Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ANDROCUR
1. denominazione del medicinale
ANDROCUR 50 mg compresse.
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene:
Principio attivo: ciproterone acetato 50 mg.
Eccipiente: lattosio, 105,5 mg per compressa (vedere paragrafo 4.4)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. forma farmaceutica
Compressa.
Compresse da bianche a leggermente giallastre, con linea di incisione su un lato e con le lettere “BV” impresse in un esagono regolare sull’altro.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Riduzione delle deviazioni dell'istinto sessuale negli uomini.
Trattamento antiandrogeno nel carcinoma prostatico inoperabile.
NB: l’uso di ANDROCUR non è indicato nelle donne.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Via di somministrazione
Uso orale
Posologia
Le compresse vanno assunte con un po’ di liquido dopo i pasti.
La dose massima giornaliera è di 300 mg.
Riduzione delle deviazioni dell'istinto sessuale negli uomini
Generalmente il trattamento inizia con 1 compressa di Androcur 50 mg due volte al giorno. Può rendersi necessario aumentare la dose a 2 compresse due volte al giorno, oppure fino a 2 compresse tre volte al giorno per un breve periodo di tempo.
Una volta raggiunto un risultato soddisfacente si cercherà di mantenere l’effetto terapeutico con il minor dosaggio possibile. Spesso ½ compressa due volte al giorno è sufficiente. Nel raggiungere la dose di mantenimento, o in caso di sospensione della terapia, si dovrà procedere ad una riduzione graduale della posologia. A tal fine si consiglia di ridurre la dose giornaliera di 1 o meglio ½ compressa ad intervalli di parecchie settimane.
Per stabilizzare l’effetto terapeutico è necessario assumere Androcur per un periodo di tempo prolungato, se possibile adottando contemporaneamente opportune misure psicoterapeutiche.
Trattamento antiandrogeno del carcinoma prostatico inoperabile
2 compresse di Androcur 50 mg due o tre volte al giorno (= 200 – 300 mg), secondo le indicazioni del medico.
Le compresse vanno assunte con un po’ di liquido dopo i pasti
Androcur 50 mg RCP 05a
Si raccomanda di non interrompere il trattamento, né di ridurre la posologia a seguito di miglioramento o remissione.
Riduzione dell’incremento iniziale di ormoni sessuali maschili nel trattamento in associazione con GnRH agonistiPer eliminare l’esacerbazione della patologia nel periodo iniziale del trattamento con GnRH agonisti, iniziare con 2 compresse di solo Androcur 50 mg due volte al giorno (= 200 mg) per 5 – 7 giorni, seguite da 2 compresse di Androcur 50 mg due volte al giorno (= 200 mg) per 3 – 4 settimane assieme ad un GnRH agonista nella posologia raccomandata dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (consulare l’RCP del GnRH agonista).
Per il trattamento delle vampate di calore nei pazienti in trattamento in associazione conGnRH analoghi oppure dopo orchiectomia:
0
1 – 3 compresse di Androcur 50 mg al giorno (= 50 – 150 mg) con titolazione crescente fino a 2 compresse tre volte al giorno (= 300 mg) ove necessario.
Ulteriori informazioni per categorie particolari di pazienti
Bambini e adolescenti
L’uso di Androcur non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti maschi al di sotto di 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Androcur non deve essere somministrato prima del termine del periodo puberale, per la possibile influenza negativa sulla crescita staturale e sulla funzione endocrina ancora immatura.
Pazienti anziani
Non ci sono dati che indichino la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
L’uso di Androcur è controindicato nei pazienti affetti da epatopatie (fino a normalizzazione degli indici di funzionalità epatica).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non ci sono dati che indichino la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Malattie epatiche Sindrome di Dubin – Johnson, sindrome di Rotor Tumori epatici in atto o pregressi Malattie debilitanti (ad esclusione del carcinoma prostatico inoperabile) Grave depressione cronica Processi tromboembolici in atto o pregressi Gravi forme di diabete con vasculopatia Anemia drepanociticaAndrocur non deve essere usato nei pazienti con meningioma o anamnesi di meningioma.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Fegato
Manifestazioni di tossicità epatica diretta come ittero, epatite ed insufficienza epatica sono state osservate in pazienti trattati con Androcur. A dosaggi pari o superiori a 100 mg sono stati segnalati anche casi con esito fatale. La maggior parte dei casi fatali riguardava pazienti maschi affetti da carcinoma prostatico avanzato.
La epatotossicità è dose – correlata e, in genere, si manifesta diversi mesi dopo l’inizio del trattamento.
Si raccomanda, quindi, di eseguire test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, ad intervalli regolari durante il trattamento ed ogniqualvolta si manifesti una sintomatologia correlabile ad epatotossicità.
Se questa viene confermata, la somministrazione di Androcur deve essere sospesa, a meno che l’epatotossicità non possa essere ricondotta ad una causa diversa quale, ad esempio, la presenza di metastasi; in tal caso si consiglia di proseguire il trattamento con Androcur soltanto se il beneficio percepito supera il rischio connesso.
A seguito dell’impiego di Androcur, sono stati osservati molto raramente tumori epatici benigni e maligni che possono provocare emorragia intraddominale pericolosa per la vita del paziente.
Se si verificano gravi disturbi dell’addome superiore, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intraddominale, si deve considerare la possibilità di tumore epatico nella diagnosi differenziale.
Meningioma
E’ stata segnalata la comparsa di meningiomi (singoli e multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die. Se viene diagnosticato un meningioma a un paziente trattato con Androcur, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Eventi tromboembolici
E’ stata riportata la comparsa di eventi tromboembolici in pazienti trattati con Androcur, pur non essendo stata accertata una relazione causale con il farmaco.
I pazienti con eventi trombotici/tromboembolici pregressi a livello arterioso o venoso (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio), oppure anamnesi di ictus o tumori in stadio avanzato, sono soggetti a un maggiore rischio di ulteriori eventi tromboembolici.
Anemia
Durante il trattamento con Androcur sono stati riportati casi di anemia. Pertanto, si raccomanda di effettuare controlli periodici dell’emocromo durante il trattamento.
Diabete mellito
Nei soggetti diabetici è necessaria una stretta sorveglianza da parte del medico poiché il fabbisogno di insulina o di farmaci antidiabetici orali può modificarsi durante il trattamento con Androcur (vedere anche paragrafo 4.3).
