1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

AYVAKYT 100 mg compresse rivestite con film

AYVAKYT 200 mg compresse rivestite con film

AYVAKYT 300 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

AYVAKYT 100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di avapritinib.

AYVAKYT 200 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di avapritinib.

AYVAKYT 300 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di avapritinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

AYVAKYT 100 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, tonda, bianca, di 9 mm di diametro, con “BLU” stampato con inchiostro blu su un lato e “100” sull’altro.

AYVAKYT 200 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, ovale, bianca, di 16 mm di lunghezza e 8 mm di larghezza, con “BLU” stampato con inchiostro blu su un lato e “200” sull’altro.

AYVAKYT 300 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film ovale, bianca, di 18 mm di lunghezza e 9 mm di larghezza, con “BLU” stampato con inchiostro blu su un lato e “300” sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

AYVAKYT è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) non resecabili o metastatici che presentano la mutazione del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) D842V.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella somministrazione di terapia antitumorale.

La selezione dei pazienti per il trattamento del GIST non resecabile o metastatico positivo alla mutazione PDGFRA D842V deve essere basata su un metodo di analisi validato.

Posologia

La dose iniziale raccomandata di avapritinib è di 300 mg per via orale una volta al giorno, a stomaco vuoto (vedere “Modo di somministrazione”). La dose deve essere regolata in base alla sicurezza e alla tollerabilità.

Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

L’uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato. Se l’uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A non può essere evitato, la dose iniziale di avapritinib deve essere ridotta da 300 mg per via orale una volta al giorno a 100 mg per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Se dovesse vomitare dopo l’assunzione di una dose di avapritinib, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve continuare con la dose successiva programmata.

Dosi mancate

Se una dose di avapritinib viene saltata, il paziente deve compensare la dose dimenticata, a meno che la dose successiva non sia programmata entro 8 ore (vedere “Modo di somministrazione”). Se la dose non è stata assunta almeno 8 ore prima della dose successiva, tale dose deve essere omessa e il paziente deve riprendere il trattamento con la dose successiva programmata.

Modifiche della dose per reazioni avverse

Si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con o senza riduzione della dose per la gestione delle reazioni avverse in base alla severità e alla presentazione clinica.

La dose potrà essere ridotta ad intervalli di 100 mg sino ad una dose minima di 100 mg una volta al giorno.

Le modifiche della dose raccomandata sono indicate nella Tabella 1.

Tabella 1. Modifiche della dose raccomandata per AYVAKYT per reazioni avverse

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* La severità delle reazioni avverse è classificata in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03 e 5.0 del National Cancer Institute (NCI)

* * Reazioni avverse con impatto sulle attività della vita quotidiana (ADL) per reazioni avverse di Grado 2 o superiore

Popolazioni speciali

Anziani

Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale entro il limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi (AST) >ULN o bilirubina totale superiore a 1 – 1,5 volte ULN e qualsiasi AST) e compromissione epatica moderata (bilirubina totale >1,5 – 3 volte ULN e qualsiasi AST). Avapritinib non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C) e pertanto il suo impiego in pazienti con compromissione epatica severa non può essere raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina [CLcr] 30–89 ml/min stimata mediante Cockcroft-Gault). Avapritinib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (CLcr 15–29 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (CLcr <15 ml/min), pertanto il suo impiego in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale non può essere raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di AYVAKYT nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

AYVAKYT è per uso orale.

Le compresse devono essere assunte a stomaco vuoto almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti devono deglutire la(e) compressa(e) intera(e) con un bicchiere d’acqua.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Emorragie

Nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico, avapritinib è risultato associato a un aumento dell’incidenza di eventi emorragici, compresi eventi gravi e severi, come emorragia gastrointestinale, emorragie epatiche, tumorali e intracraniche. Gli eventi di emorragia gastrointestinale sono stati gli eventi emorragici più frequentemente segnalati durante il trattamento con avapritinib (vedere paragrafo 4.8).

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La sorveglianza di routine degli eventi emorragici deve includere un esame obiettivo e devono essere monitorati le conte ematiche e i parametri della coagulazione, soprattutto nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, oltre che in quelli trattati con anticoagulanti (es. warfarin e fenprocumone) o altri medicinali concomitanti che aumentano il rischio di sanguinamento.

Emorragie intracraniche

Sono state segnalate reazioni avverse gravi di emorragia intracranica in pazienti con GIST non resecabile o metastatico che ricevono avapritinib (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo esatto non è noto.

