anche i miglioramenti della qualità della vita e della funzione fisica correlate alla salute si sono mantenuti nei 2 anni di terapia. Dai dati relativi ai 2 anni non sono emersi nuovi problemi di sicurezza. Alla settimana 104, 8 soggetti hanno avuto una progressione allo score di grado 2 bilaterale sull’ RX spinale secondo il New York radiological Grade modificato, indicativo di spondiloartropatia assiale.
Studio 2
Questo studio di fase 4 multicentrico, in aperto, in 3 parti ha valutato l’interruzione e il ritrattamento con Etanercept in pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica (nr-AxSpa) attiva che hanno raggiunto una risposta adeguata (malattia inattiva definita come punteggio ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) basato sui livelli di CRP (proteina C-reattiva) inferiore a 1,3) dopo 24 settimane di trattamento.
209 pazienti adulti con nr-AxSpa attiva (di età compresa tra 18 e 49 anni), definiti come pazienti che soddisfacevano i criteri classificativi ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society) di spondiloartrite assiale (ma non i criteri di New York modificati per SA) con positività alla risonanza magnetica (infiammazione attiva alla RM fortemente indicativa di sacroileite associata a SpA) e/o positività alla proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) (definita come hs-CRP > 3 mg/l) e sintomi attivi definiti da un valore ASDAS-CRP pari o superiore a 2,1 alla visita di screening, hanno ricevuto in aperto 50 mg di Etanercept a settimana più terapia stabile di background con FANS al dosaggio antinfiammatorio tollerato in modo ottimale per 24 settimane nella parte 1. I pazienti dovevano anche avere dimostrato una risposta inadeguata o un’intolleranza a due o più farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Alla settimana 24, 119 pazienti (57%) hanno raggiunto l’inattività della malattia e sono entrati nella parte 2, fase di interruzione di 40 settimane, in cui i soggetti hanno sospeso etanercept e mantenuto la terapia di background con FANS. La misura primaria di efficacia era la riacutizzazione (definita come un punteggio ASDAS basato sui livelli di ESR (velocità di
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eritrosedimentazione) pari o superiore a 2,1) entro 40 settimane dall’interruzione di Etanercept. I pazienti che hanno manifestato riacutizzazione sono stati sottoposti a ritrattamento con 50 mg di Etanercept a settimana per 12 settimane (parte 3).
Nella parte 2, la percentuale di pazienti che avevano manifestato ≥ 1 riacutizzazione è salita dal 22% (25 su 112) alla settimana 4 al 67% (77 su 115) alla settimana 40. Complessivamente, il 75% dei pazienti (86 su 115) ha manifestato una riacutizzazione in un dato momento entro 40 settimane dall’interruzione di Etanercept.
L’obiettivo secondario principale dello studio 2 era stimare il tempo alla riacutizzazione dopo l’interruzione di Etanercept e successivamente confrontare il tempo alla riacutizzazione con i pazienti dello Studio 1 che avevano soddisfatto i requisiti di accesso alla fase di interruzione dello Studio 2 e proseguito la terapia con Etanercept.
Il tempo mediano alla riacutizzazione dopo l’interruzione di Etanercept è stato di 16 settimane (IC al 95%: 13–24 settimane). Meno del 25% dei pazienti nello Studio 1 per i quali non si era proceduto all’interruzione del trattamento ha manifestato una riacutizzazione nel corso delle 40 settimane equivalenti alla parte 2 dello Studio 2. Il tempo alla riacutizzazione è risultato significativamente inferiore a livello statistico nei soggetti che hanno interrotto il trattamento con Etanercept (Studio 2) rispetto ai soggetti che hanno ricevuto un trattamento continuo con etanercept (Studio 1), p < 0,0001.
Degli 87 pazienti che sono entrati nella parte 3 e che sono stati sottoposti a ritrattamento con 50 mg di Etanercept a settimana per 12 settimane, il 62% (54 su 87) ha nuovamente raggiunto l’inattività della malattia, di cui il 50% entro 5 settimane (IC al 95%: 4–8 settimane).
Pazienti adulti con psoriasi a placche
L’uso di etanercept nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI < 50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
L’efficacia di etanercept nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra etanercept ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di etanercept sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto a 12 settimane il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]).