Mancanza di respiro
In pazienti trattati con dosaggi elevati di Androcur può manifestarsi una sensazione di mancanza di respiro.
La diagnosi differenziale, in tali casi, deve includere il noto effetto stimolatorio del progesterone e dei progestinici sintetici sul respiro, che è accompagnato da ipocapnia e alcalosi respiratoria compensata e non è considerato tale da richiedere trattamento.
Funzionalità corticosurrenale
Durante il trattamento, la funzionalità corticosurrenale deve essere controllata regolarmente, dal momento che i dati preclinici ne indicano una possibile soppressione, dovuta all’effetto simil corticoide di Androcur somministrato ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3).
Altre condizioni
Nell’indicazione “riduzione delle deviazioni dell’istinto sessuale”, l’efficacia terapeutica di Androcur può diminuire sotto l’effetto dell’alcol.
E’ stata segnalata la comparsa di meningiomi (multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die. Se viene diagnosticato un meningioma a un paziente trattato con Androcur, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Androcur 50 mg RCP 05a
Attenzione : Androcur 50 mg contiene 105,5 mg di lattosio per compressa: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneSebbene non siano stati effettuati studi clinici di interazione, essendo questo farmaco metabolizzato dal CYP3A4, si ritiene che il ketoconazolo, l’itraconazolo, il clotrimazolo, il ritonavir e altri potenti inibitori del CYP3A4 possano inibire il metabolismo del ciproterone acetato. D’altra parte, gli induttori del CYP3A4, quali ad es. la rifampicina, la fenitoina e i prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni), possono ridurre i livelli di ciproterone acetato.
Sulla base di studi di inibizione in vitro, a dosi terapeutiche elevate di ciproterone acetato, pari a 300 mg al giorno, è possibile un’inibizione degli enzimi CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 del citocromo P450.
Il rischio di rabdomiolisi o miopatie associate alle statine può aumentare in caso di somministrazione di inibitori di HMGCoA (statine), che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4, in concomitanza con dosaggi terapeutici elevati di ciproterone acetato, poiché essi condividono la stessa via metabolica.
4.6. Fertilità
4.6. FertilitàSe assunto per parecchie settimane, Androcur inibisce la spermatogenesi per effetto dell’azione antiandrogena e antigonadotropa. Il recupero della spermatogenesi avviene gradualmente entro alcuni mesi dall’interruzione della terapia.
Il trattamento con Androcur 50 mg non è indicato nelle donne.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti la cui attività richieda un elevato grado di attenzione (per es. autisti, utilizzatori di macchinari) debbono essere a conoscenza che Androcur può provocare astenia e riduzione della vitalità e compromettere la capacità di concentrazione.
4.8 effetti indesiderati
I più frequenti effetti indesiderati associati all’utilizzo di Androcur sono la diminuzione della libido, la disfunzione erettile e l’inibizione reversibile della spermatogenesi.
I più gravi effetti indesiderati associati all’utilizzo di Androcur sono la tossicità epatica, i tumori epatici benigni e maligni che possono provocare emorragia intraddominale e gli eventi tromboembolici.
La frequenza degli effetti indesiderati è riportata nella tabella sottostante.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).
Gli effetti indesiderati identificati solo nella fase post-marketing, e per i quali non può essere calcolata la frequenza, sono riportati sotto la frequenza “non nota”.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | Tumori epatici benigni e maligni ) | Meningiomi§) ) | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia*) |
Androcur 50 mg RCP 05a
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione di ipersensibilità | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Aumento o riduzione di peso | |||||
| Disturbi psichiatrici | Riduzione della libido, disfunzione erettile | Stato depressivo, agitazione (temporanea) | ||||
| Patologie vascolari | Eventi trombo-embolici ) ) | |||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Sensazione di mancanza di respiro) | |||||
| Patologie gastrointestinali | Emorragia intraddo-minale ) | |||||
| Patologie epatobiliari | Tossicità epatica, inclusi ittero, epatite, insufficienza epatica *) | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | |||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Osteoporosi | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Inibizione reversibile della spermato-genesi | Ginecomastia | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento Vampate di calore Sudorazione |
§)Vedere paragrafo 4.3
) Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4
) Non è stata stabilita una relazione causale con Androcur.
Nel corso del trattamento con Androcur, il desiderio e la potenza sessuale vengono ridotti e la funzionalità delle gonadi viene inibita. Tali variazioni sono reversibili dopo l’interruzione della terapia.
Se assunto per parecchie settimane, Androcur inibisce la spermatogenesi per effetto dell’azione antiandrogena e antigonadotropa. Il recupero della spermatogenesi avviene gradualmente entro alcuni mesi dall’interruzione della terapia.
Androcur può causare ginecomastia (a volte associata a sensibilità dei capezzoli al tatto), che normalmente regredisce in seguito alla sospensione del trattamento.
Come per altri trattamenti antiandrogeni, la privazione a lungo termine di androgeni indotta da Androcur può causare osteoporosi.
E’ stata segnalata la comparsa di meningiomi (multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione avversa. I sintomi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: .
4.9. sovradosaggio
Studi di tossicità acuta a seguito di somministrazione singola hanno dimostrato che il ciproterone acetato, il principio attivo di Androcur, può essere classificato come praticamente non tossico. Non sussiste pertanto alcun rischio di intossicazione acuta in caso di assunzione accidentale di una dose anche diverse volte superiore a quella terapeutica.
5. proprietà farmacologiche
5.1. proprietà farmacodinamiche
Categoria Farmacoterapeutica: antiandrogeni non associati – Codice ATC: G03HA01, ciproterone acetato.
Androcur è un preparato ormonale ad azione antiandrogena.
Nel corso del trattamento con Androcur, libido e potenza sessuale vengono ridotte e la funzione gonadica risulta inibita. Tali effetti sono reversibili alla sospensione del trattamento.
Il ciproterone acetato, con meccanismo competitivo, impedisce agli androgeni di legarsi ai recettori cellulari a livello degli organi bersaglio, per esempio contrastando lo stimolo all’accrescimento del tessuto prostatico dovuto all’azione degli androgeni prodotti dalle gonadi e/o dal corticosurrene.
Il ciproterone acetato esercita un effetto inibitorio anche a livello centrale ipotalamo-ipofisario. L'effetto antigonadotropo conduce ad una riduzione della sintesi di testosterone nei testicoli e, quindi, della sua concentrazione plasmatica.