Prima di iniziare il trattamento con AYVAKYT, il rischio di emorragia intracranica deve essere attentamente valutato in pazienti con fattori di rischio come trombocitopenia severa, e in pazienti con aumentato rischio di emorragia intracranica, come quelli con un aneurisma vascolare o anamnesi di emorragia intracranica nell’anno precedente, un’anamnesi di un accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio. I pazienti che manifestano segni e sintomi neurologici clinicamente rilevanti (ad es., cefalea severa, problemi di vista, sonnolenza o debolezza focale) durante il trattamento con AYVAKYT devono informare immediatamente il medico. La diagnostica per immagini del cervello mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) o tomografia computerizzata (TAC) può essere eseguita a discrezione del medico in base alla severità e alla presentazione clinica.

Nei pazienti in cui viene osservata emorragia intracranica correlata al trattamento con avapritinib, indipendentemente dal grado, avapritinib deve essere definitivamente sospeso (vedere paragrafo 4.2).

Non vi è alcuna esperienza nella sperimentazione clinica sull’uso di AYVAKYT in pazienti con metastasi cerebrali.

Effetti cognitivi

Effetti cognitivi possono manifestarsi in pazienti con GIST non resecabile o metastatico che ricevono AYVAKYT (vedere paragrafo 4.8). Questi includono compromissione della memoria, disturbi cognitivi, stato confusionale ed encefalopatia. Il meccanismo degli effetti cognitivi non è noto.

Si raccomanda di monitorare clinicamente i pazienti per individuare segni e sintomi di eventi cognitivi quali smemoratezza di nuova insorgenza o in aumento, confusione o difficoltà nelle funzioni cognitive. I pazienti devono informare immediatamente il medico se manifestano sintomi cognitivi di nuova insorgenza o in peggioramento.

Per i pazienti con effetti cognitivi osservati correlati al trattamento con AYVAKYT, si deve seguire la modifica della dose raccomandata nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).

Nelle sperimentazioni cliniche, le riduzioni o le interruzioni della dose hanno migliorato gli effetti cognitivi di Grado ≥2 rispetto a nessuna azione.

Ritenzione di liquidi

Sono stati segnalati casi di ritenzione di liquidi, compresi casi severi di edema localizzato (edema della faccia, periorbitale, periferico e/o versamento pleurico) o edemi generalizzati, con categoria di frequenza di almeno comune in pazienti con GIST non resecabile o metastatico che assumono avapritinib. Altri edemi localizzati (edema laringeo e/o versamento pericardico) sono stati segnalati non comunemente (vedere paragrafo 4.8).

Pertanto, si raccomanda di valutare i pazienti per queste reazioni avverse, inclusa la regolare valutazione di peso e sintomi respiratori. Un aumento di peso rapido e imprevisto o sintomi respiratori che indicano ritenzione di liquidi devono essere attentamente valutati e si devono intraprendere cure di supporto e misure terapeutiche appropriate, quali i diuretici.

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Prolungamento dell’intervallo QT

Il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato in pazienti con GIST non resecabile o metastatico trattati con avapritinib nell’ambito di sperimentazioni cliniche. Il prolungamento dell’intervallo QT può indurre un aumento del rischio di aritmie ventricolari, comprese torsioni di punta.

AYVAKYT deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT noto o a rischio di prolungamento dell’intervallo QT (ad es. a causa di medicinali concomitanti, malattie cardiache preesistenti e/o squilibri elettrolitici). La somministrazione concomitante di inibitori moderati o forti del CYP3A4 deve essere evitata a causa del maggiore rischio di reazioni avverse, compresi il prolungamento dell’intervallo QT e aritmie correlate (vedere paragrafo 4.5). Qualora l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 non possa essere evitato, vedere paragrafo 4.2 per istruzioni sulla modifica della dose.

Le valutazioni dell’intervallo QT mediante ECG devono essere prese in considerazione se AYVAKYT viene assunto in concomitanza con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT.

Patologie gastrointestinali

Diarrea, nausea e vomito sono state le reazioni avverse gastrointestinali riportate con maggior frequenza in pazienti con GIST non resecabile o metastatico (vedere paragrafo 4.8). Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che richiedono un trattamento possono includere i medicinali con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacidi.

Lo stato di idratazione dei pazienti che manifestano reazioni avverse gastrointestinali deve essere attentamente monitorato e trattato secondo la pratica clinica standard.

