AMIODAR - riassunto delle caratteristiche del prodotto

AMIODAR 200 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene:

Principio attivo

amiodarone cloridrato 200 mg

Eccipiente con effetti noti: lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Compresse divisibili.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti alle altre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche) extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale.

Tachicardie parossistiche sopraventricolari reciprocanti come in corso di Sindrome di Wolff-Parkinson-White. Extrasistoli e tachicardie ventricolari.

Trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

L'amiodarone ha peculiari caratteristiche farmacologiche (assorbimento orale del 50%, estesa distribuzione tissutale, lenta eliminazione, ritardata risposta terapeutica per via orale) ampiamente variabili da individuo a individuo; per questo la via di somministrazione, il dosaggio iniziale e quello di mantenimento debbono essere valutati caso per caso, adattandoli alla gravità dell'affezione e alla risposta clinica.

Trattamento dei disturbi del ritmo

Il dosaggio medio iniziale consigliato è di 600 mg al giorno fino ad ottenere una buona risposta terapeutica, in media entro due settimane. Successivamente la dose può essere gradualmente ridotta fino a stabilire la dose di mantenimento abitualmente compresa tra 100–400 mg al giorno.

Quando sia difficile stabilire una soddisfacente dose giornaliera di mantenimento, si può ricorrere ad una terapia discontinua (es. 2/3 settimane al mese o 5 giorni a settimana).

Trattamento profilattico delle crisi di angor

Attacco: 600 mg al giorno per circa 7 giorni

mantenimento: 100–400 mg al giorno o in maniera discontinua (5 giorni a settimana o 2/3 settimane al mese).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di amiodarone nei bambini non è stata stabilita.

I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2.

Terapia concomitante

Per i pazienti che assumono amiodarone in concomitanza a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

4.3 controindicazioni

4.4. avvertenze speciali e precauzioni d’impiegol'amiodarone può provocare manifestazioni collaterali di frequenza e gravità diverse.

Le manifestazioni osservate con maggiore frequenza non giustificano la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia sono stati segnalati effetti collaterali gravi, in particolare a carico del polmone o lesioni da epatite cronica.

La tossicità polmonare correlata all’assunzione di amiodarone è una frequente e grave reazione avversa che si può manifestare fin nel 10% dei pazienti e che può essere fatale in circa l’8% dei pazienti affetti, soprattutto a causa di una mancata diagnosi. Il tempo d’insorgenza della reazione durante la terapia varia da pochi giorni ad alcuni mesi o anni di assunzione; in alcuni casi l’insorgenza può avvenire anche dopo un certo periodo di tempo dalla sospensione del trattamento.

Il rischio di tossicità non rende tuttavia, sfavorevole il rapporto rischio/beneficio dell’amiodarone che mantiene la sua utilità. Occorre comunque prestare la massima attenzione per individuare immediatamente i primi segni di tossicità polmonare, in particolare nei pazienti affetti da cardiomiopatia e gravi malattie coronariche nei quali tale individuazione può essere più problematica.

Il rischio di tossicità polmonare da amiodarone aumenta con dosaggi superiori a 400 mg/die, ma può presentarsi anche a bassi dosaggi assunti per periodi inferiori a 2 anni.

La tossicità polmonare si manifesta con alveolite polmonare, polmonite, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, asma bronchiale. Pazienti che sviluppano tossicità polmonare spesso presentano sintomi non specifici, quali tosse non produttiva, dispnea, febbre e calo ponderale.

Tutti questi sintomi possono essere mascherati dalla patologia per la quale è indicato l’amiodarone, e possono essere considerevolmente gravi in pazienti oltre i 70 anni di età, i quali di norma presentano ridotte capacità funzionali o pre-esistenti patologie a carico dell’apparato cardio-respiratorio. La diagnosi precoce mediante controllo radiografico polmonare ed eventualmente i necessari accertamenti clinici e strumentali, è di cruciale importanza in quanto la tossicità polmonare è altamente reversibile, soprattutto nelle forme di bronchiolite obliterante e polmonite. La sintomatologia e la obiettività polmonare devono essere quindi controllate periodicamente, e la terapia deve essere sospesa in caso di sospetta tossicità polmonare, prendendo in considerazione la terapia cortisonica: la sintomatologia regredisce di norma entro 2–4 settimane dalla sospensione dell’amiodarone. In taluni casi la tossicità polmonare può manifestarsi tardivamente, anche dopo settimane dalla sospensione della terapia: i soggetti con funzionalità organiche non ottimali, che potrebbero eliminare il farmaco più lentamente debbono essere quindi monitorati

Documento reso disponibile da AIFA il 23/09/2017

attentamente.

In ogni caso la riduzione della posologia o la sospensione del trattamento dovranno venire considerate in funzione sia della potenziale gravità dell'effetto collaterale sia della gravità della forma cardiaca in atto.

Il farmaco quindi deve essere utilizzato solo dopo aver valutato accuratamente le condizioni del paziente al fine di valutare se i benefici attesi compensano gli ipotetici svantaggi; inoltre il paziente dovrà essere attentamente sorvegliato dal punto di vista clinico e di laboratorio per poter cogliere le manifestazioni avverse ai loro primi segni ed adottare le misure idonee.

Alterazioni cardiache (vedere paragrafo 4.8)

L’azione farmacologica dell’amiodarone provoca cambiamenti elettrocardio­grafici: prolungamento del QT (correlato ad un allungamento della ripolarizzazione), con eventuale comparsa di onde U. Tuttavia questi non sono segni di tossicità.

Nei pazienti anziani può essere più accentuato il rallentamento della frequenza cardiaca.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di blocco A-V di 2° o 3° grado, di blocco senoatriale o di blocco bifascicolare.

Sono stati segnalati casi di insorgenza di nuove aritmie o peggioramento di aritmie trattate, talvolta fatali. È importante, ma difficile, differenziare una perdita di efficacia del farmaco da un effetto proaritmico, in ogni caso questo è associato ad un peggioramento della condizione cardiaca. Gli effetti proaritmici sono segnalati più raramente con amiodarone che con altri antiaritmici e generalmente si presentano nel contesto di fattori che prolungano l’intervallo QT come interazioni con altri farmaci e/o disturbi elettrolitici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

In caso di contemporanea prescrizione di altri farmaci cardiologici, assicurarsi che non esistano interazioni medicamentose note (vedere paragrafo 4.5).

In relazione al ridotto effetto inotropo negativo, l'amiodarone può venire utilizzato per via orale in caso di insufficienza cardiaca.

Ipertiroidismo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)

Può presentarsi durante il trattamento con amiodarone oppure fino a numerosi mesi dopo la sua interruzione. Segni clinici, generalmente lievi, come perdita di peso, insorgenza di aritmia, angina, insufficienza cardiaca congestizia dovrebbero allertare il medico. La diagnosi è supportata da una chiara diminuzione del livello sierico di TSH ultrasensibile (usTSH). In tal caso si deve interrompere il trattamento con amiodarone. Generalmente si ottiene la guarigione entro pochi mesi dall’interruzione del trattamento; la guarigione clinica precede la normalizzazione dei test di funzionalità tiroidea. Casi gravi, con manifestazione clinica di tirotossicità, talvolta fatali, richiedono un intervento terapeutico di emergenza. Il trattamento deve essere adattato al singolo caso: farmaci antitiroidei (che possono essere non sempre efficaci) ed eventuale terapia corticosteroide.

Disturbi epatici (vedere paragrafo 4.8)

Si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi) all’inizio della terapia con amiodarone, e con regolarità durante il trattamento. Si possono verificare disordini epatici acuti (inclusa grave insufficienza epatocellulare o insufficienza epatica, a volte fatale) e disordini epatici cronici con amiodarone per via orale e endovenosa e entro le prime 24 ore dalla somministrazione EV. Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o il trattamento interrotto se l’aumento delle transaminasi è superiore a 3 volte il limite superiore della norma.

I segni clinici e biologici dei disordini epatici cronici dovuti ad amiodarone per via orale possono essere minimi (epatomegalia, aumento delle transaminasi fino a 5 volte il valore corrispondente al limite superiore della norma) e reversibili con la sospensione del trattamento, tuttavia sono stati riportati casi con esito fatale.

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In caso di epatomegalia o sospetta colestasi il farmaco dovrebbe essere tempestivamente interrotto ed il paziente sottoposto a controllo ecografico. Per questi motivi il farmaco non può essere utilizzato nei pazienti con evidenti segni clinici e di laboratorio di epatopatia in atto; nei casi più lievi esso potrà essere impiegato solo quando indispensabile e dovrà essere sospeso allorché si manifesti un peggioramento del danno epatico.

Disturbi neuromuscolari (vedere paragrafo 4.8)

Amiodarone può indurre neuropatia periferica sensomotoria e/o miopatia. Generalmente si ottiene la guarigione entro numerosi mesi dopo interruzione di amiodarone, ma talvolta può essere incompleta.

Disturbi oculari (vedere paragrafo 4.8)

In caso di offuscamento visivo o di diminuzione dell'acuità visiva, eseguire subito un esame oftalmologico completo comprendente la fundoscopia.

La comparsa di neuropatia ottica e/o neurite ottica richiede l’interruzione di amiodarone per evitare una potenziale progressione a cecità.

Interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5)

Non è raccomandato l’uso concomitante di amiodarone con i seguenti farmaci: betabloccanti, calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem), lassativi stimolanti che possono causare ipopotassiemia.

AMIODAR 200 mg compresse contiene lattosio. Ogni compressa contiene 71 mg di lattosio, pertanto in accordo al dosaggio raccomandato la quantità massima di lattosio che è possibile assumere con AMIODAR è di 213 mg al giorno. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Poiché gli effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8) sono generalmente dose-dipendenti, si deve somministrare la dose minima efficace di mantenimento.

Avvertire i pazienti di evitare di esporsi al sole e di usare misure protettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)

Prima di iniziare il trattamento con amiodarone si raccomanda di effettuare l’ECG e di misurare il potassio sierico. Durante il trattamento si consiglia di monitorare le transaminasi (vedere paragrafo 4.4) e l’ECG. Inoltre, poiché amiodarone può provocare ipotiroidismo o ipertiroidismo, in particolare in quei pazienti con anamnesi personale di disturbi della tiroide o nei soggetti anziani si raccomanda di effettuare monitoraggi clinici e biologici (usTSH) prima di iniziare e durante il trattamento, e per parecchi mesi dopo la sospensione. Nel caso di sospetta disfunzione tiroidea si devono misurare i livelli sierici di usTSH.

In particolare nel contesto della somministrazione cronica di farmaci antiaritmici, sono stati segnalati casi di aumento della defibrillazione ventricolare e/o della soglia di stimolazione del pacemaker o del dispositivo defibrillatore cardioversore impiantabile, che possono potenzialmente modificarne l’efficacia. Pertanto, si raccomanda una ripetuta verifica del funzionamento del dispositivo prima e durante la terapia con amiodarone.

Anomalie tiroidee (vedere paragrafo 4.8).

La presenza di iodio nella molecola di amiodarone può interferire con la fissazione dello iodio radioattivo. Comunque i test di funzionalità tiroidea (T3 libero, T4 libero, TSH ultrasensibile) rimangono interpretabili.

Amiodarone inibisce la conversione periferica di tiroxina (T4) a triiodotironina (T3) e può causare isolate alterazioni biochimiche (aumento sierico di T4 libero, mentre T3 libero

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diminuisce leggermente o anche rimane a livelli normali) nei pazienti clinicamente eutiroidei. In tali casi non c’è motivo di interrompere il trattamento con amiodarone.

Si deve prendere in considerazione il sospetto di ipotiroidismo se si presentano i seguenti segni clinici generalmente lievi: aumento di peso, intolleranza al freddo, ridotta attività, eccessiva bradicardia. La diagnosi è supportata da un chiaro aumento di usTSH sierico. Generalmente si torna ad eutiroidismo entro 1–3 mesi dopo interruzione del trattamento. In situazioni di pericolo di vita, si può continuare la terapia con amiodarone in associazione a L-tiroxina. La dose di L-tiroxina è aggiustata secondo i livelli di TSH.

Popolazione pediatrica

In questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di amiodarone non sono state dimostrate. Pertanto non è raccomandato l’uso in questi pazienti.

Anestesia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8)

Prima di un intervento chirurgico l’anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con amiodarone.

Associazione con statine. Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

- Farmaci che inducono Torsade de Pointes

L’associazione con farmaci in grado di dare “torsade de pointes” è controindicata (vedere sezione 4.3).

– Antiaritmici come quelli della Classe IA, sotalolo, bepridil.

Non anti-aritmici come vincamina, alcuni farmaci neurolettici tra cui sultopride, cisapride, eritromicina E.V., pentamidina (per somministrazione parenterale) poiché si può avere un aumento del rischio di “torsade de pointes” potenzialmente letali.

- Farmaci che prolungano il QT

La concomitante somministrazione di amiodarone con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT richiede un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per ciascun paziente dal momento che il rischio di torsade de pointes può aumentare e i pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT.

I fluorochinoloni devono essere evitati in pazienti in terapia con amiodarone.

L’associazione con farmaci IMAO è controindicata.

L’associazione con questi farmaci è sconsigliata:

– betabloccanti e calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem) per la possibilità di disturbi di automatismo (bradicardia eccessiva) e di conduzione.

L’associazione con farmaci che possono indurre ipopotassiemia è sconsigliata:

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– lassativi stimolanti: per la comparsa di una possibile ipopotassiemia aumentando di conseguenza il rischio di “torsade de pointes”; si devono quindi utilizzare altri tipi di lassativi.

Occorre cautela quanto i seguenti farmaci vengono associati con AMIODAR:

È necessario prevenire l’ipopotassiemia (e correggerla): si deve monitorare l’intervallo QT e, in caso di “torsade de pointes”, non somministrare antiaritmici (si deve iniziare una stimolazione ventricolare; si può utilizzare magnesio per via E.V.).

Anestesia generale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)

In pazienti sottoposti ad anestesia generale sono state riportate complicazioni potenzialmente gravi: bradicardia (insensibilità all’atropina), ipotensione, disturbi della conduzione, diminuzione della gettata cardiaca.

Sono stati osservati casi molto rari di complicazioni respiratorie gravi (sindrome da stress respiratorio acuto dell’adulto) qualche volta fatali, generalmente nel periodo immediatamente seguente un intervento chirurgico. Ciò può essere correlato ad una possibile interazione con un’alta concentrazione di ossigeno.

Effetto di AMIODAR su altri medicinali

Amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono il CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina-P e possono aumentare l’esposizione ai loro substrati.

A causa della lunga emivita di amiodarone, le interazioni possono essere osservate per diversi mesi dopo l’interruzione di amiodarone

Amiodarone è un inibitore delle P-glicoproteine (P-gp). Ci si attende che la somministrazione concomitante con i substrati P-gp porti ad un aumento della loro esposizione.

- Digitale

Possono presentarsi disturbi nell’automatismo (eccessiva bradicardia) e nella conduzione atrioventricolare (azione sinergica); inoltre è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina dovuto ad una diminuzione della clearance della digossina.

Deve quindi essere effettuato un monitoraggio elettrocardio­grafico e dei livelli plasmatici di digossina; e si devono monitorare i pazienti osservando i segni clinici relativi alla tossicità della digitale. Può essere necessario aggiustare la posologia della digitale.

– Dabigatran

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Occorre cautela nella somministrazione di amiodarone con dabigatran a causa del rischio di sanguinamento.

Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di dabigatran secondo quanto riportato nelle informazioni del prodotto autorizzate.

Amiodarone aumenta le concentrazioni dei substrati del CYP2C9 come warfarin o fenitoina per inibizione del citocromo P450 2C9.

Warfarin

L’associazione di warfarin e amiodarone può potenziare l’effetto dell’anticoagulante orale, aumentando così il rischio di sanguinamento. È necessario monitorare i livelli di protrombina (INR) in modo più regolare ed aggiustare la posologia degli anticoagulanti sia durante il trattamento con amiodarone che dopo la sua interruzione.

Fenitoina

L’associazione di fenitoina con amiodarone può portare a sovradosaggio di fenitoina che si manifesta con sintomi neurologici. Si deve effettuare un monitoraggio clinico e non appena appaiono sintomi da sovradosaggio si deve ridurre il dosaggio della fenitoina; si devono determinare i livelli plasmatici della fenitoina.

– Flecainide

Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide per inibizione del citocromo CYP 2D6. Quindi si deve aggiustare il dosaggio di flecainide.

Quando tali farmaci sono co-somministrati con amiodarone, inibitore del CYP 3A4, si può verificare un innalzamento delle loro concentrazioni plasmatiche che può comportare un aumento della loro tossicità.

- Statine

il rischio di tossicità muscolare è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP 3A4 quali simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone.

Ciclosporina

l’associazione con amiodarone può aumentare i livelli plasmatici di ciclosporina tramite riduzione della clearance. Si deve adattare il dosaggio.

- Fentanil

l’associazione con amiodarone può accrescere gli effetti farmacologici di fentanil e aumentarne il rischio di tossicità.

- Altri farmaci metabolizzati dal CYP 3A4

– lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina.

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Effetto di altri medicinali su AMIODAR

Inibitori del CYP3A4 e CYP2C8 sono potenzialmente in grado di inibire il metabolismo dell’amiodarone e aumentare la sua esposizione.

Si raccomanda di evitare gli inibitori del CYP3A4 (per es. succo di pompelmo e alcuni medicinali) durante il trattamento con amiodarone.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Amiodarone è controindicato in gravidanza, eccetto il caso in cui il beneficio superi il rischio, a causa dei suoi effetti sulla tiroide del feto.

Allattamento

Amiodarone è controindicato nelle madri che allattano poiché viene escreto nel latte materno in quantità significative.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base dei dati di sicurezza di amiodarone, non è stata evidenziata nessuna influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono classificate per classe sistemico organica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune ≥ 1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, raro ≥1/10.000, <1/1.000, molto raro <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

– Molto raro:

Anemia emolitica

Anemia aplastica

Trombocitopenia

– Frequenza non nota:

Granuloma del midollo osseo

– Comune:

Bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente

– Non comune:

Disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco A-V di vario grado) (vedere paragrafo 4.4)

Insorgenza o peggioramento di aritmia, seguiti a volte da arresto cardiaco (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

– Molto raro:

Bradicardia marcata o arresto sinusale in pazienti con disfunzione del nodo sinusale e/o in pazienti anziani

– Frequenza non nota:

Torsade de pointes (vedere paragrafo 4.5)

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– Molto comune:

Microdepositi corneali, generalmente limitati all’area sotto la pupilla. Possono accompagnarsi alla percezione di aloni colorati in luce abbagliante o a visione offuscata. I microdepositi corneali sono costituiti da depositi lipidici complessi e sono reversibili dopo sospensione del trattamento

– Molto raro:

Neuropatia/nevrite ottica che può progredire a cecità (vedere paragrafo 4.4)

Nel 10% circa dei pazienti si può manifestare grave tossicità polmonare talvolta fatale,

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soprattutto se non viene diagnosticata tempestivamente. Tale tossicità comprende alveolite polmonare, polmonite, sintomi asmatici, polmonite lipoide e fibrosi polmonare. La tossicità polmonare, la tosse e la dispnea possono essere accompagnate da segni radiografici e funzionali di polmonite interstiziale (alterazione della diffusione alveolo-capillare); l’emergere di questi segni clinici richiede la sospensione della terapia e la somministrazione di farmaci corticosteroidei. Tale sintomatologia può manifestarsi anche tardivamente dopo sospensione della terapia: è quindi richiesto un attento e prolungato monitoraggio del paziente al fine di individuare possibili alterazioni della funzionalità polmonare.

Nei pazienti che manifestano dispnea da sforzo, da sola o associata a un decadimento dello stato generale (affaticamento, diminuzione di peso, febbre) deve essere effettuato un esame radiologico del torace.

I disturbi polmonari sono generalmente reversibili dopo una precoce interruzione della terapia con amiodarone. Generalmente i segni clinici si risolvono entro 3–4 settimane, seguiti da un miglioramento più lento della funzionalità polmonare e del quadro radiologico (parecchi mesi). Quindi si deve sospendere la terapia con amiodarone e si deve valutare la terapia con i corticosteroidi

– Comune:

tossicità polmonare (polmonite alveolare/inter­stiziale o fibrosi, pleurite, bronchiolite obliterante con polmonite organizzata/BOOP), talvolta fatale (vedere paragrafo 4.4) – Molto raro:

broncospasmo nei pazienti con insufficienza respiratoria grave, e specialmente nei pazienti

asmatici

sindrome da distress respiratorio acuto dell’adulto, talvolta fatale, in genere immediatamente dopo un intervento chirurgico (possibile interazione con un’alta concentrazione di ossigeno) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

– frequenza non nota:

emorragia polmonare

– Frequenza non nota: reazione anafilattica, shock anafilattico, edema angioneurotico (edema di Quincke)

– Molto comune:

disturbi gastrointestinali benigni (nausea, vomito, disgeusia) che generalmente si presentano con la dose di carico e si risolvono con la riduzione della dose

– Comune:

stipsi

– Non comune:

bocca secca

– Frequenza non nota:

pancreatite (acuta)

– Frequenza non nota:

appetito ridotto

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– Molto raro:

aumento della creatinina nel sangue

– Comune:

tremore extrapiramidale incubi

disturbi del sonno

– Non comune:

neuropatia periferica sensomotoria e/o miopatia, generalmente reversibile con l’interruzione del farmaco (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali”)

– Molto raro:

atassia cerebellare

ipertensione intracranica benigna (pseudo-tumor cerebri) cefalea

– Frequenza non nota:

Parkinsonismo, parosmia

Frequenza non nota:

delirio (incluso stato confusionale )

– Molto raro:

epididimite

impotenza

– Molto raro:

vasculiti

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web:.

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili molte informazioni relative al sovradosaggio acuto con amiodarone. È stato riportato qualche caso di bradicardia sinusale, arresto cardiaco, tachicardia ventricolare, “torsade de pointes”, insufficienza circolatoria e danno epatico.

Il trattamento deve essere sintomatico. Amiodarone e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sistema cardiovascolare, antiaritmici, classe III. Codice ATC: C01BD01

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Documento reso disponibile da AIFA il 23/09/2017

Proprietà anti-aritmiche:

– Allungamento della fase 3 del potenziale d’azione della fibra cardiaca dovuto principalmente ad una diminuzione della corrente del potassio (Classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams); questo allungamento non è correlato con la frequenza cardiaca.

– Automaticità sinusale ridotta, che porta a bradicardia, insensibile alla somministrazione di atropina.

– Inibizione alfa- e beta-adrenergica non competitiva.

– Rallentamento nella conduzione senoatriale, atriale e nodale, che è più marcato quando la frequenza cardiaca è alta.

– Nessun cambiamento della conduzione intraventricolare.

– A livello atriale, nodale e ventricolare: aumento del periodo refrattario e diminuzione dell’eccitabilità del miocardio.

– Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari in vie atrioventricolari accessorie.

Proprietà anti-ischemiche:

– Caduta moderata della resistenza periferica e diminuzione della frequenza cardiaca con conseguente riduzione del fabbisogno di ossigeno.

– Antagonismo non competitivo per i recettori alfa- e beta-adrenergici.

– Aumento della gettata coronarica dovuto ad un effetto diretto sulla muscolatura liscia delle arterie del miocardio.

– Mantenimento della gettata cardiaca dovuto a diminuzione della pressione aortica e della resistenza periferica.

Altro:

– Nessun effetto inotropo negativo significativo.

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi pediatrici controllati.

Negli studi pubblicati la sicurezza di amiodarone è stata valutata in 1118 pazienti pediatrici con varie aritmie. I seguenti dosaggi sono stati usati negli studi clinici pediatrici.

Via orale

– dose di carico: 10–20 mg/kg/die per 7–10 giorni (o 500 mg/m2/die se espressa per metro quadro)

– dose di mantenimento: deve essere usata la minima dose efficace; in base alla risposta individuale è compressa nell’intervallo tra 5 e 10 mg/kg/die (o 250 mg m2 die se espressa per metro quadro).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, amiodarone è assorbito lentamente e in modo variabile. Amiodarone viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e anche dal CYP2C8. Amiodarone e il suo metabolita, desetilamiodarone, sono potenzialmente in grado di inibire in vitro il CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e 2C8. Amiodarone e desetilamiodarone sono anche potenzialmente in grado di inibire alcuni trasportatori come P-gp e il trasportatore catione organico (OCT2) (uno studio dimostra un aumento dell’1.1% nella concentrazione di creatinina (un substrato OCT2). Dati in vivo descrivono le interazioni di amiodarone con CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e substrati delle P-gp.

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Distribuzione

Amiodarone ha un volume di distribuzione molto grande, ma variabile a causa del vasto accumulo in vari distretti (tessuto adiposo, organi altamente perfusi come il fegato, i polmoni e la milza).

La biodisponibilità orale varia tra il 30 e l’80%, a seconda del singolo paziente (il valore medio è circa il 50%). Dopo somministrazione singola, la concentrazione plasmatica al picco viene raggiunta dopo 3–7 ore. Gli effetti terapeutici si ottengono generalmente dopo una settimana (da pochi giorni a due settimane) a seconda della dose di carico.

Eliminazione

Amiodarone ha un’emivita lunga e mostra una variabilità individuale considerevole (da 20 a 100 giorni). Durante i primi giorni di terapia, il farmaco si accumula in quasi tutti i tessuti, specialmente in quello adiposo. L’eliminazione si verifica dopo qualche giorno e la concentrazione plasmatica allo steady-state viene raggiunta tra uno e parecchi mesi, a seconda del singolo paziente.

Considerando le caratteristiche suddette, devono essere usate dosi di carico per ottenere rapidamente i livelli tissutali necessari ad avere un effetto terapeutico.

Ogni dose di 200 mg di amiodarone contiene 75 mg di iodio, dei quali 6 mg si staccano dalla molecola come iodio libero. Amiodarone viene escreto principalmente per via biliare e fecale. L’escrezione renale è trascurabile: ciò consente la somministrazione di dosi standard in pazienti con insufficienza renale.

Dopo interruzione del trattamento, l’eliminazione continua per parecchi mesi; quindi si deve tenere in considerazione la persistenza, da 10 giorni ad un mese, dell’effetto farmacodinamico.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta: DL50 nel ratto 170 mg/kg E.V., > 3000 mg/kg os, nel topo 450 mg/kg i.p., > 3000 mg/kg os, nel cane beagle 85–150 mg/kg E.V.

Tossicità cronica: non sono stati rilevati fenomeni di mortalità, cali ponderali o variazione dei parametri biologici a dosi orali fino a 37,5 mg/kg/die (4 settimane) e 16 mg/kg/die (52 settimane) nel ratto e fino a 12,5 mg/kg/die nel cane.

Teratogenesi: indagini effettuate nel ratto (100 mg/kg/die) e nel coniglio (75 mg/kg/die) non hanno evidenziato segni di tossicità fetale.

In uno studio di cancerogenicità della durata di due anni condotto nei ratti, amiodarone ha causato un aumento dei tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in entrambi i sessi per esposizioni clinicamente rilevanti. Poiché i risultati sulla mutagenesi erano negativi è stato proposto un meccanismo epigenetico anziché genotossico per l’induzione di questo tipo di tumore. Nel topo non sono stati osservati carcinomi, ma un’iperplasia tiroido-follicolare dose dipendente. Questi effetti sulla tiroide nei ratti e nei topi sono molto probabilmente dovuti ad effetti di amiodarone sulla sintesi e/o rilascio di ormoni dalla tiroide.

La rilevanza di questi risultati per l’uomo è bassa.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato, amido di mais, polividone, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

6.2 incompatibilità

Non sono note incompatibilità.

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6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Astuccio di cartone contenente 1 blister da 20 compresse.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Alfasigma S.p.A. – Viale Sarca, n. 223 – 20126 Milano (MI)

8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

A.I.C:. 022033031

9. data della prima autorizzazione/data della prima autorizzazione: 24/02/1971

Data del rinnovo più recente: 01.06.2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

AMIODAR 150 mg/3 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala contiene:

Principio attivo: amiodarone cloridrato 150 mg

Eccipienti con effetti noti: alcool benzilico

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso endovenoso.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

AMIODAR per via endovenosa deve essere utilizzato quando è richiesta una risposta rapida o quando la somministrazione orale non è possibile.

Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti alle altre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche) extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale.

Tachicardie parossistiche sopraventricolari reciprocanti come in corso di Sindrome di Wolff-Parkinson-White. Extrasistoli e tachicardie ventricolari.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Vedere anche paragrafo 6.6.

Posologia

Infusione venosa:

- Dosaggio di carico : la posologia media è di 5 mg/kg esclusivamente in 250 ml di soluzione al 5% di destrosio (glucosata), somministrata in un intervallo di tempo compreso tra 20 minuti e 2 ore, tale dose è ripetibile da 2 a 3 volte nelle 24 ore. La velocità di infusione deve essere aggiustata alla risposta clinica.

L’effetto terapeutico compare entro i primi minuti e poi diminuisce progressivamente, quindi si deve effettuare un’infusione successiva.

- Dosaggio di mantenimento : da 10 a 20 mg/kg nelle 24 ore (generalmente 600–800 mg/24 ore e fino a 1200 mg/24 ore) in 250 ml di soluzione al 5 % di destrosio (glucosata) per pochi giorni.

Passare alla via orale dal primo giorno di infusione.

Iniezione endovenosa

(vedere paragrafo 4.4).

La posologia è di 5 mg/kg, la durata dell’iniezione deve essere non inferiore a 3 minuti. Non aggiungere nessun altro prodotto nella siringa.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di amiodarone nei bambini non è stata stabilita.

I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2.

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Data la presenza di alcool benzilico nella formulazione, la somministrazione endovenosa di amiodarone è controindicata nei neonati, negli infanti e nei bambini fino a 3 anni di età.

Terapia concomitante

Per i pazienti che assumono amiodarone in concomitanza a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo, allo iodio o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Bradicardia sinusale, blocco senoatriale e malattia sinusale senza elettrostimolatore (rischio di arresto sinusale).

– Disturbi di conduzione, senza elettrostimolatore (blocchi atrio-ventricolari, blocchi bi- o trifascicolari). In questi casi l’amiodarone iniettabile può essere utilizzato in Unità specializzate e tramite stimolatore elettrosistolico.

– Collasso cardiovascolare, ipotensione arteriosa grave.

– Associazione con farmaci in grado di determinare „torsade de pointes“ (vedere paragrafo 4.5).

– Distiroidismi in corso o risolti. Nei casi dubbi fare un esame della funzionalità tiroidea prima del trattamento.

– Gravidanza, eccetto casi eccezionali (vedere paragrafo 4.6).

– Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

– L’iniezione endovenosa è controindicata in caso di ipotensione, insufficienza respiratoria grave, miocardiopatia o insufficienza cardiaca (rischio di peggioramento).

Popolazione pediatrica

Data la presenza di alcool benzilico nella formulazione, la somministrazione endovenosa di amiodarone è controindicata nei neonati, negli infanti e nei bambini fino a 3 anni di età.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiegoper quanto riguarda l’iniezione endovenosa vedere anche paragrafo 4.3.

– La somministrazione per iniezione endovenosa è generalmente sconsigliata a causa dei rischi emodinamici (ipotensione grave, collasso cardiocircola­torio); è quindi preferibile, ogni qualvolta sia possibile, la somministrazione per infusione venosa.

– L’iniezione endovenosa deve essere limitata alle situazioni d’urgenza, nei casi in cui le altre terapie alternative abbiano fallito e deve essere utilizzata solo in Unità di rianimazione cardiologica e sotto monitoraggio continuo (ECG, pressione sanguigna).

– Il dosaggio è di circa 5 mg/kg peso corporeo; amiodarone deve essere iniettato in un tempo non inferiore a 3 minuti. L’iniezione endovenosa non deve essere ripetuta nei 15 minuti che seguono la prima iniezione anche se quest’ultima è stata solo di 1 fiala (rischio di collasso irreversibile).

– Non aggiungere nessun altro prodotto nella stessa siringa. Non iniettare altri prodotti nella stessa linea. Se si deve continuare il trattamento, si deve utilizzare l’infusione venosa (vedere paragrafo 4.2).

Alterazioni cardiache

Sono stati segnalati insorgenza di nuove aritmie o peggioramento di aritmie trattate, talvolta fatali. È importante, ma difficile, differenziare una perdita di efficacia del farmaco

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da un effetto proaritmico, in ogni caso questo è associato ad un peggioramento della condizione cardiaca. Gli effetti proaritmici sono segnalati più raramente con amiodarone che con altri antiaritmici e generalmente si presentano nel contesto di fattori che prolungano l’intervallo QT come interazioni con altri farmaci e/o disturbi elettrolitici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Disturbi epatici

Si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi) all’inizio della terapia con amiodarone, e con regolarità durante il trattamento. Si possono verificare disordini epatici acuti (inclusa grave insufficienza epatocellulare o insufficienza epatica, a volte fatale) e disordini epatici cronici con amiodarone per via orale e endovenosa e entro le prime 24 ore della somministrazione EV. Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o il trattamento interrotto se l’aumento delle transaminasi è superiore a 3 volte il limite superiore della norma.

I segni clinici e biologici dei disordini epatici cronici dovuti ad amiodarone per via orale possono essere minimi (epatomegalia, aumento delle transaminasi fino a 5 volte il valore corrispondente al limite superiore della norma) e reversibili con la sospensione del trattamento, tuttavia sono stati riportati casi con esito fatale.

In caso di epatomegalia o sospetta colestasi il farmaco dovrebbe essere tempestivamente interrotto ed il paziente sottoposto a controllo ecografico.

Per questi motivi il farmaco non può essere utilizzato nei pazienti con evidenti segni clinici e di laboratorio di epatopatia in atto; nei casi più lievi esso potrà essere impiegato solo quando indispensabile e dovrà essere sospeso allorché si manifesti un peggioramento del danno epatico (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5)

Non è raccomandato l’uso concomitante di amiodarone con i seguenti farmaci: betabloccanti, calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem), lassativi stimolanti che possono causare ipopotassiemia.

La somministrazione di amiodarone per via endovenosa deve essere effettuata solo in Unità ospedaliere specializzate e sotto monitoraggio continuo (ECG, pressione sanguigna).

Per evitare reazioni nel sito di iniezione, amiodarone deve essere somministrato, quando possibile, attraverso una linea venosa centrale (vedere paragrafo 4.8).

Usare cautela in caso di ipotensione, insufficienza respiratoria grave, insufficienza cardiaca grave e non compensata.

In questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di amiodarone non sono state dimostrate. Pertanto l’uso del farmaco non è raccomandato in pazienti in età pediatrica.

Le fiale di AMIODAR iniettabile contengono alcool benzilico (vedere paragrafo 6.1) come conservante e non devono essere usate nei neonati. In seguito a somministrazione endovenosa di soluzioni contenenti tale conservante in neonati (di età inferiore al mese), sono stati segnalati casi di “gasping syndrome” fatale. I sintomi comprendono brusco esordio di respiro ansimante, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare.

Il medicinale contiene 60,6 mg di alcool benzilico per ogni fiala da 3 ml.

L’alcool benzilico può causare reazioni tossiche e anafilattiche negli infanti e nei bambini fino a 3 anni di età.

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Prima di un intervento chirurgico l’anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con amiodarone (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone (vedere paragrafo 4.5).

Tossicità Polmonare

La tossicità polmonare correlata all’assunzione di amiodarone è una frequente e grave reazione avversa che si può manifestare fin nel 10% dei pazienti e che può essere fatale in circa l’8% dei pazienti affetti, soprattutto a causa di una mancata diagnosi. Il tempo d’insorgenza della reazione durante la terapia varia da pochi giorni ad alcuni mesi o anni di assunzione; in alcuni casi l’insorgenza può avvenire anche dopo un certo periodo di tempo dalla sospensione del trattamento.

Il rischio di tossicità non rende tuttavia, sfavorevole il rapporto rischio/beneficio dell’amiodarone che mantiene la sua utilità. Occorre comunque prestare la massima attenzione per individuare immediatamente i primi segni di tossicità polmonare, in particolare nei pazienti affetti da cardiomiopatia e gravi malattie coronariche nei quali tale individuazione può essere più problematica.

Il rischio di tossicità polmonare da amiodarone aumenta con dosaggi superiori a 400 mg/die, ma può presentarsi anche a bassi dosaggi assunti per periodi inferiori a 2 anni.

La tossicità polmonare si manifesta con alveolite polmonare, polmonite, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, asma bronchiale. Pazienti che sviluppano tossicità polmonare spesso presentano sintomi non specifici, quali tosse non produttiva, dispnea, febbre e calo ponderale.

Tutti questi sintomi possono essere mascherati dalla patologia per la quale è indicato l’amiodarone, e possono essere considerevolmente gravi in pazienti oltre i 70 anni di età, i quali di norma presentano ridotte capacità funzionali o pre-esistenti patologie a carico dell’apparato cardio-respiratorio. La diagnosi precoce mediante controllo radiografico polmonare ed eventualmente i necessari accertamenti clinici e strumentali, è di cruciale importanza in quanto la tossicità polmonare è altamente reversibile, soprattutto nelle forme di bronchiolite obliterante e polmonite.

La sintomatologia e la obiettività polmonare devono essere quindi controllate periodicamente, e la terapia deve essere sospesa in caso di sospetta tossicità polmonare, prendendo in considerazione la terapia cortisonica: la sintomatologia regredisce di norma entro 2–4 settimane della sospensione dell’amiodarone. In taluni casi la tossicità polmonare può manifestarsi tardivamente, anche dopo settimane dalla sospensione della terapia: i soggetti con funzionalità organiche non ottimali, che potrebbero eliminare il farmaco più lentamente debbono essere quindi monitorati attentamente.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

- Farmaci che inducono Torsade de Pointes

L’associazione con farmaci in grado di dare “torsade de pointes” è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

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– antiaritmici come quelli della Classe IA, sotalolo, bepridil.

– non anti-aritmici come vincamina, alcuni farmaci neurolettici tra cui sultopride, cisapride, eritromicina E.V., pentamidina (per somministrazione parenterale) poiché si può avere un aumento del rischio di “torsade de pointes” potenzialmente letali.

– Farmaci che prolungano il QT.

La concomitante somministrazione di amiodarone con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT richiede un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per ciascun paziente dal momento che il rischio di torsade de pointes può aumentare e i pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT.

I fluorochinoloni devono essere evitati in pazienti in terapia con amiodarone.

L’associazione con questi farmaci è sconsigliata:

– betabloccanti e calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem) per la possibilità di disturbi di automatismo (bradicardia eccessiva) e di conduzione.

L’associazione con farmaci che possono indurre ipotassiemia è sconsigliata:

– lassativi stimolanti: per la comparsa di una possibile ipopotassiemia aumentando di conseguenza il rischio di “torsade de pointes”; si devono quindi utilizzare altri tipi di lassativi.

Occorre cautela quanto i seguenti farmaci vengono associati con AMIODAR:

È necessario prevenire l’ ipopotassiemia (e correggerla): si deve monitorare l’intervallo QT e, in caso di “torsade de pointes”, non somministrare antiaritmici (si deve iniziare una stimolazione ventricolare; si può utilizzare magnesio per via E.V.).

In pazienti sottoposti ad anestesia generale sono state riportate complicazioni potenzialmente gravi: bradicardia (insensibilità all’atropina), ipotensione, disturbi della conduzione, diminuzione della gettata cardiaca.

Sono stati osservati casi molto rari di complicazioni respiratorie gravi (sindrome da stress respiratorio acuto dell’adulto) qualche volta fatali, generalmente nel

periodo immediatamente seguente un intervento chirurgico. Ciò può essere

correlato ad una possibile interazione con un’alta concentrazione di ossigeno.

Effetto di AMIODAR su altri medicinali

Amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono il CYP1A1, CYP1A2,

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CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina-P e possono aumentare l’esposizione ai loro substrati.

A causa della lunga emivita di amiodarone, le interazioni possono essere osservate per diversi mesi dopo l’interruzione di amiodarone

Amiodarone è un inibitore delle P-glicoproteine (P-gp). Ci si attende che la somministrazione concomitante con i substrati P-gp porti ad un aumento della loro esposizione.

Digitale

Possono presentarsi disturbi nell’automatismo (eccessiva bradicardia) e nella conduzione atrioventricolare (azione sinergica); inoltre è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina dovuto ad una diminuzione della clearance della digossina.

Deve quindi essere effettuato un monitoraggio elettrocardio­grafico e dei livelli plasmatici di digossina; e si devono monitorare i pazienti osservando i segni clinici relativi alla tossicità della digitale. Può essere necessario aggiustare la posologia della digitale.

Dabigatran

Occorre cautela nella somministrazione di amiodarone con dabigatran a causa del rischio di sanguinamento.

Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di dabigatran secondo quanto riportato nelle informazioni del prodotto autorizzate.

Amiodarone aumenta le concentrazioni dei substrati del CYP2C9 come warfarin o fenitoina per inibizione del citocromo P450 2C9.

Warfarin

- Fenitoina

L’associazione di fenitoina con amiodarone può portare a sovradosaggio di fenitoina che si manifesta con sintomi neurologici. Si deve effettuare un monitoraggio clinico e non appena appaiono sintomi da sovradosaggio si deve ridurre il dosaggio della fenitoina; si devono determinare i livelli plasmatici della fenitoina.

- Flecainide

Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide per inibizione del citocromo CYP 2D6. Quindi si deve aggiustare il dosaggio di flecainide.

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Substrati del CYP P450 3A4:

Quando tali farmaci sono co-somministrati con amiodarone, inibitore del CYP 3A4, si può verificare un innalzamento delle loro concentrazioni plasmatiche che può comportare un aumento della loro tossicità.

- Statine

il rischio di tossicità muscolare è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP 3A4 quali simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone.

- Ciclosporina

l’associazione con amiodarone può aumentare i livelli plasmatici di ciclosporina tramite riduzione della clearance. Si deve adattare il dosaggio.

- Fentanil

l’associazione con amiodarone può accrescere gli effetti farmacologici di fentanil e aumentarne il rischio di tossicità.

- Altri farmaci metabolizzati dal CYP 3A4

lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina.

Inibitori del CYP3A4 e CYP2C8 sono potenzialmente in grado di inibire il metabolismo dell’amiodarone e aumentare la sua esposizione.

Si raccomanda di evitare gli inibitori del CYP3A4 (per es. succo di pompelmo e alcuni medicinali) durante il trattamento con amiodarone.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Amiodarone è controindicato in gravidanza, eccetto il caso in cui il beneficio superi il rischio, a causa dei suoi effetti sulla tiroide del feto.

Allattamento

Amiodarone è controindicato nelle madri che allattano poiché viene escreto nel latte materno in quantità significative.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono classificate per classe sistemico organica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune ≥ 1/10, comune≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, raro ≥1/10.000, <1/1.000, molto raro <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie cardiache

– Comune:

bradicardia generalmente moderata

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– Molto raro:

bradicardia marcata, arresto sinusale che richiede l’interruzione della terapia, specialmente nei

pazienti con disfunzione del nodo del seno e/o nei pazienti anziani

insorgenza o peggioramento di aritmia, talvolta seguito da arresto cardiaco (vedere paragrafi

4.4 e 4.5)

Frequenza non nota:

torsade de pointes (vedere paragrafo 4.5)

Patologie endocrine

– Molto raro:

sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH)

– Frequenza non nota:

ipertiroidismo

Patologie gastrointestinali

– Molto raro:

nausea

Frequenza non nota:

pancreatite (acuta)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

– Comune:

reazioni nel sito di iniezione come dolore, eritema, edema, necrosi, stravaso, infiltrazione, infiammazione, indurimento, tromboflebite, flebite, cellulite, infezione, cambi di pigmentazione

Patologie epatobiliari

Molto raro:

aumento isolato delle transaminasi sieriche, generalmente moderato (da 1,5 a 3 volte rispetto ai valori normali) all’inizio della terapia. Possono ritornare normali con la riduzione della dose o anche spontaneamente

epatopatia acuta con elevati livelli sierici di transaminasi e/o ittero, compresa l’insufficienza epatica, talvolta fatale. In tali casi il trattamento deve essere interrotto e si raccomanda quindi un monitoraggio della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze Speciali”)

Disturbi del sistema immunitario

– Molto raro:

shock anafilattico

Frequenza non nota:

edema angioneurotico (edema di Quincke)

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota:

mal di schiena

Patologie del sistema nervoso

Molto raro:

ipertensione intracranica benigna (pseudo-tumor cerebri) cefalea

Disturbi psichiatrici

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Frequenza non nota:

delirio (incluso stato confusionale)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Nel 10% circa dei pazienti si può manifestare grave tossicità polmonare talvolta fatale, soprattutto se non viene diagnosticata tempestivamente. Tale tossicità comprende alveolite polmonare, polmonite, sintomi asmatici, polmonite lipoide e fibrosi polmonare. La tossicità polmonare, la tosse e la dispnea possono essere accompagnate da segni radiografici e funzionali di polmonite interstiziale (alterazione della diffusione alveolo-capillare); l’emergere di questi segni clinici richiede la sospensione della terapia e la somministrazione di farmaci corticosteroidei. Tale sintomatologia può manifestarsi anche tardivamente dopo sospensione della terapia: è quindi richiesto un attento e prolungato monitoraggio del paziente al fine di individuare possibili alterazioni della funzionalità polmonare.

– Molto raro:

polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4 ). Quando se ne sospetta la diagnosi, si deve eseguire una radiografia del torace. La terapia con amiodarone dovrebbe, comunque, essere rivalutata dal momento che la polmonite interstiziale è generalmente reversibile dopo sospensione precoce del trattamento con amiodarone; inoltre dovrebbe essere considerato un trattamento cortisonico

gravi complicazioni respiratorie, qualche volta fatali (sindrome da distress respiratorio acuto dell’adulto) (vedere paragrafo 4.5)

broncospasmo e/o apnea nei casi di insufficienza respiratoria grave e specialmente nei pazienti asmatici

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

– Comune:

eczema

– Molto raro: sudorazione

– Frequenza non nota:

reazioni cutanee severe come la Necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la dermatite bollosa e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) orticaria

Patologie vascolari

– Comune

diminuzione della pressione sanguigna, generalmente moderata e transitoria. Sono stati segnalati casi di grave ipotensione o collasso dopo sovradosaggio o iniezione troppo rapida

Molto raro:

vampate

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web:.

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4.9 sovradosaggio

Non esistono informazioni disponibili riguardanti casi di sovradosaggio con amiodarone somministrato per via endovenosa.

Non sono disponibili molte informazioni relative al sovradosaggio acuto con amiodarone somministrato per via orale. È stato riportato qualche caso di bradicardia sinusale, arresto cardiaco, tachicardia ventricolare, “torsade de pointes”, insufficienza circolatoria e danno epatico.

Il trattamento deve essere sintomatico. Non sono dializzabili nè l’amiodarone nè i suoi metaboliti.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sistema cardiovascolare, antiaritmici, classe III; Codice ATC: C01BD01

Proprietà anti-aritmiche:

– Allungamento della fase 3 del potenziale d’azione della fibra cardiaca dovuto principalmente ad una diminuzione della corrente del potassio (Classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams); questo allungamento non è correlato con la frequenza cardiaca.

– Automaticità sinusale ridotta, che porta a bradicardia, insensibile alla somministrazione di atropina.

– Inibizione alfa- e beta-adrenergica non competitiva.

– Rallentamento nella conduzione senoatriale, atriale e nodale, che è più marcata quando la frequenza cardiaca è alta.

– Nessun cambiamento della conduzione intraventricolare.

– A livello atriale, nodale e ventricolare: aumento del periodo refrattario e diminuzione dell’eccitabilità del miocardio.

– Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari in vie atrioventricolari accessorie.

Proprietà anti-ischemiche:

– Caduta moderata della resistenza periferica e diminuzione della frequenza cardiaca con conseguente riduzione del fabbisogno di ossigeno.

– Antagonismo non competitivo per i recettori alfa- e beta-adrenergici.

– Aumento della gettata coronarica dovuto ad un effetto diretto sulla muscolatura liscia delle arterie del miocardio.

– Mantenimento della gettata cardiaca dovuto a diminuzione della pressione aortica e della resistenza periferica.

Altro:

– Contrattilità cardiaca ridotta soprattutto dopo iniezione endovenosa.

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi pediatrici controllati.

Negli studi pubblicati la sicurezza di amiodarone è stata valutata in 1118 pazienti pediatrici con varie aritmie. I seguenti dosaggi son stati usati negli studi clinici pediatrici.

Via endovenosa

– dose di carico: 5 mg/kg di peso corporeo somministrata in un intervallo di tempo compreso tra 20 minuti e 2 ore.

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– dose di mantenimento: da 10 a 15 mg/kg/die da poche ore a diversi giorni

Se necessario, la terapia orale può essere cominciata in concomitanza, secondo l’usuale dose di carico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione per iniezione, la concentrazione ematica dell’amiodarone diminuisce rapidamente poiché l’amiodarone si deposita nei tessuti; il massimo dell’efficacia si ottiene dopo 15 minuti dall’iniezione e si esaurisce nelle successive 4 ore. In caso di somministrazione unica, il farmaco viene progressivamente eliminato; si accumula nei tessuti nel caso di iniezioni ripetute o se la terapia viene continuata per via orale.

Amiodarone viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e anche dal CYP2C8.

Amiodarone e il suo metabolita, desetilamiodarone, sono potenzialmente in grado di inibire in vitro il CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, Amiodarone e desetilamiodarone sono anche potenzialmente in grado di inibire alcuni trasportatori come P-gp. Dati in vivo descrivono le interazioni di amiodarone con CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e substrati delle P-gp.

Non sono stati effettuati studi pediatrici controllati. Nei limitati dati pubblicati disponibili in pazienti pediatrici non si sono riscontrate differenze rispetto agli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta: DL50 nel ratto 170 mg/kg E.V., > 3000 mg/kg os, nel topo 450 mg/kg i.p., > 3000 mg/kg os, nel cane beagle 85–150 mg/kg E.V.

Tossicità cronica: non sono stati rilevati fenomeni di mortalità, cali ponderali o variazione dei parametri biologici a dosi orali fino a 37,5 mg/kg/die (4 settimane) e 16 mg/kg/die (52 settimane) nel ratto e fino a 12,5 mg/kg/die nel cane.

Teratogenesi: indagini effettuate nel ratto (100 mg/kg/die) e nel coniglio (75 mg/kg/die) non hanno evidenziato segni di tossicità fetale.

In uno studio di cancerogenicità della durata di due anni condotto nei ratti, amiodarone ha causato un aumento dei tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in entrambi i sessi per esposizioni clinicamente rilevanti. Poiché i risultati sulla mutagenesi erano negativi è stato proposto un meccanismo epigenetico anziché genotossico per l’induzione di questo tipo di tumore. Nel topo non sono stati osservati carcinomi, ma un’iperplasia tiroido-follicolare dose dipendente. Questi effetti sulla tiroide nei ratti e nei topi sono molto probabilmente dovuti ad effetti di amiodarone sulla sintesi e/o rilascio di ormoni dalla tiroide.

La rilevanza di questi risultati per l’uomo è bassa.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Alcool benzilico, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili (q.b. a 3 ml).

6.2 incompatibilità

Incompatibile con aminofillina, eparina e soluzioni di sodio cloruro.

L’uso di apparecchiature e dispositivi medici contenenti sostanze plastificanti quali DEHP (di-2-etilesilftalato) può determinarne il rilascio in presenza di amiodarone. Per minimizzare l’esposizione del paziente a DEHP, la diluizione finale di amiodarone per

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Documento reso disponibile da AIFA il 23/09/2017

infusione deve essere preferibilmente somministrata tramite supporti non contenenti DEHP. Vedere anche paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

5 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Astuccio di cartone contenente 5 fiale.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

In relazione alle caratteristiche farmaceutiche, non si devono utilizzare concentrazioni inferiori a 600 mg/l. Utilizzare solo soluzione isotonica al 5% di destrosio (glucosata). Non aggiungere nessun altro prodotto nella soluzione di infusione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Alfasigma S.p.A. – Viale Sarca, n. 223 – 20126 Milano (MI)

8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. 022033029

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21/06/1979

Data del rinnovo più recente: 01/06/2010