L'effetto antigonadotropo del ciproterone acetato si manifesta anche quando viene somministrato in associazione con GnRH agonisti. L'iniziale incremento del testosterone provocato da questi farmaci viene ridotto dal ciproterone acetato.
Con le dosi più elevate di ciproterone acetato è stata osservata occasionalmente una tendenza ad un lieve aumento della prolattinemia.
5.2. proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il ciproterone acetato è completamente assorbito indipendentemente dalla dose.
La biodisponibilità assoluta del ciproterone acetato è pressoché completa (88% della dose).
Distribuzione
Dopo circa 3 ore dall'assunzione orale di 50 mg di ciproterone acetato sono state raggiunte concentrazioni sieriche massime di 140 ng/ml. In seguito, la concentrazione sierica di ciproterone acetato decresce in un intervallo di 24 – 120 ore con un’emivita terminale di 43,9 ± 12,8 ore.
La clearance sierica totale del ciproterone acetato è risultata di 3,5 ± 1,5 ml/min/kg.
Il ciproterone acetato nel plasma si lega quasi esclusivamente all’albumina. La quota non legata rappresenta circa il 3,5 – 4% del totale. Poiché il legame alle proteine non è specifico, modificazioni del livello della SHBG (sex hormone binding globulin) non influenzano la farmacocinetica del ciproterone acetato.
Considerando la lunga emivita della fase terminale di eliminazione dal plasma (siero) e l’assunzione giornaliera, ci si può attendere un accumulo di ciproterone acetato nel siero di un fattore 3 durante somministrazione ripetuta.
Metabolismo/Biotrasformazione
Il ciproterone acetato è metabolizzato attraverso diversi meccanismi, comprese idrossilazioni e coniugazioni. Il principale metabolita nel plasma umano è il 15 β-idrossiderivato.
Il metabolismo di fase 1 del ciproterone acetato è catalizzato principalmente dall’enzima CYP3A4 del citocromo P450.
Eliminazione
Una piccola parte della dose somministrata è escreta immodificata con la bile.
La maggior parte è escreta sotto forma di metaboliti nelle urine e nelle feci in rapporto 3:7.
L’escrezione renale e biliare procede con un’emivita di 1,9 giorni. I metaboliti vengono eliminati dal plasma con emivita simile (emivita di 1,7 giorni).
5.3. dati preclinici di sicurezza
Tossicità sistemica
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.
Tossicità riproduttiva
L’inibizione temporanea della fertilità nei ratti maschi dovuta al trattamento orale giornaliero non ha in nessun modo evidenziato che il trattamento con Androcur produca danni agli spermatozoi, con possibile induzione di malformazioni o compromissione della fertilità della prole.
Genotossicità e cancerogenicità
Gli studi di genotossicità di riconosciuta validità condotti sul ciproterone acetato hanno dato risultati negativi. Ulteriori test su epatociti di ratto e scimmia, ed anche su epatociti umani isolati a fresco, hanno comunque mostrato che il ciproterone acetato è in grado di formare addotti con il DNA e di incrementare l’attività di riparazione del DNA, mentre il livello di addotti di DNA in cellule epatiche del cane è risultato estremamente basso.
Tale formazione di addotti di DNA si verifica in seguito ad un’esposizione che può essere raggiunta anche alle posologie usualmente raccomandate. Le conseguenze in vivo del trattamento con ciproterone acetato sono state un’aumentata incidenza di lesioni epatiche focali, eventualmente pre-neoplastiche, in cui gli enzimi cellulari risultavano alterati, nei ratti femmina, e un incremento della frequenza di mutazione in ratti transgenici recanti un gene batterico come target per le mutazioni.
L’esperienza clinica e i risultati degli studi epidemiologici ad oggi non supportano un’aumentata incidenza di tumori epatici nell’uomo. Studi sulla cancerogenicità del ciproterone acetato nei roditori non hanno evidenziato alcuna potenzialità cancerogena specifica.
In ogni caso deve essere sempre tenuto presente che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Nel loro insieme i dati disponibili non sollevano obiezioni all'uso del ciproterone acetato nell'uomo, purché ci si attenga ai dosaggi raccomandati ed alle indicazioni previste.
Studi sperimentali condotti nel cane e nel ratto hanno documentato effetti simil-corticoidi a livello delle ghiandole surrenali ai dosaggi più elevati; ciò potrebbe essere indicativo di effetti analoghi nell’uomo, sempre alle posologie più elevate (300 mg/die).
Androcur 50 mg RCP 05a
6.
6.1. elenco degli eccipientiamido di mais,
povidone 25,
silice colloidale, magnesio stearato.
6.2. incompatibilità
Non pertinente
6.3. periodo di validità
5 anni
6.4. precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5. natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/Alluminio
15 e 25 compresse da 50 mg
6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercioBayer S.p.A., Viale Certosa 130 – Milano
8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOANDROCUR 50 mg 15 compresse AIC 023090018
ANDROCUR 50 mg 25 compresse AIC 023090020
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazioneagosto 1975/01 giugno 2010
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. denominazione del medicinale
ANDROCUR 100 mg compresse
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene:
Principio attivo: ciproterone acetato 100 mg.
Eccipiente: lattosio, 184,3 mg per compressa (vedere paragrafo 4.4)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. forma farmaceutica
Compressa.
Compresse da bianche a leggermente giallastre, con linea di incisione e le lettere “LA” impresse sulle 2 metà su di un lato ed un esagono regolare sull’altro.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
4. informazioni cliniche
4.1. indicazioni terapeutiche
Trattamento antiandrogeno del carcinoma prostatico inoperabile.
NB: l’uso di ANDROCUR non è indicato nelle donne
4.2. posologia e modo di somministrazione
Via di somministrazione
Uso orale
Posologia
1 compressa di Androcur 100 mg due o tre volte al giorno (= 200 – 300 mg), secondo le indicazioni del medico.
Le compresse vanno assunte con un po’ di liquido dopo i pasti.
Si raccomanda di non interrompere il trattamento, né di ridurre la posologia a seguito di miglioramento o remissione.
