AMISITELA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

AMISITELA 10 mg/10 mg compresse

AMISITELA 10 mg/20 mg compresse

AMISITELA 10 mg/40 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina.

Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina.

Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina.

Eccipiente con effetti noti:

Ciascuna compressa da 10 mg/10 mg contiene 51.631 mg di lattosio monoidrato

Ciascuna compressa da 10 mg/20 mg contiene 113.262 mg di lattosio monoidrato

Ciascuna compressa da 10 mg/40 mg contiene 236.524 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Compresse.

AMISITELA 10 mg/10 mg compresse: compressa marrone chiaro, screziata, rotonda, del diametro di 6 mm, biconvessa , liscia su un lato e con “511” impresso sull’altro.

AMISITELA 10 mg/20 mg compresse: compressa marrone chiaro, screziata, rotonda, del diametro di 8 mm, biconvessa, liscia su un lato e con “512” sull’altro.

AMISITELA 10 mg/40 mg compresse: compressa marrone chiaro, screziata, rotonda, del diametro di 10 mm, biconvessa, liscia su un lato e con “513” sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

AMISITELA è indicato per ridurre il rischio degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) nei pazienti con malattia coronarica (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), sia precedentemente trattata con una statina o meno.

Ipercolestero­lemia

AMISITELA è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l’uso di un prodotto di associazione:

– Pazienti non adeguatamente controllati con una statina da sola

– Pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

AMISITELA è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL])

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Ipercolestero­lemia

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con AMISITELA.

Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L’intervallo posologico di ezetimibe/sim­vastatina va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. E’ possibile che non tutti i dosaggi siano disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale è 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterole­mizzante in corso del paziente.

La dose di AMISITELA deve essere individualizzata sulla base dell’efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di AMISITELA (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterole­mizzante in corso.

Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. AMISITELA può essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa.

Pazienti con Malattia coronarica e storia di SCA

In uno studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era di 10 mg/40 mg alla sera, una volta al giorno. La dose di 10 mg/80-mg è raccomandata solamente quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di AMISITELA 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata soltanto quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). AMISITELA può essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es.LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con AMISITELA, la dose di AMISITELA non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Somministrazione concomitante con altri medicinali

La somministrazione di AMISITELA deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, o medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza con AMISITELA, la dose di AMISITELA non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/die) in concomitanza a AMISITELA, la dose di AMISITELA non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere

paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Non e richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.

Adolescenti ≥ 10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) è limitata. La dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Bambini <10 anni: AMISITELA non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 10 anni per l’insufficienza dei dati di sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in età pre-puberale è limitata.

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con AMISITELA non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-

Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con danno renale

Nessuna modificazione della dose è necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato ≥60 ml/min/1,73 m2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m2, la dose raccomandata di AMISITELA è 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi più elevate devono essere somministrate con cautela.

Modo di Somministrazione

AMISITELA va somministrato per via orale. AMISITELA può essere somministrato come dose singola

alla sera.

4.3

4.4

Miopatia/rabdo­miolisi

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi.

AMISITELA contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (ad es. elevati livelli nel plasma di simvastatina e di simvastatina acida), che può essere dovuto, in parte, all’interazione con medicinali che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o con le vie di trasporto (vedere paragrafo 4.5).

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdo­miolisi e correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03 %, 0,08 % e 0,61 % a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 1,0 % rispetto a un'incidenza dello 0,02 % riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die.

Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1 % (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg di ezetimibe/sim­vastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina 10mg/80mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di ezetimibe/sim­vastatina o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5).

In uno studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con malattia coronarica e una storia di sindrome coronarica acuta SCA sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/sim­vastatina 10mg/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6.0 anni, l’incidenza della miopatia è stata dello 0.2% per l’ezetimibe/sim­vastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK ≥10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive CK ≥5 e <10 volte il limite normale superiore. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0.1% per l’ezetimibe/sim­vastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK ≥10 volte il limite normale superiore ULN con evidenza di danno renale, ≥5 volte il limite normale superiore ULN e <10 volte il limite normale superiore ULN in due osservazioni consecutive con evidenza di danno renale o valori di CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8.)

In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620) (follow-up mediano di 4.9 anni), l’incidenza di miopatia e stata 0.2 % per ezetimibe simvastatina e 0.1 % per il placebo. (vedere paragrafo 4.8.)

In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05 % per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24 % per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive AMISITELA a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa.

Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto

La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es.ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.

I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica alla simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e di circa l’1 % in generale, senza test genetici.

Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15 % di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e 1,5 %. Il rischio relativo e 0,3 % in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

Misurazione dei livelli di creatinchinasi

I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite normale superiore), questi devono essere misurati di nuovo entro 5–7 giorni per una conferma dei risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con AMISITELA, o che aumentano la dose di AMISITELA, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolari inspiegate.

Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:

– Anziani (età ≥ 65 anni)

– sesso femminile

– danno renale

– ipotiroidismo non controllato

– anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari

– anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

– abuso di alcool

Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come AMISITELA) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite normale superiore), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se durante il trattamento con AMISITELA il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (maggiori di 5 volte il limite normale superiore), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. In caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK sono maggiori di 5 volte il limite normale superiore, si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. Nel caso si sospetti una miopatia dovuta a qualsiasi altro motivo il trattamento deve essere interrotto.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine (vedere paragrafo 4.8).

Se i sintomi si risolvono e il valore di CK torna normale, si può considerare di ripristinare la terapia con AMISITELA o con altro medicinale contenente una statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.

In pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina e stato riscontrato un più alto tasso di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda di misurare periodicamente i livelli di CK poichè essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.

La terapia con AMISITELA deve essere temporaneamente interrotta pochi giorni prima di una chirurgia elettiva importante e quando sopraggiunge qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di ezetimibe simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV-proteasi (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Poichè la simvastatina è un componente di AMISITELA, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di AMISITELA (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi può aumentare in caso di somministrazione concomitante di acido fusidico con AMISITELA. Nei pazienti con IF omozigote, questo rischio può essere aumentato dall'uso concomitante di lomitapide con AMISITELA (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di AMISITELA con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell’HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con AMISITELA deve essere sospeso (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa AMISITELA con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e AMISITELA deve essere evitata.

La simvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al medico se sperimentano sintomi come debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali e necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di AMISITELA e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.

L’uso concomitante di AMISITELA a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (> 1 g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (> 1 g/die) entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (> 1 g/die).

Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (> 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore muscolare, sensibilità, o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell'altro medicinale vengono aumentate.

Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24 % per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/sim­vastatina 10 mg/40 mg rispetto all’1,24 % per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/sim­vastatina 10 mg/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/la­ropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato.

Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poiché l’incidenza di miopatia e più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di AMISITELA con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (>1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici

Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina.

L’uso concomitante di ezetimibe e simvastatina a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con IF omozigote, l’uso combinato di AMISITELA a dosi superiori a 10 mg/40 mg al giorno con lomitapide deve essere evitato. (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere a dosi terapeutiche un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4, in concomitanza con AMISITELA, particolarmente con le dosi più elevate di AMISITELA, possono avere un aumento del rischio di sviluppare miopatia. In caso di co-somministrazione di AMISITELA con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2–5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 10 mg/20 mg di AMISITELA (vedere paragrafo 4.2).

La simvastatina è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) trasportatrice di efflusso. La somministrazione concomitante di prodotti inibitori di BCRP (ad es., elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di simvastatina a seconda della dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata; tuttavia, la dose di AMISITELA non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe simvastatina somministrato con i fibrati non sono state studiate.

Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l’uso concomitante di AMISITELA e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l’uso concomitante con altri fibrati non e raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Enzimi epatici

In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti erano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite normale superiore [LNS]) (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio IMPROVE-IT, 18,144 pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA), sono stati randomizzati per ricevere 10 mg/40 mg die (n=9067) o 40 mg daily simvastatina (n=9077). Durante un follow up mediano di 6.0 anni, l’incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite normale superiore) è stato del 2.5% per ezetimibe/sim­vastatina e del 2.3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere 10 mg/20 mg die di ezetimibe simvastatina (n=4650), o di placebo (n=4620) (periodo di follow-up mediano di 4.9 anni), (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 volte il LNS) e stata 0,7 % per AMISITELA e 0,6 % per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con ezetimibe/sim­vastatina e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80

mg e in seguito con cadenza periodica (per es., semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite normale superiore e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdo­miolisi ).

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbiliru­binemia o ittero durante il trattamento con AMISITELA interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con AMISITELA.

AMISITELA deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcool.

Compromissione epatica

A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, AMISITELA non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30Kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell’ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.

In questo studio controllato limitato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti dell’ezetimibe per un periodo di trattamento >33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia dell’ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.

L’ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni o in ragazze in pre-menarca. (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

L'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre morbilità e mortalità in età adulta non è stata studiata

Fibrati

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell’ezetimibe somministrato con i fibrati (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5).

Anticoagulanti

Se AMISITELA viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5)

Malattia interstiziale polmonare

Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con AMISITELA deve essere interrotta.

Eccipienti

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Meccanismi multipli possono contribuire alla potenziale interazione con inibitori HMG Co-A reduttasi.