Esami di laboratorio

Il trattamento con avapritinib nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8). Un emocromo completo deve essere effettuato a intervalli regolari durante il trattamento con AYVAKYT.

Il trattamento con avapritinib è associato nei pazienti con GIST non resecabile o metastatico ad aumenti di bilirubina e transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina) deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con AYVAKYT.

Inibitori e induttori del CYP3A4

La co-somministrazione con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitata in quanto potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di avapritinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La co-somministrazione con induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitata in quanto potrebbe diminuire la concentrazione plasmatica di avapritinib (vedere paragrafo 4.5).

Reazione di fotosensibilità

L’esposizione alla luce diretta del sole deve essere evitata o ridotta al minimo, a causa del rischio di fototossicità associato ad AYVAKYT. Si deve indicare ai pazienti di prendere misure quali l’utilizzo di indumenti protettivi e creme solari ad alto fattore di protezione solare (SPF).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Principi attivi che possono avere un effetto su AYVAKYT

Forti e moderati inibitori del CYP3A

La co-somministrazione di AYVAKYT con un forte inibitore del CYP3A ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di avapritinib e può risultare in un aumento delle reazioni avverse. La co-somministrazione di itraconazolo (200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguita da 200 mg una volta al giorno per 13 giorni) con una dose singola da 200 mg di avapritinib il Giorno 4 in soggetti sani ha aumentato la Cmax di avapritinib di 1,4 volte e l’AUC0-inf di 4,2 volte, rispetto a una dose di 200 mg di avapritinib somministrato da solo.

Si deve evitare l’uso concomitante di avapritinib con inibitori forti o moderati di CYP3A (quali antimicotici inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi, come eritromicina, claritromicina e telitromicina; principi attivi per trattare le infezioni da virus dell’immunode­ficienza umana/sindrome da immunodeficienza acquisita (HIV/AIDS) come cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; nonché conivaptan per l’iponatriemia e boceprevir per il trattamento dell’epatite), incluso pompelmo o succo di pompelmo. Se l’uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A non può essere evitato, la dose iniziale di AYVAKYT deve essere ridotta da 300 mg per via orale una volta al giorno a 100 mg per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Forti e moderati induttori del CYP3A

La co-somministrazione di AYVAKYT con un potente induttore del CYP3A ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di avapritinib e può risultare in una minore efficacia di avapritinib. La co-somministrazione di rifampicina (600 mg una volta al giorno per 18 giorni) con una dose singola da 400 mg di avapritinib il Giorno 9 in soggetti sani ha diminuito la Cmax di avapritinib del 74% e l’AUC0-inf del 92%, rispetto a una dose da 400 mg di avapritinib somministrato da solo.

La co-somministrazione di AYVAKYT con forti e moderati induttori del CYP3A (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, dabrafenib, nafcillina o Hypericum perforatum , noto anche come erba di San Giovanni) deve essere evitata.

Effetto di AYVAKYT su altri principi attivi

Studi in vitro hanno dimostrato che avapritinib è un inibitore diretto del CYP3A e un inibitore tempodipendente del CYP3A. Pertanto, avapritinib potrebbe avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A.

Studi in vitro hanno indicato che avapritinib è un induttore del CYP3A. Pertanto, avapritinib potrebbe avere il potenziale di diminuire le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A.

È necessaria cautela per la co-somministrazione di avapritinib con substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto, poiché le loro concentrazioni plasmatiche possono essere alterate.

Avapritinib è un inibitore di P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K e BSEP in vitro. Pertanto, avapritinib ha il potenziale di alterare le concentrazioni dei substrati di questi trasportatori in caso di co-somministrazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione

Le donne in età fertile devono essere informate che avapritinib può causare danno fetale (vedere paragrafo 5.3).

Controllare lo stato di gravidanza delle donne potenzialmente fertili prima di iniziare il trattamento con AYVAKYT.

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Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose di AYVAKYT.

Indicare alle pazienti di contattare immediatamente il medico in caso di gravidanza o se si sospetta una gravidanza durante l’assunzione di AYVAKYT.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di avapritinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

AYVAKYT non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Se AYVAKYT è usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre assume AYVAKYT, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se avapritinib/me­taboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con AYVAKYT e per 2 settimane dopo la dose finale.