Riduzione dell’incremento iniziale di ormoni sessuali maschili nel trattamento in associazione con GnRH agonisti
Per eliminare l’esacerbazione della patologia nel periodo iniziale del trattamento con GnRH agonisti, iniziare con 1 compressa di solo Androcur 100 mg due volte al giorno (= 200 mg) per 5 – 7 giorni, seguita da 1 compressa di Androcur 100 mg due volte al giorno (= 200 mg) per 3 – 4 settimane assieme ad un GnRH agonista nella posologia raccomandata dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (consulare l’RCP del GnRH agonista).
Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021
Per il trattamento delle vampate di calore nei pazienti in trattamento in associazione con GnRH analoghi oppure dopo orchiectomia
Da ½ compressa a 1 compressa e ½ di Androcur 100 mg al giorno (= 50 – 150 mg) con titolazione crescente fino a 1 compressa tre volte al giorno (= 300 mg), ove necessario.
Ulteriori informazioni per categorie particolari di pazienti
Bambini e adolescenti
L’uso di Androcur non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti maschi al di sotto di 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Pazienti anziani
Non ci sono dati che indichino la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
L’uso di Androcur è controindicato nei pazienti affetti da epatopatie (fino a normalizzazione degli indici di funzionalità epatica).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non ci sono dati che indichino la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.
4.3. controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Malattie epatiche Sindrome di Dubin – Johnson, sindrome di Rotor Tumori epatici in atto o pregressi (ad eccezione di quelli da metastasi di carcinoma prostatico) Malattie debilitanti (ad esclusione del carcinoma prostatico inoperabile) Grave depressione cronica Processi tromboembolici in atto o pregressi Gravi forme di diabete con vasculopatia Anemia drepanociticaAndrocur non deve essere usato nei pazienti con meningioma o anamnesi di meningioma.
4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Fegato
Manifestazioni di tossicità epatica diretta come ittero, epatite ed insufficienza epatica sono state osservate in pazienti trattati con Androcur. A dosaggi pari o superiori a 100 mg sono stati segnalati anche casi con esito fatale. La maggior parte dei casi fatali riguardava pazienti maschi affetti da carcinoma prostatico avanzato.
La epatotossicità è dose – correlata e, in genere, si manifesta diversi mesi dopo l’inizio del trattamento.
Si raccomanda, quindi, di eseguire test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, ad intervalli regolari durante il trattamento ed ogniqualvolta si manifesti una sintomatologia correlabile ad epatotossicità.
Se questa viene confermata, la somministrazione di Androcur deve essere sospesa, a meno che l’epatotossicità non possa essere ricondotta ad una causa diversa quale, ad esempio, la presenza di metastasi; in tal caso si consiglia di proseguire il trattamento con Androcur soltanto se il beneficio percepito supera il rischio connesso.
A seguito dell’impiego di Androcur, sono stati osservati molto raramente tumori epatici benigni e maligni che possono provocare emorragia intraddominale pericolosa per la vita del paziente.
Se si verificano gravi disturbi dell’addome superiore, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intraddominale, si deve considerare la possibilità di tumore epatico nella diagnosi differenziale.
Meningioma
E’ stata segnalata la comparsa di meningiomi (singoli e multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die. Se viene diagnosticato un meningioma a un paziente trattato con Androcur, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Eventi tromboembolici
E’ stata riportata la comparsa di eventi tromboembolici in pazienti trattati con Androcur, pur non essendo stata accertata una relazione causale con il farmaco.
I pazienti con eventi trombotici/tromboembolici pregressi a livello arterioso o venoso (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio), oppure anamnesi di ictus o tumori in stadio avanzato, sono soggetti a un maggiore rischio di ulteriori eventi tromboembolici.
Anemia
Durante il trattamento con Androcur sono stati riportati casi di anemia. Pertanto, si raccomanda di effettuare controlli periodici dell’emocromo durante il trattamento.
Diabete mellito
Nei soggetti diabetici è necessaria una stretta sorveglianza da parte del medico poiché il fabbisogno di insulina o di farmaci antidiabetici orali può modificarsi durante il trattamento con Androcur (vedere anche paragrafo 4.3).
Mancanza di respiro
In pazienti trattati con dosaggi elevati di Androcur può manifestarsi una sensazione di mancanza di respiro.
La diagnosi differenziale, in tali casi, deve includere il noto effetto stimolatorio del progesterone e dei progestinici sintetici sul respiro, che è accompagnato da ipocapnia e alcalosi respiratoria compensata e non è considerato tale da richiedere trattamento.
Funzionalità corticosurrenale
Durante il trattamento, la funzionalità corticosurrenale deve essere controllata regolarmente, dal momento che i dati preclinici ne indicano una possibile soppressione, dovuta all’effetto simil corticoide di Androcur somministrato ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3).
E’ stata segnalata la comparsa di meningiomi (multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die. Se viene diagnosticato un meningioma a un paziente trattato con Androcur, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Attenzione : Androcur 100 mg contiene 184,3 mg di lattosio per compressa: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sebbene non siano stati effettuati studi clinici di interazione, essendo questo farmaco metabolizzato dal CYP3A4, si ritiene che il ketoconazolo, l’itraconazolo, il clotrimazolo, il ritonavir e altri potenti inibitori del CYP3A4 possano inibire il metabolismo del ciproterone acetato. D’altra parte, gli induttori del CYP3A4, quali ad es. la rifampicina, la fenitoina e i prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni), possono ridurre i livelli di ciproterone acetato.
Sulla base di studi di inibizione in vitro, a dosi terapeutiche elevate di ciproterone acetato, pari a 300 mg al giorno, è possibile un’inibizione degli enzimi CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 del citocromo P450.
Il rischio di rabdomiolisi o miopatie associate alle statine può aumentare in caso di somministrazione di inibitori di HMGCoA (statine), che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4, in concomitanza con dosaggi terapeutici elevati di ciproterone acetato, poiché essi condividono la stessa via metabolica.
4.6. fertilità, gravidanza e allattamento
Se assunto per parecchie settimane, Androcur inibisce la spermatogenesi per effetto dell’azione antiandrogena e antigonadotropa. Il recupero della spermatogenesi avviene gradualmente entro alcuni mesi dall’interruzione della terapia.
Il trattamento con Androcur 100 mg non è indicato nelle donne.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti la cui attività richieda un elevato grado di attenzione (per es. autisti, utilizzatori di macchinari) debbono essere a conoscenza che Androcur può provocare astenia e riduzione della vitalità e compromettere la capacità di concentrazione.
4.8. effetti indesiderati
I più frequenti effetti indesiderati associati all’utilizzo di Androcur sono la diminuzione della libido, la disfunzione erettile e l’inibizione reversibile della spermatogenesi.
I più gravi effetti indesiderati associati all’utilizzo di Androcur sono la tossicità epatica, i tumori epatici benigni e maligni che possono provocare emorragia intraddominale e gli eventi tromboembolici.
La frequenza degli effetti indesiderati è riportata nella tabella sottostante.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).
Gli effetti indesiderati identificati solo nella fase post-marketing, e per i quali non può essere calcolata la frequenza, sono riportati sotto la frequenza “non nota”.
| Classificazion e per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | Tumori epatici benigni e maligni ) | Meningiomi§) ) | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoieti co | Anemia*) | |||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione di ipersensibilità | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Aumento o riduzione di peso | |||||
| Disturbi psichiatrici | Riduzione della libido, disfunzione erettile | Stato depressivo, agitazione (temporanea) | ||||
| Patologie vascolari | Eventi trombo-embolici *) **) |
| Classificazion e per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Sensazione di mancanza di respiro*) | |||||
| Patologie gastrointestinali | Emorragia intraddo-minale*) | |||||
| Patologie epatobiliari | Tossicità epatica, inclusi ittero, epatite, insufficienza epatica*) | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | |||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Osteoporosi | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Inibizione reversibile della spermatogene si | Ginecomastia | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento Vampate di calore Sudorazione |
§)Vedere paragrafo 4.3
*) Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4
**) Non è stata stabilita una relazione causale con Androcur.
Nel corso del trattamento con Androcur, il desiderio e la potenza sessuale vengono ridotti e la funzionalità delle gonadi viene inibita.
Tali variazioni sono reversibili dopo l’interruzione della terapia.
Se assunto per parecchie settimane, Androcur inibisce la spermatogenesi per effetto dell’azione antiandrogena e antigonadotropa. Il recupero della spermatogenesi avviene gradualmente entro alcuni mesi dall’interruzione della terapia.
Androcur può causare ginecomastia (a volte associata a sensibilità dei capezzoli al tatto), che normalmente regredisce in seguito alla sospensione del trattamento.
Come per altri trattamenti antiandrogeni, la privazione a lungo termine di androgeni indotta da Androcur può causare osteoporosi.
E’ stata segnalata la comparsa di meningiomi (multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione avversa. I sintomi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: .
4.9. sovradosaggio
Studi di tossicità acuta a seguito di somministrazione singola hanno dimostrato che il ciproterone acetato, il principio attivo di Androcur, può essere classificato come praticamente non tossico. Non sussiste pertanto alcun rischio di intossicazione acuta in caso di assunzione accidentale di una dose anche diverse volte superiore a quella terapeutica.
5. proprieta’ farmacologiche
5.1. proprietà farmacodinamiche
Categoria Farmacoterapeutica: antiandrogeni non associati – Codice ATC: G03HA01, ciproterone acetato.
Androcur è un preparato ormonale ad azione antiandrogena.
Nel corso del trattamento con Androcur, libido e potenza sessuale vengono ridotte e la funzione gonadica risulta inibita. Tali effetti sono reversibili alla sospensione del trattamento.
Il ciproterone acetato, con meccanismo competitivo, impedisce agli androgeni di legarsi ai recettori cellulari a livello degli organi bersaglio, per esempio contrastando lo stimolo all’accrescimento del tessuto prostatico dovuto all’azione degli androgeni prodotti dalle gonadi e/o dal corticosurrene.
Il ciproterone acetato esercita un effetto inibitorio anche a livello centrale ipotalamo-ipofisario. L'effetto antigonadotropo conduce ad una riduzione della sintesi di testosterone nei testicoli e, quindi, della sua concentrazione plasmatica.
L'effetto antigonadotropo del ciproterone acetato si manifesta anche quando viene somministrato in associazione con GnRH agonisti. L'iniziale incremento del testosterone provocato da questi farmaci viene ridotto dal ciproterone acetato.
Con le dosi più elevate di ciproterone acetato è stata osservata occasionalmente una tendenza ad un lieve aumento della prolattinemia.
5.2. proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il ciproterone acetato è completamente assorbito indipendentemente dalla dose.
La biodisponibilità assoluta del ciproterone acetato è pressoché completa (88% della dose).
Distrubuzione
Dopo 2,8 ± 1,1 ore dall'assunzione orale di 100 mg di ciproterone acetato, sono state raggiunte concentrazioni sieriche massime di 239,2± 114,2 ng/ml. In seguito, la concentrazione sierica di ciproterone acetato decresce in un intervallo di 24 – 120 ore con un’emivita terminale di 42,8 ± 9,7 ore.
La clearance sierica totale del ciproterone acetato è risultata di 3,8 ± 2,2 ml/min/kg.
Il ciproterone acetato nel plasma si lega quasi esclusivamente all’albumina. La quota non legata rappresenta circa il 3,5 – 4% del totale. Poiché il legame alle proteine non è specifico, modificazioni del livello della SHBG (sex hormone binding globulin) non influenzano la farmacocinetica del ciproterone acetato.
Considerando la lunga emivita della fase terminale di eliminazione dal plasma (siero) e l’assunzione giornaliera, ci si può attendere un accumulo di ciproterone acetato nel siero di un fattore 3 durante somministrazione ripetuta.
Metabolismo/Biotrasformazione
Il ciproterone acetato è metabolizzato attraverso diversi meccanismi, comprese idrossilazioni e coniugazioni. Il principale metabolita nel plasma umano è il 15 β-idrossiderivato.
Il metabolismo di fase 1 del ciproterone acetato è catalizzato principalmente dall’enzima CYP3A4 del citocromo P450.
Eliminazione
Una piccola parte della dose somministrata è escreta immodificata con la bile.
La maggior parte è escreta sotto forma di metaboliti nelle urine e nelle feci in rapporto 3:7.
L’escrezione renale e biliare procede con un’emivita di 1,9 giorni. I metaboliti vengono eliminati dal plasma con emivita simile (emivita di 1,7 giorni).
5.3. dati preclinici di sicurezza
Tossicità sistemica
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.
Tossicità riproduttiva
L’inibizione temporanea della fertilità nei ratti maschi dovuta al trattamento orale giornaliero non ha in nessun modo evidenziato che il trattamento con Androcur produca danni agli spermatozoi, con possibile induzione di malformazioni o compromissione della fertilità nella prole.