Farmaci o prodotti erboristici che inibiscono le vie metaboliche di alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o trasportatori (ad es. OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmastiche di simvastatina e simvatstatina acida e possono portare a un aumentato rischio di miopatia/ rabdomiolisi.

Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvstatina e/o le potenziali alterazioni di enzimi o trasportatori e i possibili aggiustamenti di dose e alla posologia.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di

simvastatina con fibrati. Inoltre un’interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdo­miolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (> 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l’ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante di AMISITELA con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

4.6

Gravidanza

L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l’ipercoleste­rolemia primaria.

AMISITELA

AMISITELA è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Simvastatina

Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, AMISITELA non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con AMISITELA deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe

Non sono disponibili dati di studi clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza.

Allattamento

AMISITELA è controindicato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l’ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se i componenti attivi di AMISITELA siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Ezetimibe

Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilità nell’uomo.

Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Simvastatina

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilità nell’uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilità effettuati nei ratti (vedere paragrafo 5.3)

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia in caso di guida o uso di macchine deve essere tenuto presente che è stata segnalata la comparsa di capogiri.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza della co-soministrazione di ezetimibe e simvastatina è stata valutata in studi clinici su circa 12.000 pazienti.

Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10,000, < 1/1000), molto raro (< 1/10,000) incluse segnalazioni isolate, non note (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe simvastatina (N=2404) e con incidenza superiore rispetto al placebo (N=1340).

Frequenza

Disturbi psichiatrici

Disturbi del sonno.

Non comune

Patologie del sistema nervoso

Capogiro, Cefalea.

Non comune

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale,

Disturbo addominale,

Dolore nella porzione superiore dell’addome,

Dispepsia,

Flatulenza,

Nausea;

Vomito.

Non comune

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Esami diagnostici Aumento di ALT e/o AST, Comune

Aumento della CK ematica

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=9595) e con incidenza superiore alle statine in monosomministra­zione (N=8883).

Reazioni avverse con ezetimibe simvastatina e con incidenza superiore alle statine

Frequenza

Disturbi psichiatrici

Insonnia.

Non comune

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, Parestesia.

Non comune

Patologie gastrointestinali

Distensione Addominale,

Diarrea,

Bocca secca,

Dispepsia,

Flatulenza,

Malattia da reflusso gastroesofageo, Vomito.

Non comune

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Popolazione pediatrica

In uno studio che ha coinvolto pazienti adolescenti (tra i 10 e i 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti delle ALT e/o AST (≥3 volte il limite normale superiore, consecutivi) nel 3 % (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/sim­vastatina rispetto al 2 % (2 pazienti) nel gruppo della simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente del 2 % (2 pazienti) e dello 0 % per l’aumento del CPK (≥ 10 volte il limite normale superiore). Non sono stati riportati casi di miopatia.

Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse rare ai farmaci.

Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA)

In uno studio IMPROVE-IT (vedere paragrafi 5.1), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati sia con 10/40 mg di ezetimibe/sim­vastatina (n=9067; di cui il 6% era titolato con dosi di ezetimibe/sim­vastatina fino a 10/80 mg) o con 40 mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% titolato con dosi di simvastatina fino ad 80 mg), il profilo di sicurezza era simile durante un periodo di follow up mediano di 6 anni. Il tasso di interruzione dovuto alle reazioni avverse era del 10.6% per i pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina e del 10.1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza della miopatia era dello 0.2% per l’ezetimibe/sim­vastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia era definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori di CK ≥10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il limite normale superiore. L’incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1% per l’ezetimibe/sim­vastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore muscolare con CK sierica ≥10 volte il limite normale superiore con evidenza di danno renale, ≥5 volte il limite normale superiore e <10 volte il limite normale superiore in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite normale superiore) era del 2.5% per l’ezetimibe/sim­vastatina e del 2.3% per la simvastatina. (vedere paragrafo 4.4.) Le reazioni avverse correlate alla cistifellea sono state riportate nel 3.1% vs 3.5% dei pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina e simvastatina, rispettivamente. L’incidenza dell’ospedali­zazione per colecistectomia era del 1.5% in entrambe i gruppi di trattamento. Durante lo studio è stato diagnosticato il cancro (definito come una nuova formazione maligna) nel 9.4% vs 9.5%, rispettivamente.

Pazienti con malattia renale cronica

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Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con 10 mg/20 mg die di ezetimibe simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovuti a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4 % nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina, 9.8 % nei pazienti trattati con placebo) (Vedere paragrafo 4.4). L’incidenza di miopatia/rabdo­miolisi era dello 0.2 % nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina e dello 0.1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3volte il limite normale superiore) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina rispetto allo 0,6 % dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4 % per ezetimibe simvastatin, 9.5 % per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.