Fertilità

Non esiste alcun dato relativo all’effetto di AYVAKYT sulla fertilità umana. Non è stato osservato alcun effetto rilevante in uno studio di fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

AYVAKYT può causare reazioni avverse quali effetti cognitivi che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I pazienti devono essere consapevoli del potenziale di reazioni avverse che influiscono sulla loro capacità di concentrarsi e di reagire. I pazienti che manifestano questi effetti avversi devono prestare particolare attenzione durante la guida di un veicolo o l’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il database di sicurezza include un totale di 585 pazienti con GIST (tutte le dosi), 550 dei quali hanno ricevuto avapritinib a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg; vedere paragrafo 5.1.

Le reazioni avverse di ogni grado riferite con maggior frequenza durante il trattamento con AYVAKYT sono state nausea (45%), stanchezza (40%), anemia (39%), edema periorbitale (33%), iperbilirubinemia (28%), edema della faccia (27%), diarrea (26%), vomito (24%), edema periferico (23%), lacrimazione aumentata (22%), appetito ridotto (21%) e compromissione della memoria (20%).

Le reazioni avverse gravi si sono verificate nel 23% dei pazienti trattati con avapritinib. Le reazioni avverse gravi più comuni durante il trattamento con avapritinib sono state anemia (6%) e versamento pleurico (1%).

Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione permanente del trattamento sono state stanchezza, encefalopatia ed emorragia intracranica (<1% ciascuna). Le reazioni avverse che

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hanno portato a una riduzione della dose includevano anemia, stanchezza, conta dei neutrofili diminuita, bilirubina ematica aumentata, compromissione della memoria, disturbo cognitivo, edema periorbitale, nausea ed edema della faccia.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che sono state segnalate in studi clinici in ≥1% dei pazienti sono elencate di seguito (Tabella 2), escluse le reazioni avverse menzionate nel paragrafo 4.4 che sono incluse indipendentemente dalla frequenza, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza di MedDRA.

Le frequenze sono definite tramite le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000).

All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2. Reazioni avverse segnalate in pazienti trattati con AYVAKYT in sperimentazioni cliniche

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1 Emorragia intracranica (inclusi emorragia cerebrale, emorragia intracranica, ematoma subdurale, ematoma cerebrale)

2 Compromissione mentale (inclusi alterazione dell’attenzione, compromissione mentale, alterazioni dello stato mentale, demenza)

3 Emorragia oculare (incluse emorragia oculare, emorragia retinica, emorragia del vitreo)

4 Emorragia gastrointestinale (include emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia rettale, melena)

5 Edema (inclusi edema periorbitale, edema periferico, edema della faccia, edema della palpebra, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, edema orbitale, edema oculare, edema, tumefazione periferica, tumefazione del viso, tumefazione degli occhi, edema congiuntivale, edema della laringe, edema localizzato, tumefazione del labbro)

-: nessuna reazione avversa riportata con Gradi ≥3

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Emorragia intracranica

L’emorragia intracranica (ad es., ematoma subdurale, emorragia intracranica, emorragia cerebrale ed ematoma cerebrale) si è verificata in 10 (1,7%) dei 585 pazienti con GIST (tutte le dosi) e in 9 (1,6%) dei 550 pazienti con GIST che hanno ricevuto AYVAKYT a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Gli eventi di emorragia intracranica (tutti i gradi) si sono verificati in un intervallo da 8 a 84 settimane dopo l’inizio di AYVAKYT, con un tempo mediano di insorgenza di 22 settimane. Il tempo mediano al miglioramento e alla risoluzione è stato di 25 settimane per l’emorragia intracranica di Grado ≥2.

Effetti cognitivi

Gli effetti cognitivi si sono verificati in 194 (33%) dei 585 pazienti con GIST (tutte le dosi) e in 182 (33%) dei 550 pazienti con GIST che hanno ricevuto AYVAKYT a dosi iniziali di 300 o 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che hanno avuto un evento (di qualsiasi grado), il tempo mediano all’insorgenza è stato di 8 settimane.

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La maggior parte degli effetti cognitivi erano di Grado 1, quelli di Grado ≥2 si sono verificati nell’11% dei 550 pazienti. Tra i pazienti che hanno avuto un effetto cognitivo di Grado ≥2 (che incide sulle attività della vita quotidiana) il tempo mediano al miglioramento è stato di 15 settimane.