Genotossicità e cancerogenicità
Gli studi di genotossicità di riconosciuta validità condotti sul ciproterone acetato hanno dato risultati negativi. Ulteriori test su epatociti di ratto e scimmia, ed anche su epatociti umani isolati a fresco, hanno comunque mostrato che il ciproterone acetato è in grado di formare addotti con il DNA e di incrementare l’attività di riparazione del DNA, mentre il livello di addotti di DNA in cellule epatiche del cane è risultato estremamente basso.
Tale formazione di addotti di DNA si verifica in seguito ad un’esposizione che può essere raggiunta anche alle posologie usualmente raccomandate. Le conseguenze in vivo del trattamento con ciproterone acetato sono state un’aumentata incidenza di lesioni epatiche focali, eventualmente pre-neoplastiche, in cui gli enzimi cellulari risultavano alterati, nei ratti femmina, e un incremento della frequenza di mutazione in ratti transgenici recanti un gene batterico come target per le mutazioni.
L’esperienza clinica e i risultati degli studi epidemiologici ad oggi non supportano un’aumentata incidenza di tumori epatici nell’uomo. Studi sulla cancerogenicità del ciproterone acetato nei roditori non hanno evidenziato alcuna potenzialità cancerogena specifica.
In ogni caso deve essere sempre tenuto presente che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Nel loro insieme i dati disponibili non sollevano obiezioni all'uso del ciproterone acetato nell'uomo, purché ci si attenga ai dosaggi raccomandati ed alle indicazioni previste.
Studi sperimentali condotti nel cane e nel ratto hanno documentato effetti simil-corticoidi a livello delle ghiandole surrenali ai dosaggi più elevati; ciò potrebbe essere indicativo di effetti analoghi nell’uomo, sempre alle posologie più elevate (300 mg/die).
6. informazioni farmaceutiche
6.1. elenco degli eccipienti
Lattosio monoidrato , amido di mais,
povidone 25, magnesio stearato.
6.2. incompatibilità
Non pertinente.
6.3. periodo di validità
5 anni
6.4. precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5. natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/Alluminio 30 compresse da 100 mg
6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercioBayer S.p.A., Viale Certosa 130 – Milano
8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC 023090044
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
15.11.1994/01 giugno 2010
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTODeterminazione AIFA del Febbraio 2011
1. denominazione del medicinale
ANDROCUR 300 mg/3 ml soluzione iniettabile a rilascio prolungato per uso intramuscolare
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni fiala da 3 ml contiene:
Principio attivo: ciproterone acetato 300 mg in soluzione oleosa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Per esclusivo uso intramuscolare.
Soluzione limpida, priva di particelle.
4. informazioni cliniche
4.1. indicazioni terapeutiche
Trattamento antiandrogeno nel carcinoma prostatico inoperabile.
NB: l’uso di ANDROCUR non è indicato nelle donne.
4.2. posologia e modo di somministrazione
Modo di somministrazione
Le iniezioni devono essere somministrate molto lentamente (vedere anche sezione 4.4). Androcur è destinato esclusivamente all’iniezione intramuscolare. Si dovrà prestare particolare attenzione al fine di evitare l’iniezione intravasale.
Posologia
1 fiala alla settimana sotto forma di iniezione intramuscolare profonda.
Si raccomanda di non interrompere il trattamento, né di ridurre la posologia a seguito di miglioramento o remissione.
Ulteriori Informazioni per categorie particolari di pazienti
Bambini e adolescenti
L’uso di Androcur non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti maschi al di sotto dei 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Androcur non deve essere somministrato prima del termine del periodo puberale, per la possibile influenza negativa sulla crescita staturale e sulla funzione endocrina ancora immatura.
Pazienti anziani
Non ci sono dati che indichino la necessità di un aggiustamento del dosaggio in pazienti anziani.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
L’uso di Androcur è controindicato nei pazienti affetti da epatopatie (fino a normalizzazione degli indici di funzionalità epatica).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non ci sono dati che indichino la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.
4.3. controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Malattie epatiche Sindrome di Dubin – Johnson, sindrome di Rotor Tumori epatici in atto o pregressi (ad eccezione di quelli da metastasi di carcinoma prostatico) Malattie debilitanti (ad esclusione del carcinoma prostatico inoperabile) Grave depressione cronica Processi tromboembolici in atto o pregressi Gravi forme di diabete con vasculopatia Anemia drepanociticaAndrocur non deve essere usato nei pazienti con meningioma o anamnesi di meningioma.
4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Fegato
Manifestazioni di tossicità epatica diretta come ittero, epatite ed insufficienza epatica sono state osservate in pazienti trattati con Androcur. A dosaggi pari o superiori a 100 mg sono stati segnalati anche casi con esito fatale. La maggior parte dei casi fatali riguardava pazienti maschi affetti da carcinoma prostatico avanzato.
La epatotossicità è dose correlata e, in genere, si manifesta diversi mesi dopo l’inizio del trattamento. Si raccomanda, quindi, di eseguire test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento, e ogniqualvolta si manifesti una sintomatologia correlabile ad epatotossicità. Se questa viene confermata, la somministrazione di Androcur deve essere sospesa, a meno che l’epatotossicità non possa essere ricondotta ad una causa diversa quale, ad esempio, la presenza di metastasi; in tal caso si consiglia di proseguire il trattamento con Androcur soltanto se il beneficio percepito supera il rischio connesso.
A seguito dell’impiego di Androcur, sono stati osservati molto raramente tumori epatici benigni e maligni che possono provocare emorragia intraddominale pericolosa per la vita del paziente.
Se si verificano gravi disturbi dell’addome superiore, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intraddominale si deve considerare la possibilità di tumore epatico nella diagnosi differenziale.
Meningioma
E’ stata segnalata la comparsa di meningiomi (singoli e multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die. Se viene diagnosticato un meningioma a un paziente trattato con Androcur, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Eventi tromboembolici
E’ stata riportata la comparsa di eventi tromboembolici in pazienti trattati con Androcur, pur non essendo stata accertata una relazione causale con il farmaco. I pazienti con eventi trombotici/tromboembolici pregressi a livello arterioso o venoso (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio), oppure anamnesi di ictus o tumori in stadio avanzato, sono soggetti a un maggiore rischio di ulteriori eventi tromboembolici.