Valori di laboratorio

In studi di somministrazione combinata, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST > 3 volte il limite normale superiore, valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥ 10 volte il limite normale superiore) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe simvastatin.

Esperienza post-marketing

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con ezetimibe simvastatina o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopeni­a; anemia

Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; alterazione della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4)

Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme, eruzione cutanea, orticaria, angioedema

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) (frequenza non nota)

(vedere paragrafo 4.4).

Patologie del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell'appetito

Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi­one: dolore

Patologie epatobiliari: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile

Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia

È stata segnalata raramente un'apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimen­tazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Valori di laboratorio: fosfatasi alcalina elevata; test di funzionalità epatica anormale.

Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa la simvastatina.

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:

· Disturbi del sonno, compresi incubi

· Disfunzione sessuale

· Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Combinazione di ezetimibe e simvastatina

In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. La somministrazione concomitante di ezetimibe (1.000 mg/kg) e simvastatina (1.000 mg/kg) è stata ben tollerata negli studi di tossicità acuta orale nei topi e nei ratti. In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicità. La stima della DL50 orale per entrambe le specie è stata ezetimibe ≥ 1.000 mg/kg /simvastatina ≥ 1.000 mg/kg.

Ezetimibe

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la maggior parte di essi non è stata

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associata ad effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati non sono stati seri. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani.

Simvastatina

Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza postumi.

5 proprietà farmacologiche

Categoria farmacoterapeutica : inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico, codice ATC: C10BA02

AMISITELA è un prodotto ipolipemizzante che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.

Meccanismo d’azione

Ezetimibe simvastatina

Il colesterolo plasmatico è derivato dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. AMISITELA contiene ezetimibe e simvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari. AMISITELA riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG), colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (non C-HDL), e aumenta il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) attraverso la doppia inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Ezetimibe

L’ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo. L’ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d’azione che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterole­mizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali).

Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe e il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.

L’ezetimibe si localizza a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi due meccanismi distinti producono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolestero­lemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

Sono stati eseguiti una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o di vitamine liposolubili A e D.

Simvastatina

A seguito di ingestione orale la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma β-idrossiacida attiva che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, un passaggio precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

La simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma a partire dalla lipoproteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzata principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione dell’LDL di simvastatina può riguardare sia la riduzione della concentrazione del colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDL, portando a una riduzione della produzione e a un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di queste

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alterazioni i rapporti tra colesterolo totale/C-HDL e LDL/C-HDL sono ridotti.

Efficacia e sicurezza clinica

In studi clinici controllati, AMISITELA ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B, TG, ed il non C-HDL, e ha aumentato C-HDL nei pazienti con ipercolesterolemia.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

È stato dimostrato che la combinazine di ezetimibe/sim­vastatina riduce gli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con malattia coronarica e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA).

The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) era uno studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, su 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni di ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (SCA; sia infarto acuto del mio cardio [MI] o angina instabile [UA]). I pazienti avevano un valore di C-LDL ≤125 mg/dL (≤3.2 mmol/L) al momento della presentazione del SCA se non stavano effettuando una terapia ipolipdemizzante o ≤100 mg/dL (≤2.6 mmol/L) se non ricevevano tale terapia. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere sia ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg (n=9067) o simvastatina 40 mg (n=9077) con un follow up mediano di 6 anni.

I pazienti con un età media di 63.6 anni 76% erano maschi, 84% erano Caucasici, e il 27% erano diabetici. Il valore medio di C-LDL al momento dello studio dell’evento qualificante era di 80 mg/dL (2.1 mmol/L) per quelli che seguivano una terapia ipolipidemizzante (n=6390) e 101 mg/dL (2.6 mmol/L) per quelli che non seguivano una terapia ipolipidemizzante (n=11594). Prima dell’ospedaliz­zazione per l’evento qualificante SCA, il 34% dei pazienti era in terapia con una statina. Dopo un anno, il valore di C-LDL medio per i pazienti che stavano continuando la terapia era di 53.2 mg/dL (1.4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe-simvastatina e 69.9 mg/dL (1.8 mmol/L) per il gruppo della simvastatina in monoterapia. Il valore dei lipidi è stato generalmente ottenuto per i pazienti che sono rimasti all’interno dello studio.

L’endpoint primario era composto e consisteva in morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori, (MCE; definiti come infarto del miocardio non fatale, documentata angina instabile che richiede ospedalizzazione o ogni procedura di rivascolarizzazione coronarica che si verifica almeno 30 giorni dopo l’assegnazione casuale del trattamento) ed ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe/sim­vastatina ha aumentato i benefici nella riduzione dell’endpoint primario composto di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione relativa del rischio del 6.4%, p=0.016). L’endpoint primario si è verificato in 2572 dei 9067 pazienti (7-year Kaplan- Meier [KM] rate 32.72%) nel gruppo ezetimibe-simvastatina e in 2742 dei 9077 pazienti (7-year KM rate 34.67%) nel gruppo simvastatina. (vedere figura 1 e tabella 1) La mortalità totale non era modificata in questo gruppo ad alto rischio (vedere tabella 1).

C’è stato un generale beneficio per tutti gli ictus; tuttavia c’è stato un piccolo aumento non significativo di ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto alla simvastatina da sola (vedere tabella 1). Il rischio di ictus emorragico per l’ezetimibe co-somministrata con statina con potenza maggiore in uno studio a lungo termine, non è stato valutato.

L’effetto del trattamento di ezetimibe/sim­vastatina era generalmente in linea con i generali risultati tra i vari sottogruppi che includevano sesso, età, razza, anamnesi clinica di diabete mellito, livello basale di lipidi, terapia precedente con una statina, pregresso infarto o ipertensione.

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Tabella 1

Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nell’ IMPROVE- IT

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Morte per qualunque causa 1215 15.36% 1231 15.28% 0.989 (0.914, 1.070) 0.782

ab 6% titolazione di ezetimibe/sim­vastatin fino a 10/80 mg.

27% titolazione di simvastatina fino ad 80 mg.

cd Kaplan-Meier stimata a 7 anni.

incluso ictus ischemico o ictus di tipo indeterminato.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 240 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con simvastatina e che secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con simvastatina. Fra i pazienti trattati con simvastatina che non avevano raggiunto l’obiettivo di C-LDL al basale (~80%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati all’ezetimibe somministrato con simvastatina hanno raggiunto l’obiettivo di C-LDL all’endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati placebo somministrato in concomitanza con simvastatina, 76% e 21,5%, rispettivamente.

Le riduzioni corrispondenti del C-LDL per ezetimibe o placebo somministrato in concomitanza a simvastatina sono state significativamente differenti (27% e 3%, rispettivamente). Inoltre ezetimibe, somministrato in concomitanza ad una terapia con simvastatina, ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG rispetto al placebo somministrato in concomitanza alla simvastatina.

In uno studio multicentrico in doppio cieco di 24 settimane, 214 pazienti con diabete mellito di tipo 2, trattati con tiazolidinedioni (rosiglitazone e pioglitazone) per un minimo di 3 mesi e simvastatina 20 mg per un minimo di 6 settimane con un C-LDL medio di 2,4 mmol/l (93 mg/dl), sono stati randomizzati per ricevere o simvastatina 40 mg o la somministrazione concomitante di principi attivi equivalenti a AMISITELA 10 mg/20 mg. AMISITELA 10 mg/20 mg è risultato significativamente più efficace rispetto al raddoppiamento della dose di simvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormente il C-LDL (- 21% e 0%, rispettivamente), il C-totale (-14% e –1%, rispettivamente), l’ApoB (-14% e –2%, rispettivamente), e il non C-HDL (-20% e –2%, rispettivamente) oltre le riduzioni osservate con simvastatina 20 mg. I risultati per il C-HDL e i TG fra i due gruppi di trattamento non sono stati significativamente differenti. I risultati non sono stati influenzati dal tipo di trattamento con

tiazolidinedioni.

L’efficacia dei diversi dosaggi di ezetimibe simvastatin (da 10 mg/10 mg a 10 mg/80 mg/die) è stata dimostrata in

uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, che ha incluso tutti i dosaggi disponibili di ezetimibe simvastatina e tutti i relativi dosaggi di simvastatina. Nel confronto dei pazienti trattati con tutti i dosaggi di ezetimibe simvastatina con tutti i dosaggi di simvastatina, la combinazione ezetimibe simvastatina ha ridotto in misura significativa C-totale, C-LDL e TG (vedere Tabella 1) e anche Apo B (-42% e –29%, rispettivamente), non C- HDL (-49% e –34%,rispettiva­mente) e proteina C reattiva (-33% e –9%, rispettivamente). Gli effetti dell’ezetimibe simvastatina sul C-HDL sono risultati simili agli effetti osservati con simvastatina. Un’ulteriore analisi ha mostrato che la combinazione ezetimibe simvastatina ha aumentato in misura significativa il C-HDL rispetto al placebo.

In uno studio con disegno simile, i risultati per tutti i parametri lipidici sono risultati generalmente coerenti. In una analisi combinata di questi due studi, la risposta lipidica a AMISITELA è stata simile in pazienti con livelli di TG maggiori o minori di 200 mg/dl.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n=357) o simvastatina 80 mg (n=363) per 2 anni. L’obiettivo primario dello studio era quello di investigare l’effetto della terapia di associazione ezetimibe/sim­vastatina sullo spessore delle tuniche intima e media (IMT) dell’arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è ancora dimostrato l’impatto di questo marker surrogato su morbilità e su mortalità cardiovascolare.