La compromissione della memoria si è verificata nel 20% dei pazienti, <1% di questi eventi sono stati di grado 3. I disturbi cognitivi si sono verificati nel 12% dei pazienti; <1% di questi eventi sono stati di grado 3. Lo stato confusionale si è verificato nel 5% dei pazienti; <1% di questi eventi sono stati di grado 3. L’encefalopatia si è verificata in <1% dei pazienti; <1% di questi eventi sono stati di grado 3. Le reazioni avverse gravi di effetti cognitivi sono state riferite per 9 dei 585 (1,5%) pazienti con GIST (tutte le dosi), di cui 7 dei 550 (1,3%) pazienti sono stati osservati nel gruppo di GIST trattato con una dose iniziale di 300 o 400 mg una volta al giorno.

In generale, l’1,3% dei pazienti ha richiesto l’interruzione permanente di AYVAKYT per un effetto cognitivo.

Gli effetti cognitivi si sono verificati nel 37% dei pazienti di età ≥65 anni che hanno ricevuto una dose iniziale di 300 o 400 mg una volta al giorno.

Anziani

In NAVIGATOR e VOYAGER (N=550), il 39% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni e il 9% di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni), un maggior numero di pazienti di età ≥65 anni ha segnalato reazioni avverse che hanno portato a riduzioni della dose (55% rispetto al 45%) e a interruzione della dose (18% rispetto al 4%). I tipi di reazioni avverse segnalate erano simili a prescindere dall’età. I pazienti più anziani hanno riferito più reazioni avverse di Grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (63% rispetto a 50%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio negli studi clinici con avapritinib. La dose massima di AYVAKYT studiata clinicamente è di 600 mg per via orale una volta al giorno. Le reazioni avverse osservate a questa dose sono state coerenti con il profilo di sicurezza a 300 mg o 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.8).

Gestione

Non vi è alcun antidoto noto per il sovradosaggio di AYVAKYT. In caso di sospetto sovradosaggio, AYVAKYT deve essere sospeso e si devono mettere in atto cure di supporto. In base all’ampio volume di distribuzione di avapritinib e al suo esteso legame alle proteine, è improbabile che la dialisi determini una rimozione significativa di avapritinib.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitore della protein chinasi, codice ATC: L01EX18.

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Meccanismo d’azione

Avapritinib è un inibitore della chinasi di tipo 1 che ha dimostrato attività biochimiche in vitro nei mutanti PDGFRA D842V e KIT D816V associati alla resistenza a imatinib, sunitinib e regorafenib con metà delle concentrazioni massime inibenti (IC50) rispettivamente di 0,24 nM e 0,27 nM, , e una maggiore potenza contro mutanti clinicamente rilevanti dell’esone 11 di KIT e dell’esone 17 di KIT rispetto che contro l’enzima wild-type di KIT.

Effetti farmacodinamici

Potenziale per prolungare l’intervallo QT

La capacità di avapritinib di prolungare l’intervallo QT è stata valutata in 27 pazienti a cui è stato somministrato AYVAKYT a dosi di 300/400 mg una volta al giorno in uno studio in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti con GIST. La variazione media stimata rispetto al basale nel QTcF è stata di 6,55 ms (intervallo di confidenza [IC] al 90%: da 1,80 a 11,29) alla Cmax della media geometrica osservata allo stato stazionario di 899 ng/ml. Non è stato osservato alcun effetto sulla frequenza cardiaca o sulla conduzione cardiaca (intervalli PR, QRS e RR).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di AYVAKYT sono state valutate in una sperimentazione clinica multicentrica, a braccio singolo, in aperto (BLU-285–1101; NAVIGATOR ). I pazienti con una diagnosi confermata di GIST e uno stato di prestazione (PS) dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2 (il 58% e il 3% dei pazienti aveva uno stato ECOG rispettivamente 1 e 2) sono stati inclusi nello studio. Un totale di 217 pazienti ha ricevuto una dose iniziale di 300 mg o 400 mg una volta al giorno.

L’efficacia è stata valutata sulla base del tasso di risposta complessivo (ORR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 modificati per i pazienti con GIST non resecabile o metastatico (mRECIST v1.1) e della durata della risposta (DOR), come valutata da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR).

Inoltre, un totale di 239 pazienti ha ricevuto il trattamento con avapritinib alla relativa dose iniziale in una sperimentazione randomizzata di fase 3 in aperto ancora in corso (BLU-285–1303; VOYAGER ), nella quale la PFS rappresenta l’endpoint primario. In questa sperimentazione, ulteriori 96 pazienti hanno ricevuto avapritinib dopo progressione della malattia durante il trattamento di controllo con regorafenib (crossover). All’ultima data di cut-off dei dati fissata al 9 marzo 2020, la durata mediana del trattamento era di 8,9 mesi nei pazienti con GIST portatori della mutazione PDGFRA D842V inclusi in questo studio, il che fornisce alcuni dati comparativi di sicurezza preliminari.