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di etanercept (n = 57) o di placebo (n = 55) due volte a settimana per 24 settimane.
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Etanercept è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di etanercept sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con etanercept in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati.
Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2.
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I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di etanercept o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di etanercept o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di etanercept in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1, il gruppo trattato con etanercept ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con etanercept ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito.
Risposte dei pazienti con psoriasi negli studi 2, 3 e 4
| Risposta (%) | Studio 2 | Studio 3 | Studio 4 | ||||||||
| Placeb o | Etanercept | Placebo | Etanercept | Placeb o | Etanercept | ||||||
| 25 mg bisett. | 50 mg bisett. | 25 mg bisett. | 50 mg bisett. | 50 mg settim. | 50 mg settim. | ||||||
| n = 166 | n = 162 | n = 162 | n = 164 | n = 164 | n = 193 | n = 196 | n = 196 | n = 46 | n = 96 | n = 90 | |
| sett. 12 | sett. 12 | sett. 24a | sett. 12 | sett. 24a | sett. 12 | sett. 12 | sett. 12 | sett. 12 | sett. 12 | sett. 24a | |
| PASI 50 | 14 | 58 | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
| PASI 75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
| DSGAb, clear or almost clear | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo
a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere etanercept 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5.
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto etanercept, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI ≥ 150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con etanercept nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.
Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di etanercept due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti
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Documento reso disponibile da AIFA il 22/02/2022
che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
Nello studio 4, il gruppo trattato con etanercept ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p < 0,0001). Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale etanercept era somministrato senza interruzione, la risposta clinica era mantenuta e la sicurezza era comparabile a quella negli studi a breve termine.
Un’analisi dei dati degli studi clinici non ha rilevato al basale alcuna caratteristica della malattia che può assistere il clinico nel selezionare l’opzione di dosaggio più appropriata (intermittente o continuo). Di conseguenza, la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del medico e sui bisogni individuali del paziente.
Anticorpi anti-etanercept
Anticorpi anti-etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi anticorpi sono stati in genere non neutralizzanti e transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Popolazione pediatrica
Pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile
La sicurezza e l’efficacia di etanercept sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69 bambini affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare che avevano avuto diversi tipi di esordio dell’artrite idiopatica giovanile (poliartrite, pauciartrite, esordio sistemico). Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare in fase attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti al metotressato; i pazienti rimanevano in trattamento con una dose stabile di un singolo farmaco anti-infiammatorio non-steroideo e/o prednisone (< 0,2 mg/kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tutti i pazienti ricevevano 0,4 mg/kg (massimo 25 mg per dose) di etanercept per via sottocutanea, due volte a settimana. Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90, erano randomizzati per continuare etanercept o per ricevere il placebo per quattro mesi, e valutati per la riacutizzazione della malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando l’ACR Pedi 30, definito come miglioramento del 30% in almeno tre di sei e un peggioramento del 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA, inclusi conta delle articolazioni attive, limitazione del movimento, valutazioni globali del medico e del paziente/genitore, valutazione funzionale e velocità di eritrosedimentazione (VES). La riacutizzazione della malattia è stata definita come peggioramento del 30% in tre di sei criteri fondamentali JRA, un miglioramento del 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive.
Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) manifestavano una risposta clinica ed entravano nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con etanercept manifestavano la riacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) che ricevevano il placebo (p = 0,007). Dall’inizio della parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato di 116 giorni per i pazienti che ricevevano etanercept e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90 e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che rimanevano con etanercept continuavano a migliorare dal 3° mese fino al 7°, mentre quelli che ricevevano il placebo non miglioravano.
In uno studio di estensione sulla sicurezza, in aperto, 58 pazienti pediatrici provenienti dal precedente studio (dall’età di 4 anni al tempo dell’arruolamento) hanno continuato a ricevere etanercept per un periodo di tempo sino a 10 anni. Le percentuali di eventi avversi gravi ed infezioni gravi non sono aumentate con l’esposizione a lungo termine.