DocAumndernotcourres3o0d0ismpogniRbiClePd0a 5AaIFA il 29/04/2021 10
Anemia
Durante il trattamento con Androcur sono stati riportati casi di anemia. Pertanto, si raccomanda di effettuare regolarmente, durante il trattamento, controlli dell’emocromo.
Diabete mellito
Nei soggetti diabetici è necessaria una stretta sorveglianza da parte del medico poiché il fabbisogno di insulina o di farmaci antidiabetici orali può modificarsi durante il trattamento con Androcur (vedere anche paragrafo 4.3).
Mancanza di respiro
In pazienti trattati con dosaggi elevati di Androcur può manifestarsi una sensazione di mancanza di respiro.
La diagnosi differenziale, in tali casi, deve includere il noto effetto stimolatorio del progesterone e dei progestinici sintetici sul respiro, che è accompagnato da ipocapnia e alcalosi respiratoria compensata e non è considerato tale da richiedere trattamento.
Funzionalità corticosurrenale
Durante il trattamento, la funzionalità corticosurrenale deve essere controllata regolarmente, dal momento che i dati preclinici ne indicano una possibile soppressione, dovuta all’effetto simil corticoide di Androcur somministrato ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3).
Altre condizioni
Come tutte le soluzioni oleose, Androcur deve essere iniettato esclusivamente per via intramuscolare e molto lentamente. La microembolia polmonare di soluzioni oleose può, in alcuni casi, dare luogo a segni e sintomi come tosse, dispnea e dolore toracico. Possono comparire altri segni e sintomi, comprese reazioni vasovagali come malessere, iperidrosi, capogiro, parestesia o sincope. Queste reazioni possono manifestarsi durante l’iniezione o subito dopo e sono reversibili. Il trattamento consiste solitamente in misure di supporto, come ad es. la somministrazione di ossigeno.
Il medicinale contiene olio di ricino che può causare gravi reazioni allergiche.
4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sebbene non siano stati effettuati studi clinici di interazione, essendo questo farmaco metabolizzato dal CYP3A4, si ritiene che il ketoconazolo, l’itraconazolo, il clotrimazolo, il ritonavir e altri potenti inibitori del CYP3A4 possano inibire il metabolismo del ciproterone acetato. D’altra parte, gli induttori del CYP3A4, quali ad es. la rifampicina, la fenitoina e i prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni), possono ridurre i livelli di ciproterone acetato.
Sulla base di studi di inibizione in vitro, a dosi terapeutiche elevate di ciproterone acetato, pari a 300 mg al giorno, è possibile un’inibizione degli enzimi CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 del citocromo P450.
Il rischio di rabdomiolisi o miopatie associate alle statine può aumentare in caso di somministrazione di inibitori di HMGCoA (statine), che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4, in concomitanza con dosaggi terapeutici elevati di ciproterone acetato, poiché essi condividono la stessa via metabolica.
4.6. fertilità, gravidanza e allattamento
Se assunto per parecchie settimane, Androcur inibisce la spermatogenesi per effetto dell’azione antiandrogena e antigonadotropa. Il recupero della spermatogenesi avviene gradualmente entro alcuni mesi dall’interruzione della terapia.
Il trattamento con Androcur 300 mg soluzione iniettabile non è indicato nelle donne.
DocAumndernotcourres3o0d0ismpogniRbiClePd0a 5AaIFA il 29/04/2021 11
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti la cui attività richieda un elevato grado di attenzione (per es. autisti, utilizzatori di macchinari) debbono essere a conoscenza che Androcur può provocare astenia e riduzione della vitalità e compromettere la capacità di concentrazione.
4.8. effetti indesiderati
I più frequenti effetti indesiderati associati all’utilizzo di Androcur sono la diminuzione della libido, la disfunzione erettile e l’inibizione reversibile della spermatogenesi.
I più gravi effetti indesiderati associati all’utilizzo di Androcur sono la tossicità epatica, i tumori epatici benigni e maligni che possono provocare emorragia intraddominale e gli eventi tromboembolici.
La frequenza degli effetti indesiderati è riportata nella tabella sottostante.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).
Gli effetti indesiderati identificati solo nella fase post-marketing, e per i quali non può essere calcolata la frequenza, sono riportati sotto la frequenza “non nota”.
| Classificazion e per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | Tumori epatici benigni e maligni ) | Meningiomi§) ) | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoieti co | Anemia*) | |||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione di ipersensibili tà | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Aumento o riduzione di peso | |||||
| Disturbi psichiatrici | Riduzione della libido, disfunzione erettile | Stato depressivo, agitazione (temporanea) | ||||
| Patologie vascolari | Microembolia polmonare oleosa* ) Reazioni vasovagali*) Eventi Tromboembol ici ) ) | |||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Sensazione di mancanza di respiro *) |
DocAumndernotcourres3o0d0ismpogniRbiClePd0a 5AaIFA il 29/04/2021 12
| Classificazion e per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Patologie gastrointestinali | Emorragia intraddo-minale *) | |||||
| Patologie epatobiliari | Tossicità epatica, inclusi ittero, epatite, insufficienza epatica *) | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | |||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Osteoporosi | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Inibizione reversibile della spermatoge nesi | Ginecomastia | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento Vampate di calore Sudorazione |
§)Vedere paragrafo 4.3
) Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4
) Non è stata stabilita una relazione causale con Androcur.
Nel corso del trattamento con Androcur, il desiderio e la potenza sessuale vengono ridotti e la funzionalità delle gonadi viene inibita.
Tali variazioni sono reversibili dopo l’interruzione della terapia.
Se assunto per parecchie settimane, Androcur inibisce la spermatogenesi per effetto dell’azione antiandrogena e antigonadotropa. Il recupero della spermatogenesi avviene gradualmente entro alcuni mesi dall’interruzione della terapia.
Androcur può causare ginecomastia (a volte associata a sensibilità dei capezzoli al tatto), che normalmente regredisce in seguito alla sospensione del trattamento.
Come per altri trattamenti antiandrogeni, la privazione a lungo termine di androgeni indotta da Androcur può causare osteoporosi.
E’ stata segnalata la comparsa di meningiomi (multipli) in associazione con l’uso prolungato (anni) di dosi di ciproterone acetato pari o superiori a 25 mg/die (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
DocAumndernotcourres3o0d0ismpogniRbiClePd0a 5AaIFA il 29/04/2021 13L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione avversa. I sintomi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: .