Mutazione PDGFRA D842V

Un totale di 38 pazienti con GIST non resecabile o metastatico positivo alla mutazione PDGFRA D842V è stato arruolato e trattato con AYVAKYT a una dose iniziale di 300 mg o 400 mg una volta al giorno. Nello studio clinico NAVIGATOR, il 71% dei pazienti con GIST non resecabile o metastatico positivo alla mutazione PDGFRA D842V ha avuto riduzioni della dose a 200 mg o 100 mg una volta al giorno durante il corso della terapia. Il tempo mediano di riduzione della dose è stato di 12 settimane. I pazienti con GIST dovevano avere una malattia non resecabile o metastatica e avere una mutazione documentata PDGFRA D842V determinata mediante un test diagnostico disponibile a livello locale. A 12 mesi, 27 pazienti ricevevano ancora AYVAKYT: il 22% riceveva 300 mg una volta al giorno, il 37% riceveva 200 mg una volta al giorno e il 41% riceveva 100 mg una volta al giorno.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano: età mediana di 64 anni (range: da 29 a 90 anni), il 66% di sesso maschile, il 66% era di razza bianca, PS ECOG di 0–2 (il 61% e il 5% dei pazienti aveva uno stato ECOG rispettivamente di 1 e 2), il 97% presentava una malattia metastatica, la lesione target più grande era >5 cm per il 58%, il 90% aveva avuto una precedente

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resezione chirurgica e un numero mediano di precedenti linee di trattamento con inibitori tirosin-chinasici di 1 (range: da 0 a 5).

I risultati di efficacia provenienti dallo studio BLU-285–1101 (NAVIGATOR) per i pazienti con GIST che presentano la mutazione PDGFRA D842V sono riassunti nella Tabella 3. I dati rappresentano una durata mediana del follow-up di 26 mesi tra tutti i pazienti con mutazioni PDGFRA D842V che erano in vita, l’OS mediana non è stata raggiunta con il 74% dei pazienti in vita. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 24 mesi. Riduzioni radiografiche del tumore sono state osservate nel 98% dei pazienti.

Tabella 3. Risultati di efficacia per mutazione PDGFRA D842V nei pazienti con GIST (studio NAVIGATOR)

Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; DOR=durata della risposta; mRECIST 1.1=criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1 modificata per i pazienti con GIST non resecabile o metastatico; N=numero di pazienti; NV=non valutabile; ORR=tasso di risposta complessivo; PR=risposta parziale

1 L’ORR è definita come pazienti che hanno ottenuto una CR o PR (CR + PR)

Nei pazienti con GIST positivo alla mutazione PDGFRA D842V trattati a dosaggi iniziali di 300 o 400 mg una volta al giorno, l’ORR in base alla revisione radiologica centrale mediante i criteri mRECIST v1.1 era del 95%.

Sulla base dei risultati preliminari dello studio di fase 3 in corso BLU-285–1303 (VOYAGER) in un sottogruppo di 13 pazienti con mutazioni PDGFRA D842V, è stata riferita una risposta parziale in 3 dei 7 nel gruppo con avapritinib (43% ORR) e in nessuno dei 6 pazienti nel gruppo con regorafenib (0% ORR). La PFS mediana non era stimabile nei pazienti con mutazioni PDGFRA D842V randomizzati ad avapritinib (IC al 95%: 9,7-NV) rispetto a 4,5 mesi nei pazienti trattati con regorafenib (IC al 95%: 1,7-NV).

Popolazione anziana

Il 42% dei pazienti che hanno ricevuto AYVAKYT a una dose iniziale di 300 mg e 400 mg una volta al giorno in NAVIGATOR era di età pari o superiore a 65 anni. In generale, non sono state osservate differenze in termini di efficacia rispetto a pazienti più giovani. Sono disponibili solo dati limitati provenienti dall’uso di avapritinib nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (8% (3 su 38)).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con AYVAKYT in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con un tumore solido recidivante/re­frattario positivo a mutazioni in KIT o PDGFRA (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con una procedura “subordinata a condizioni”.

Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione di avapritinib una volta al giorno, lo stadio stazionario è stato raggiunto in 15 giorni. Dopo una dose singola e dosi ripetute di avapritinib, l’esposizione sistemica di avapritinib era proporzionale alla dose, nel range di dose da 30 a 400 mg una volta al giorno. Il rapporto di accumulo della media geometrica dopo la ripetizione del dosaggio è stato da 3,1 a 4,6.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di singole dosi orali di avapritinib da 30 a 400 mg, il tempo mediano alla concentrazione di picco (Tmax) variava da 2,0 a 4,1 ore post-dose. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata.

Effetto del cibo

La Cmax e l’AUCinf di avarpitinib erano aumentate rispettivamente del 59% e del 27% nei soggetti sani a cui era stato somministrato avapritinib dopo un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 909 calorie, 58 grammi di carboidrati, 56 grammi di grasso e 43 grammi di proteine), rispetto alla Cmax e alla AUCinf dopo il digiuno notturno.

Distribuzione

Avapritinib è legato al 98,8% alle proteine plasmatiche umane in vitro e il legame non è dipendente dalla concentrazione. Il rapporto sangue/plasma è di 0,95. A seguito di una singola dose orale di 300 mg di avapritinib, la media geometrica del volume di distribuzione apparente (Vz/F) di avapritinib è stato di 17 l/kg, indicando un’ampia distribuzione nei tessuti dal plasma.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo ossidativo di avapritinib è mediato principalmente da CYP3A4, CYP3A5 e in misura minore da CYP2C9. I relativi contributi di CYP2C9 e CYP3A al metabolismo in vitro di avapritinib sono stati rispettivamente del 15,1% e dell’84,9%. La formazione del metabolita glucuronide M690 è catalizzata principalmente dall’enzima UGT1A3.

Dopo una singola dose di circa 310 mg (~100 µCi) [14C] di avapritinib in soggetti sani, l’ossidazione, la glucuronidazione, la deaminazione ossidativa e la N -dealchilazione sono stati la principale via metabolica. Avapritinib non modificato (49%) e i metaboliti, M690 (glucuronide idrossilico, 35%) e M499 (deaminazione ossidativa, 14%) sono stati i principali componenti radioattivi circolanti. Dopo la somministrazione orale di avapritinib 300 mg una volta al giorno nei pazienti, l’AUC allo stadio stazionario degli enantiomeri costitutivi di M499, BLU111207 e BLU111208 sono circa il 35% e il 42% dell’AUC di avapritinib. Rispetto ad avapritinib (IC50 = 4 nM), gli enantiomeri BLU111207 (IC50= 41,8 nM) e BLU111208 (IC50= 12,4 nM) sono 10,5 e 3,1 volte meno potenti contro KIT D816V in vitro.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che avapritinib è un inibitore diretto del CYP3A e un inibitore tempo-dipendente del CYP3A4, a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5). In vitro , avapritinib non ha inibito CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

In vitro , a concentrazioni clinicamente rilevanti, avapritinib ha indotto CYP3A (vedere paragrafo 4.5). In vitro , avapritinib non ha indotto CYP1A2 o CYP2B6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

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Eliminazione

Dopo la somministrazione di dosi singole di AYVAKYT da 30 a 400 mg, l’emivita media di eliminazione plasmatica di avapritinib è stata da 32 a 57 ore.

Dopo la somministrazione orale di AYVAKYT 300 mg una volta al giorno, la media geometrica allo stato stazionario della clearance orale apparente (CL/F) di avapritinib è stata di 19,5 L/h.

Dopo una singola dose orale di circa 310 mg (~100 µCi) [14C] di avapritinib a soggetti sani, il 70% della dose radioattiva è stata rinvenuta nelle feci e il 18% escreto nelle urine. Avapritinib invariato ha inciso per circa l’11% e lo 0,23% della dose radioattiva somministrata escreta rispettivamente nelle feci e nelle urine.

Effetti di avapritinib sulle proteine di trasporto

In vitro , avapritinib non è un substrato di P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K e BSEP a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Avapritinib è un inibitore di P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K e BSEP in vitro (vedere paragrafo 4.5). In vitro , avapritinib non ha inibito OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Acido gastrico che riduce i principi attivi

Non sono stati effettuati studi di interazione. In base alla popolazione e alle analisi di farmacocinetica non compartimentale per i pazienti con GIST che assumono agenti riduttori dell’acidità gastrica, l’effetto degli agenti che riducono l’acidità gastrica sulla biodisponibilità di avapritinib non è clinicamente rilevante.