L’endpoint primario, il cambiamento dell’IMT medio di tutti i sei segmenti della carotide, non è risultato significativamente differente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg da sola, lo spessore delle tuniche intima e media è aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm, nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misura media dell'IMT della carotide era rispettivamente di 0,68 mm e 0,69 mm).

L’ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B, e i TG in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i due gruppi di trattamento l’aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state coerenti con il suo profilo di sicurezza noto.

AMISITELA contiene simvastatina. In due ampi studi clinici controllati con placebo, Scandinavian, Simvastatin Survival Study (20–40 mg n=4.444 pazienti) e Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 pazienti), è stato valutato l'effetto della terapia con simvastatina in pazienti ad alto rischio di eventi coronarici dovuti a cardiopatia coronarica in atto, diabete, vasculopatia periferica, anamnesi di ictus o di altre malattie cerebrovascolari. Il trattamento con simvastatina ha dato prova di ridurre: il rischio di mortalità globale attraverso la riduzione dei decessi dovuti a CHD; il rischio di infarto del miocardio non fatale e di ictus; e la necessità di intervento chirurgico con procedure di rivascolarizzazione coronarica e non-coronarica.

Lo Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) ha valutato l’effetto del trattamento con simvastatina 80 mg rispetto a 20 mg (follow-up mediano di 6,7 anni) sugli eventi vascolari maggiori (MVEs; definiti come cardiopatia ischemica fatale, infarto del miocardio non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus non-fatale o fatale, o procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio. Non c'è stata alcuna differenza significativa nell'incidenza di MVEs tra i 2 gruppi; simvastatina 20 mg (n = 1.553; 25,7 %) vs. simvastatina 80 mg (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % IC: da 0,88 a 1,01. La differenza assoluta nel livello di C-LDL tra i due gruppi nel corso dello studio è stata di 0,35 + 0,01 mmol/l. I profili di sicurezza sono stati simili tra i due gruppi di trattamento ad eccezione dell'incidenza di miopatia che è stata approssimativamente dell’1,0 % per i pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02 % per i pazienti trattati con 20 mg.

Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1 %.

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e stadi superiori) e 106 ragazze in post-menarca, dai 10 ai 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati per ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg co-somministrate o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) co-somministrate in aperto per 20 settimane.

Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutti i dosaggi) ha diminuito significativamente il C-totale (38 % vs 26 %), il C-LDL (49 % vs 34 %), l’Apo B (39 % vs 27 %) ed il C-non-HDL (47 % vs 33 %) rispetto alla simvastatina da sola (tutti i dosaggi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG e il C-HDL (-17 % vs –12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati coerenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62 %) hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) per quanto riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg (25 %). Alla settimana 53, fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al

giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni di età. In pazienti di età inferiore ai 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con AMISITELA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipercoleste­rolemia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

È stato effettuato uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, in pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=14) che hanno ricevuto simvastatina 40 mg al basale. L’aumento della dose di simvastatina da 40 a 80 mg (n=5) ha prodotto una riduzione del C-LDL del 13% dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg. La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe/sim­vastatina (10 mg/40 mg e 10 mg/80 mg combinate, n=9) ha prodotto una riduzione di C-LDL del 23% dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg. Nei pazienti in somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalenti a ezetimibe/sim­vastatina (10 mg/80 mg, n=5), è stata prodotta una riduzione del C-LDL del 29% dal basale rispetto a simvastatina 40 mg.

Prevenzione degli eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)

Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto su 9.438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti sono stati assegnati a AMISITELA 10/20 e 4.620 a placebo, e sono stati seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e 63 % erano di sesso maschile, 72 % caucasici, 23 % diabetici e, per quelli non in dialisi, il tasso medio stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) era 26,5 ml/min/1­,73 m2. Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il C-LDL medio al basale era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il C-LDL è stato ridotto del 26 % rispetto al placebo dalla simvastatina 20 mg da sola e del 38 % da Ezetimibe simvastatin 10 mg/20 mg.

Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP era un’analisi per intenzione di trattamento degli “eventi vascolari maggiori” (MVE; definiti come infarto del miocardio non fatale o morte cardiaca, ictus, o qualsiasi procedura di rivascolarizza­zione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati ai gruppi ezetimibe simvastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Analisi secondarie comprendevano lo stesso composto analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o a 1anno) a ezetimibe simvastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620) cosi come i componenti di questo composto.

L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che AMISITELA ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs. 639 nel gruppo ezetimibe simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16 % (p=0,001).

Tuttavia, il disegno di questo studio non consentiva un contributo separato del monocomponente ezetimibe sull’efficacia per ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD.

Le componenti individuali degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono riportate nella Tabella 2.

La combinazione di ezetimibe simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di ictus e di qualsiasi rivascolarizza­zione, con differenze numeriche non significative in favore dell’ezetimibe simvastatina per infarto del miocardio non fatale e morte cardiaca.

Tabella 3

Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello SHARPa

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

a Analisi per intenzione di trattamento su tutti i pazienti dello SHARP randomizzati a Ezetimibe bSimvastatina o placebo al basale o a 1 anno

MAE; definiti come il composito di infarto del miocardio non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico, o qualsiasi rivascolarizzazione

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe simvastatina è stata più bassa tra i pazienti con un C-LDL basale più basso (<2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti, e la corrispondente riduzione del rischio in questi due gruppi è stata attenuata.

Stenosi aortica

Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo con una durata media di 4,4 anni condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata tramite velocità di picco del flusso aortico misurata mediante doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno in co-somministrazione.

L’endpoint primario era il composito di eventi cardiovascolari maggiori (MCE) consistente in morte cardiovascolare, sostituzione chirurgica della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) risultante dalla progressione della AS, infarto del miocardio non fatale, bypass aortocoronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile, e ictus non-emorragico. Gli endpoint secondari chiave erano compositi di sottoinsiemi delle categorie di evento dell'endpoint primario.

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Rispetto al placebo, ezetimibe/sim­vastatina 10 mg/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MCE.

L' outcome primario si è verificato in 333 pazienti (35,3 %) nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina e in 355 pazienti (38,2 %) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina, 0,96; intervallo di confidenza al 95%, da 0,83 a 1,12; p=0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267 pazienti (28,3 %) nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina e in 278 pazienti (29,9 %) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; IC 95%, da 0,84 a 1,18; p=0,97). Un numero inferiore di pazienti ha avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,97; p=0,02), principalmente a causa del numero più piccolo di pazienti che erano stati sottoposti a bypass aortocoronarico.

Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina (105 versus 70, p=0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione non è certa in quanto nello studio più grande SHARP il numero totale di pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina versus 439 nel gruppo placebo) non era diverso. Inoltre, nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con nuove formazioni maligne (853 nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina rispetto a 863 nel gruppo simvastatina) non era significativamente diverso e perciò i risultati dello studio SEAS non sono stati confermati dallo SHARP o dall’ IMPROVE-IT.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina.

Assorbimento

AMISITELA è bioequivalente alla somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina.

Ezetimibe

A seguito di somministrazione orale, l’ezetimibe viene assorbito rapidamente ed estensivamente coniugato al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1–2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4–12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto per un'iniezione.

La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato in compresse da 10 mg.

Simvastatina

La disponibilità del β-idrossiacido attivo per la circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è risultata essere inferiore al 5% della dose, in linea con l’estesa estrazione epatica di primo passaggio. I metaboliti principali della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi.

I profili plasmatici di entrambi gli inibitori totali e attivi non sono stati modificati dalla somministrazione di simvastatina subito prima di un pasto standard rispetto al digiuno.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l'88–92%, rispettivamente.

Simvastatina

Sia la simvastatina che il β-idrossiacido sono legati alle proteine plasmatiche umane (95%).

Le farmacocinetiche delle dosi singole e multiple di simvastatina hanno mostrato che non si è verificato accumulo del farmaco dopo dosi multiple. In tutti gli studi di farmacocinetica di cui sopra, la massima

concentrazione degli inibitori si è verificata da 1,3 a 2,4 ore post-dose.

Biotrasformazione

Ezetimibe

L'ezetimibe è metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate.

Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10–20% e l'80–90% del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente. Sia l'ezetimibe sia l'ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Simvastatina

La simvastatina è un lattone inattivo che è rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente β-idrossiacido, un potente inibitore dell'HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente a livello epatico; il tasso di idrolisi nel plasma umano è molto lento.

Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita e va incontro a una pronta estrazione di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione nel fegato è dipendente dal flusso ematico epatico. Il fegato è il suo sito primario di azione, con successiva escrezione di sostanze equivalenti nella bile. La disponibilità del farmaco attivo nella circolazione sistemica è pertanto bassa. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, l’emivita media di esso è stata di 1,9 ore.

Eliminazione

Ezetimibe

A seguito di somministrazione orale di 14C ezetimibe (20 mg) nell'uomo, l'ezetimibe totale rendeva conto di circa il 93% della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

Simvastatina

La simvastatina acida è attivamente trasportata negli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1. La simvastatina è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) trasportatrice di efflusso.

Dopo somministrazione di una dose orale di simvastatina nell’uomo, il 13% della radioattività è stata escreta nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta le sostanze equivalenti escrete nella bile cosi come il farmaco non assorbito. Dopo la somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come inibitori.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

L'assorbimento e il metabolismo dell’ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (dai 10 ai 18 anni) e negli adulti. Sulla base dell'ezetimibe totale non vi sono differenze farmacocinetiche fra adolescenti e adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 10 anni di età non sono disponibili. L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono di circa due volte maggiori negli anziani (> 65 anni) rispetto ai giovani (18–45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l'area media sotto la curva (AUC) per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh > 9), l'ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2. e 4.4).

Danno Renale

Ezetimibe

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con danno renale grave (n=8; CrCl media ≤30 ml/min), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9), (vedere paragrafo 4.2).

Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un'esposizione all'ezetimibe totale maggiore di 12 volte.

Simvastatina

In uno studio con pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una dose singola di un inibitore della HMGCoA reduttasi correlato sono risultate di circa due volte superiori rispetto a quelle di volontari sani.

Genere

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe.

Polimorfismo SLCO1B1

I portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 hanno una attività di OATP1B1 ridotta. L’esposizione media (AUC) al principale metabolita attivo, la simvastatina acida, è del 120 % nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) e del 221 % negli omozigoti (CC) rispetto a quella dei pazienti che hanno il genotipo più comune (TT). L’allele C ha una frequenza del 18 % nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 vi è il rischio di una maggiore esposizione alla simvastatina acida, che può determinare un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

5.3

Ezetimibe simvastatina

In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodi­namiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell'esposizione a dosi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell'uomo (circa 20 volte il livello di AUC per la simvastatina e 1.800 volte il livello di AUC per il metabolita attivo). Non vi è stata evidenza che la somministrazione concomitante di ezetimibe abbia avuto effetti sul potenziale miotossico della simvastatina.

In cani in somministrazione concomitante con ezetimibe e statine, a basse esposizioni (<1 volta l'AUC nell'uomo) sono stati osservati alcuni effetti epatici. Sono stati osservati aumenti marcati degli enzimi epatici (ALT, AST) in assenza di necrosi tissutale. In cani in somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina sono state osservate alterazioni patologiche dei reperti istologici (iperplasia dei dotti biliari, accumulo di pigmento, infiltrazione di cellule mononucleate ed epatociti piccoli). Queste alterazioni non sono andate incontro ad evoluzione con esposizioni a dosi prolungate fino a 14 mesi. Dopo l'interruzione dell'esposizione è stato osservato un recupero globale dei risultati dei test epatici. Si tratta di

dati in linea con quelli descritti con gli inibitori del HMGCoA o attribuiti ai livelli molto limitati di colesterolo raggiunti nei cani in studio.

La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non è risultata teratogena nei ratti. In conigli femmina in gravidanza è stato osservato un limitato numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre caudali, ridotto numero delle vertebre caudali).

In una serie di saggi in vivo e in vitro l'ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con simvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico.

Ezetimibe

Studi su animali di tossicità cronica con ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nei cani trattati per 4 settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile è aumentata da un fattore di 2,5 a 3,5. Tuttavia in uno studio di un anno sui cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento di incidenza di colelitiasi o altri effetti epatobiliari. Il valore clinico di questi dati per l’uomo non è noto. Non può essere escluso un rischio di litogenesi associato con l’uso terapeutico dell’ezetimibe.

I test di carcinogenesi a lungo termine sull’ezetimibe sono risultati negativi.

L’ezetimibe non ha alcun effetto sulla fertilità in entrambi i sessi nel ratto, non è stata rilevata teratogenicità nel ratto o nel coniglio, ne è stato alterato lo sviluppo pre o post natale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e coniglio gravide che avevano ricevuto dosi multiple di 1.000 mg/kg/die.

Simvastatina

Sulla base di studi animali convenzionali di farmacodinamica, di tossicità a dosi ripetute, di genotossicità e carcinogenesi, non vi sono per il paziente altri rischi oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha dato luogo a malformazioni fetali, e non ha prodotto effetti su fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Croscarmellosa sodica

Cellulosa Microcristallina

Acido Ascorbico

Acido citrico anidro

Butilidrossianisolo

Propile gallato

Magnesio stearato

Miscela del pigmento PB-220001 Yellow contenente, Lattosio monoidrato, Ferro ossido giallo (E172), Ferro ossido rosso (E172), Ferro ossido nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

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6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Blister in OPA/Alluminio/PVC con foglio di alluminio:

Confezioni:

10mg/10mg – 30 compresse

10mg/20mg – 30 compresse

10mg/40mg – 30 compresse

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7

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15 Castleforbes Square

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Dublin

Ireland

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