4.9. sovradosaggio
Studi di tossicità acuta a seguito di somministrazione singola hanno dimostrato che il ciproterone acetato, il principio attivo di Androcur, può essere classificato come praticamente non tossico. Non sussiste pertanto alcun rischio di intossicazione acuta in caso di somministrazione accidentale di una dose anche diverse volte superiore a quella terapeutica.
5. proprietà farmacologiche
5.1. proprietà farmacodinamiche
Categoria Farmacoterapeutica: antiandrogeni non associati – Codice ATC: G03HA01, ciproterone acetato.
Androcur è un preparato ormonale ad azione antiandrogena.
Nel corso del trattamento con Androcur, libido e potenza sessuale vengono ridotte e la funzione gonadica risulta inibita. Tali effetti sono reversibili alla sospensione del trattamento.
Il ciproterone acetato, con meccanismo competitivo, impedisce agli androgeni di legarsi ai recettori cellulari a livello degli organi bersaglio, per esempio contrastando lo stimolo all’accrescimento del tessuto prostatico dovuto all’azione degli androgeni prodotti dalle gonadi e/o dal corticosurrene.
Il ciproterone acetato esercita un effetto inibitorio anche a livello centrale ipotalamo-ipofisario. L'effetto antigonadotropo conduce ad una riduzione della sintesi di testosterone nei testicoli e, quindi, della sua concentrazione plasmatica.
Con le dosi più elevate di ciproterone acetato è stata osservata occasionalmente una tendenza ad un lieve aumento della prolattinemia.
5.2. proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito alla iniezione intramuscolare il ciproterone acetato, in soluzione oleosa, viene rilasciato lentamente e completamente.
Distribuzione
Nel siero la concentrazione massima (180 ± 54 ng/ml) viene raggiunta dopo circa 2–3 giorni. In seguito, la concentrazione sierica decresce con una emivita terminale di 4 ± 1,1 giorni.
La clearance sierica totale del ciproterone acetato è risultata di 2,8 ± 1,4 ml/min/kg.
Il ciproterone acetato nel plasma si lega quasi esclusivamente all’albumina.
La quota non legata rappresenta circa il 3,5–4% del totale.
Poiché il legame alle proteine non è specifico, modificazioni del livello della SHBG (Sex hormone binding globulin) non influenzano la farmacocinetica del ciproterone acetato.
DocAumndernotcourres3o0d0ismpogniRbiClePd0a 5AaIFA il 29/04/2021 14
Considerando la lunga emivita della fase terminale di eliminazione dal plasma (siero) e l’intervallo di 7 giorni tra le somministrazioni, ci si può attendere un accumulo di ciproterone acetato nel siero durante somministrazione ripetuta.
Si può prevedere il raggiungimento di un equilibrio tra liberazione del farmaco dal deposito ed eliminazione dopo circa 5 settimane di trattamento.
Si può ritenere che la biodisponibilità di ciproterone acetato dopo iniezione intramuscolare sia totale.
Metabolismo/Biotrasformazione
Il ciproterone acetato è metabolizzato attraverso diversi meccanismi, comprese idrossilazioni e coniugazioni. Il principale metabolita nel plasma umano è il 15 β-idrossiderivato.
Il metabolismo di fase 1 del ciproterone acetato è catalizzato principalmente dall’enzima CYP3A4 del citocromo P450.
Eliminazione
Una piccola parte della dose somministrata è escreta immodificata con la bile.
La maggior parte è escreta sotto forma di metaboliti nelle urine e nelle feci.
5.3. dati preclinici di sicurezza
Tossicità sistemica
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.
Tossicità riproduttiva
L'inibizione temporanea della fertilità nei ratti maschi dovuta al trattamento orale giornaliero non ha in nessun modo evidenziato che il trattamento con Androcur produca danni agli spermatozoi, con possibile induzione di malformazioni o di compromissione della fertilità della prole.
Genotossicità e cancerogenicità
Gli studi di genotossicità di riconosciuta validità condotti sul ciproterone acetato hanno dato risultati negativi. Ulteriori test su epatociti di ratto e scimmia, ed anche su epatociti umani isolati a fresco, hanno comunque mostrato che il ciproterone acetato è in grado di formare addotti con il DNA e di incrementare l’attività di riparazione del DNA, mentre il livello di addotti di DNA in cellule epatiche del cane è risultato estremamente basso.
Tale formazione di addotti di DNA si verifica in seguito ad un’esposizione che può essere raggiunta anche alle posologie usualmente raccomandate. Le conseguenze in vivo del trattamento con ciproterone acetato sono state un’aumentata incidenza di lesioni epatiche focali, eventualmente pre-neoplastiche, in cui gli enzimi cellulari risultavano alterati, nei ratti femmina, e un incremento della frequenza di mutazione in ratti transgenici recanti un gene batterico come target per le mutazioni. L’esperienza clinica e i risultati degli studi epidemiologici ad oggi non supportano un’aumentata incidenza di tumori epatici nell’uomo. Studi sulla cancerogenicità del ciproterone acetato nei roditori non hanno evidenziato alcuna potenzialità cancerogena specifica.
In ogni caso deve essere sempre tenuto presente che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Nel loro insieme i dati tossicologici disponibili non sollevano obiezioni all'uso del ciproterone acetato nell'uomo, purché ci si attenga ai dosaggi raccomandati ed alle indicazioni previste.
Studi sperimentali condotti nel cane e nel ratto hanno documentato effetti simil-corticoidi a livello delle ghiandole surrenali ai dosaggi più elevati; ciò potrebbe essere indicativo di effetti analoghi nell’uomo, sempre alle posologie più elevate (300 mg/die).
6. informazioni farmaceutiche
6.1. elenco degli eccipienti
Olio di ricino per preparazioni iniettabili, benzile benzoato.
DocAumndernotcourres3o0d0ismpogniRbiClePd0a 5AaIFA il 29/04/2021 15
6.2. incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3. periodo di validità
5 anni
6.4. precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5. natura e contenuto del contenitore
Fiala in vetro scuro da 3 ml, classe idrolitica I Ph. Eur.
1 fiala da 3 ml
6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Dopo l’uso non disperdere il contenitore nell’ambiente.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercioBayer S.p.A., Viale Certosa 130 – Milano
8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC 023090032
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
21.05.1983 / 01.06.2010