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La sicurezza a lungo termine di etanercept in monoterapia (n = 103), di etanercept con metotressato (n = 294) o del metotressato in monoterapia (n = 197) è stata valutata fino a 3 anni in un registro di 594 bambini di età compresa tra i 2 e i 18 anni con artrite idiopatica giovanile, 39 dei quali avevano un’età compresa tra i 2 e i 3 anni. Complessivamente le infezioni erano segnalate più comunemente nei pazienti trattati con etanercept rispetto a quelli trattati con metotressato in monoterapia (3,8 versus 2%), e le infezioni associate all’utilizzo di etanercept erano di maggiore gravità.
In un altro studio a singolo braccio, in aperto, 60 pazienti con oligoartrite estesa (15 pazienti dietà da 2 a4 anni, 23 pazienti da 5 a 11 anni e 22 pazienti da 12 a 17 anni), 38 pazienti con artrite correlata ad entesite (12–17 anni di età) e 29 pazienti con artrite psoriasica (12–17 anni di età) sono stati trattati con etanercept alla dose di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose), somministrati settimanalmente per 12 settimane. In ciascuno dei sottotipi JIA, la maggior parte dei pazienti rispondeva ai criteri ACR Pedi 30 ed aveva dimostrato miglioramento clinico degli endpoint secondari quali numero di articolazioni dolenti e valutazione complessiva del medico. Il profilo di sicurezza è stato coerente con quello osservato in altri studi JIA.
Non sono stati condotti studi in pazienti con artrite idiopatica giovanile per valutare gli effetti della terapia continua con etanercept in pazienti che non rispondevano entro tre mesi dall’inizio della terapia. Analogamente, non sono stati condotti studi per valutare gli effetti dell’interruzione o della riduzione della dose raccomandata di etanercept dopo il suo impiego a lungo termine in pazienti con JIA.
Pazienti pediatrici con psoriasi a placche
L’efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio sPGA ≥ 3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI ≥ 12). I pazienti eleggibili avevano una storia di trattamento con fototerapia o terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica.
I pazienti hanno ricevuto etanercept 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana per 12 settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con etanercept rispetto al gruppo randomizzato con placebo.
Risultati a 12 settimane nella psoriasi pediatrica a placche
| Etanercept 0,8 mg/kg 1 volta a settimana (N = 106) | Placebo (N = 105) | |
| PASI 75, n (%) | 60 (57%)a | 12 (11%) |
| PASI 50, n (%) | 79 (75%)a | 24 (23%) |
| sPGA “clear” o “minimal”, n (%) | 56 (53%)a | 14 (13%) |
Abbreviazioni: sPGA-static Physician Global Assessment.
a p < 0,0001 rispetto al placebo
Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osservate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.
Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di pazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con etanercept. Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane.
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La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di etanercept 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg) una volta a settimana sono state valutate in uno studio di estensione in aperto che coinvolgeva 181 pazienti pediatrici con psoriasi a placche somministrando il prodotto fino a 2 anni oltre le 48 settimane indicate sopra. L’esperienza a lungo termine con etanercept è stata in genere comparabile a quella riscontrata nello studio originale di 48 settimane e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza.
5.2 proprietà farmacocinetiche
I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
Assorbimento
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibilità assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di etanercept, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 µg/mL e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 µg x ora/mL.
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati, i profili della concentrazione media sierica allo steady state sono stati Cmax 2,4 mg/L vs. 2,6 mg/L, Cmin 1,2 mg/L vs. 1,4 mg/L, e AUC parziale 297 mg x ora/L vs. 316 mg x ora/L, rispettivamente per 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n = 21) vs. 25 mg di etanercept due volte a settimana (n = 16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/mL è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/mL.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUC allo steady state di etanercept sono state 466 μg x ora/mL e 474 μg x ora/mL, rispettivamente per etanercept 50 mg una volta a settimana (n = 154) e 25 mg due volte a settimana (n = 148).
Distribuzione
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 L, mentre il volume di distribuzione allo steady state è di 10,4 L.
Eliminazione
L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 L/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 L/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di etanercept in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante, psoriasi a placche è simile.
Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine.
Linearità
Non è stata formalmente valutata la proporzionalità della dose, ma non vi è apparente saturazione della clearance nell’ambito del range di dosaggio.
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Popolazioni speciali
Compromissione renale
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale acuta. La presenza di compromissione renale non deve richiedere alcuna modifica del dosaggio.
Compromissione epatica
Non sono state osservate concentrazioni di etanercept aumentate in pazienti con insufficienza epatica acuta. La presenza di compromissione epatica non deve richiedere modifica del dosaggio.
Anziani
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito di questa popolazione. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelli stimati in pazienti con meno di 65 anni.
Popolazione pediatrica
Pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile
In uno studio con etanercept sull’ artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare, 69 pazienti (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana per tre mesi. L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. I bambini più giovani (4 anni di età), avevano una clearance ridotta (clearance aumentata quando normalizzata per il peso) in confronto a bambini più grandi (12 anni di età) ed adulti. Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10–17 anni di età) avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli apprezzabilmente più bassi
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima di 50 mg a settimana) una volta a settimana per 48 settimane. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da 1,6 a 2,1 µg/ml alle settimane 12, 24 e 48.
Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite idiopatica giovanile (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di 50 mg a settimana).
Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept due volte a settimana.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Durante gli studi tossicologici condotti con etanercept, non si è manifestata una tossicità limitante la dose o a carico dell’organo bersaglio. Etanercept è risultato essere non genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con etanercept studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Etanercept non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2.000 mg/kg o di una singola dose endovenosa di 1.000 mg/kg. Etanercept non ha provocato una tossicità limitante la dose o a carico dell’organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/kg) risultante in concentrazioni sieriche basate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
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6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Saccarosio
Sodio cloruro
Sodio diidrogeno fosfato monoidrato
Disodio idrogeno fosfato eptaidrato
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
6.3 periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Non congelare.
Tenere le siringhe o le penne preriempite nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo aver preso una siringa o una penna dal frigorifero, attendere circa 30 minuti per permettere che la soluzione di Benepali nella siringa o nella penna raggiunga la temperatura ambiente. Non riscaldarla in alcun altro modo. È quindi raccomandato l’uso immediato.
Benepali può essere conservato ad una temperatura massima di 25°C fino a 4 settimane, per una sola volta; dopo tale periodo non può essere riposto nuovamente in frigo. Se non utilizzato nelle 4 settimane fuori dal frigo, Benepali deve essere gettato.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Siringa preriempita di vetro trasparente (di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell’ago in gomma e stantuffo di gomma contenente 0,98 mL di soluzione.
Benepali è disponibile in confezioni contenenti 4 siringhe preriempite e in confezioni multiple contenenti 12 (3 confezioni da 4) siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Penna preriempita contenente una siringa preriempita di Benepali. La siringa all’interno della penna è in vetro trasparente di tipo I con ago di acciaio inossidabile da 27 gauge, copertura dell’ago in gomma e stantuffo di gomma.
Benepali è disponibile in confezioni contenenti 4 penne preriempite e in confezioni multiple contenenti 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Prima dell’iniezione bisogna attendere che la siringa preriempita di Benepali per mono-
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somministrazione raggiunga la temperatura ambiente (approssimativamente 30 minuti). La copertura dell’ago non deve essere rimossa mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente. La soluzione deve essere da limpida a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e può contenere piccole particelle proteiche traslucide o bianche.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso”.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Prima dell’iniezione bisogna attendere che le penne preriempite di Benepali per monosomministrazione raggiungano la temperatura ambiente (approssimativamente 30 minuti). La copertura dell’ago non deve essere rimossa mentre si attende che la penna preriempita raggiunga la temperatura ambiente. Nell’apposita finestra, la soluzione deve apparire da limpida a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro e può contenere piccole particelle proteiche traslucide o bianche.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso”.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10
2616 LR Delft
Paesi Bassi
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/15/1074/001
EU/1/15/1074/002
EU/1/15/1074/003
EU/1/15/1074/004
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 14 gennaio 2016
Data del rinnovo più recente: 18 novembre 2020
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:
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ALLEGATO II
A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
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Documento reso disponibile da AIFA il 22/02/2022
Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
Hillerød, 3400
Danimarca
Samsung BioLogics Co., Ltd.
300, Songdo bio-daero
Yeonsu-gu, Incheon City, 21987,
Repubblica di Corea
Nome e indirizzo del(del) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé 1
Hillerød, 3400
Danimarca
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Paesi Bassi
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10
2616 LR Delft
Paesi Bassi
Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all'autorizzazione.
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D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).