Popolazioni speciali

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che età, razza, sesso, peso corporeo e la concentrazione di albumina non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di avapritinib. Negli studi clinici non sono state riscontrate differenze significative nell’esposizione, sicurezza o efficacia tra pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) e pazienti più giovani (vedere anche paragrafo 4.8 e 5.1).

Compromissione epatica

Dal momento che l’eliminazione epatica è la principale via di escrezione per avapritinib, la compromissione epatica può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di avapritinib. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni ad avapritinib erano simili tra 53 soggetti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale entro il limite superiore della norma [ULN] e AST >ULN o bilirubina totale >1 a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi AST), 6 soggetti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale >1,5 a 3,0 volte ULN e qualsiasi AST) e 284 soggetti con normale funzionalità epatica (bilirubina totale e AST entro l’ULN). La farmacocinetica di avapritinib in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina totale >3,0 volte l’ULN e qualsiasi AST) non è stata studiata.

Compromissione renale

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni di avapritinib erano simili tra 88 soggetti con compromissione renale lieve (CLcr 60–89 mL/min), 24 soggetti con compromissione renale moderata (CLcr 30–59 mL/min) e 230 soggetti con normale funzionalità renale (CLcr da ≥90 ml/min), il che suggerisce che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La farmacocinetica di avapritinib in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15–29 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (CLcr < 15 mL/min) non è stata studiata.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute

Gli studi con dosi ripetute nei cani hanno indicato emorragia ed edema del plesso coroideo nel cervello a ≥0,4 volte l’esposizione umana alla dose clinica di 300 mg una volta al giorno. I ratti hanno manifestato convulsioni, che sono state potenzialmente secondarie all’inibizione di Nav 1,2 a esposizioni sistemiche ≥8 volte superiori all’esposizione nei pazienti alla dose clinica di 300 mg una volta al giorno. Questo effetto non è stato osservato nei cani.

Mutagenicità/Car­cinogenicità

Avapritinib non è risultato mutageno in vitro nel saggio di mutazione inversa batterica (test di Ames). È stato positivo nel test di aberrazione cromosomica in vitro in linfociti periferici umani in coltura, ma negativo nel test del micronucleo su cellule del midollo osseo del ratto, e quindi, in generale non genotossico. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con avapritinib.

Embriotossicità/Te­ratogenicità

Uno studio combinato sulla fertilità maschile e femminile e sullo sviluppo embrionale precoce è stato condotto nei ratti a dosi di avapritinib per via orale di 3, 10 e 30 mg/kg/die per i soggetti di sesso maschile e 3, 10 e 20 mg/kg/giorno per i soggetti di sesso femminile. I ratti maschi sono stati trattati 4 settimane prima dell’accoppiamento e durante l’accoppiamento e le femmine di ratto sono state trattate 2 settimane prima dell’accoppiamento e fino al giorno 7 di gestazione. Non è stato notato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile. La dose elevata di 30 mg/kg/die è equivalente circa alla dose raccomandata nell’uomo, in base alla superficie corporea.

In uno studio di tossicità sullo sviluppo embriofetale nei ratti Avapritinib ha dimostrato effetti embriotossici e teratogeni (riduzione nel peso e delle vitalità fetale e aumento delle malformazioni viscerali e scheletriche).

Studi di fototossicità

Uno studio di tossicità in vitro in fibroblasti 3T3 del topo e uno studio della fototossicità in ratti pigmentati hanno dimostrato che avapritinib ha una lieve possibilità di fototossicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Copovidone

Sodio croscarmelloso

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Talco

Macrogol 3350

Alcol polivinilico

Biossido di titanio (E171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca glaze 45% (20% esterificato) in etanolo

Blu brillante FCF (E133)

Biossido di titanio (E171)

Ossido di ferro nero (E172)

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Glicole propilenico

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a prova di bambino con protezione di sigillo a induzione e un essiccante nel contenitore.

Ogni scatola contiene un flacone con 30 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.

Gustav Mahlerplein 2

1082 MA Amsterdam

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AYVAKYT 100 mg compresse rivestite con film

EU/1/20/1473/001

AYVAKYT 200 mg compresse rivestite con film

EU/1/20/1473/002

AYVAKYT 300 mg compresse rivestite con film

EU/1/20/1473/003

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 settembre 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.

Gustav Mahlerplein 2

1082 MA Amsterdam

Paesi Bassi

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE