Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ALTARGO
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1. denominazione del medicinale
Altargo 10 mg/g unguento
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni grammo di unguento contiene 10 mg di retapamulina (1% p/p).
Eccipiente(i) con effetti noti:
Ogni grammo di unguento contiene fino a 20 microgrammi di idrossitoluene butilato (E321).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Unguento.
Unguento soffice, biancastro.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento a breve termine delle seguenti infezioni superficiali della cute negli adulti, adolescenti e bambini (a partire dai nove mesi) (vedere paragrafo 5.1):
Impetigine. Piccole lacerazioni, abrasioni o ferite suturate infette.Per informazioni importanti riguardanti l’attività clinica della retapamulina verso differenti tipi di Staphylococcus aureus, vedere i paragrafi 4.4 e 5.1.
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antimicrobici
4.2 posologia e modo di somministrazione
Un sottile strato di unguento deve essere applicato sull’area interessata due volte al giorno per cinque giorni.
L’area trattata può essere coperta con un bendaggio sterile o con una garza.
La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nelle seguenti condizioni:
lesioni da impetigine di numero maggiore a 10 ed eccedenti i 100 cm nella superficie totale. lesioni infette che superano i 10 cm di lunghezza o una superficie totale maggiore di 100 cm.Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni la superficie totale trattata non deve essere maggiore del 2% della superficie corporea totale.
I pazienti che non mostrano una risposta clinica entro due o tre giorni devono essere rivalutati e deve essere considerata una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Vedere paragrafo 5.3.
Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Vedere paragrafo 5.3.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di retapamulina unguento nei bambini con meno di 9 mesi non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Via di somministrazione
Retapamulina è solo per uso cutaneo.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eeccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Sensibilizzazione o irritazione locale grave
In caso di sensibilizzazione o di grave irritazione locale derivante dall’impiego di retapamulina unguento, il trattamento deve essere sospeso, l’unguento deve essere rimosso con attenzione e deve essere attuata una terapia alternativa appropriata per l’infezione.
Occhi e mucose
Retapamulina unguento deve essere tenuto lontano dagli occhi o dalle membrane mucose. Sono stati riportati casi di epistassi a seguito dell’uso di Altargo sulla mucosa nasale.
Ingestione
Si deve fare attenzione per evitare l’ingestione.
Rivalutazione del trattamento
Qualora non vi sia alcun miglioramento o vi sia un peggioramento nell’area infetta dopo 2–3 giorni di trattamento, deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.
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Uso prolungato e crescita eccessiva di microrganismi non suscettibili
L’uso prolungato di retapamulina può dare luogo ad una crescita eccessiva di microrganismi non suscettibili, inclusi i funghi. Se c’è il sospetto di una superinfezione da microrganismi non suscettibili, il trattamento dovrebbe essere guidato da una valutazione clinica e microbiologica.
Ascessi
Retapamulina non deve essere impiegata per il trattamento degli ascessi
Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)
Retapamulina non deve essere usata per trattare infezioni che siano o che si ritiene possano essere probabilmente dovute a MRSA (vedere paragrafo 5.1).
Negli studi clinici sulle infezioni secondarie delle ferite aperte, l’efficacia di retapamulina è risultata inadeguata nei pazienti con infezioni causate da MRSA. Il motivo della ridotta efficacia clinica osservata in questi pazienti non è noto.
Idrossitoluene butilato
Retapamulina unguento contiene idrossitoluene butilato che può causare reazioni cutanee locali (ad esempio dermatite da contatto), o irritazione degli occhi e delle membrane mucose.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’effetto di un’applicazione concomitante di retapamulina e di altri medicinali per uso topico sulla stessa area della cute non è stato studiato e pertanto l’impiego non è raccomandato.
Nei microsomi epatici umani, retapamulina si è dimostrata un forte inibitore di CYP3A4. Tuttavia, poiché le concentrazioni plasmatiche di retapamulina durante l’applicazione topica sono risultate basse (vedere paragrafo 5.2), non ci si aspetta che la somministrazione concomitante per via sistemica di substrati del CYP3A4 comporti un’inibizione clinicamente rilevante del loro metabolismo da parte della retapamulina.
La somministrazione concomitante di 200 mg di ketoconazolo per via orale due volte al giorno ha aumentato l’AUC(0–24) e la Cmax medie dell’81% dopo applicazione topica di retapamulina 10 mg/g unguento sulle abrasioni cutanee di maschi adulti sani. Tuttavia, le più alte concentrazioni plasmatiche riportate erano basse (≤10,5 ng/ml in assenza di ketoconazolo e ≤17 ng/ml in presenza di ketoconazolo).
L’esposizione sistemica alla retapamulina è risultata bassa dopo l’applicazione topica dell’unguento 10 mg/g negli adulti e nei pazienti pediatrici dell’età di 2 anni e più grandi (concentrazione plasmatica massima <20 ng/ml). Pertanto non ci si aspetta che si verifichino aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di retapamulina nei pazienti di 2 anni e in quelli più grandi che vengono trattati anche con inibitori del CYP3A4.
Popolazione pediatrica
Nei bambini di età compresa tra i 9 mesi e i 2 anni è possibile che concentrazioni plasmatiche più alte possano talvolta verificarsi durante il trattamento con retapamulina unguento 10 mg/g rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. Si consiglia pertanto cautela qualora retapamulina unguento 10 mg/g venga somministrata ai bambini compresi in questo gruppo di età che vengono trattati anche con inibitori del CYP3A4, dal momento che si può verificare un ulteriore aumento dell’esposizione sistemica alla retapamulina mediante l’inibizione di CYP3A4.
Vedere paragrafo 5.2 relativamente alle concentrazioni plasmatiche di retapamulina osservate nei pazienti in differenti gruppi di età.
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4.6 fertilità, gravidanza e allattamentonon sono disponibili dati di esposizione in gravidanza. studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva dopo somministrazione orale e non sono sufficienti per quanto riguarda gli effetti sul parto e sullo sviluppo fetale/postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Retapamulina unguento deve essere usato in gravidanza solo quando la terapia antibatterica per uso topico è chiaramente indicata e l’uso di retapamulina è considerato preferibile alla somministrazione di antimicrobici sistemici.
Non è noto se retapamulina sia escreta nel latte materno umano. Negli adulti si è osservata un’esposizione sistemica minima, pertanto è probabile che l’esposizione per i neonati che vengono allattati al seno sia trascurabile. L’escrezione di retapamulina nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione di continuare/sospendere l’allattamento al seno o continuare/sospendere la terapia con Altargo, deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con Altargo per la madre.
Fertilità
Non ci sono dati sugli effetti di retapamulina relativi alla fertilità umana. In studi sulla fertilità di animali maschi e femmine non è stato mostrato nessun effetto relativo al trattamento (vedi paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Altargo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici in cui Altargo è stato applicato a 2150 pazienti con infezioni superficiali della cute, la reazione avversa più comunemente riportata è stata irritazione nel sito di applicazione che ha riguardato circa l’1% dei pazienti.
Elenco delle reazioni avverse
La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza:
| molto comune comune non comune rara molto rara non nota | (> 1/10), ( da> 1/100 a <1/10), (da > 1/1000 a <1/100), (da >1/10.000 a <1/1000), (<1/10.000) (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
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| Organo/sistema | Comune | Non comune | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità incluso angioedema | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Dermatite da contatto | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni nel sito di applicazione Irritazione | Reazioni nel sito di applicazione Dolore Prurito Eritema | Irritazione nel sito di applicazione (inclusa sensazione di bruciore) |
Popolazione pediatrica
Frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica è la stessa degli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V
4.9 sovradosaggio
Ogni segno o sintomo di sovradosaggio, sia a livello topico o per ingestione accidentale, deve essere trattato a livello sintomatico.
Non sono conosciuti antidoti specifici.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici e chemioterapici per uso dermatologico, antibiotici per uso topico. Codice ATC: D06AX13
Retapamulina è un derivato semi-sintetico del composto pleuromutilin che viene isolato attraverso la fermentazione del Clitopilus passeckerianus (formalmente Pleurotus passeckerianus ).
Retapamulina inbisce in maniera selettiva la sintesi proteica batterica attraverso l’interazione con un sito esclusivo sulla subunità 50S del ribosoma batterico che è distinto dai siti di legame per altri agenti antibatterici non appartenenti alle pleuromutiline che interagiscono con il ribosoma.
I dati indicano che il sito di legame riguarda la proteina ribosomiale L3 e si trova nella regione del sito ribosomiale P e del centro catalitico della peptidil transferasi. Grazie al legame con questo sito, le pleuromutiline inibiscono il trasferimento del peptidil, bloccano parzialmente le interazioni del sito-P e prevengono la normale formazione della subunità ribosomiale attiva S50. Pertanto le pleuromutiline sembrano inibire la sintesi proteica batterica attraverso meccanismi multipli.
Retapamulina è prevalentemente batteriostatica verso S. aureus e S. pyogenes.
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A causa del suo distinto meccanismo d’azione, è rara la resistenza crociata target-specifica con altre classi di agenti antibatterici.
In vitro , sono stati identificati tre meccanismi che riducono la sensibilità alla retapamulina. Uno coinvolge le mutazioni nella proteina ribosomiale L3, il secondo è un meccanismo non specifico di efflusso (ABC trasportatore vgaAv ). Questo meccanismo non target-specifico di efflusso ha mostrato di ridurre anche l’attività in vitro della streptogramina A.
La sensibilità alle pleuromutiline può anche essere influenzata dalla Cfr rRNA metiltransferasi, che conferisce resistenza crociata a fenicoli, lincosamidi e streptogramina A negli stafilococchi.
MIC di retapamulina pari a 2–64 microgrammi/ml sono state riportate in clinica per ceppi di S. aureus in possesso sia del meccanismo di efflusso sia del meccanismo di resistenza cfr descritti sopra. Per ceppi di S. aureus con mutazioni generate in laboratorio nella proteina ribosomiale L3, le MIC di retapamulina sono state pari a 0,25–4 microgrammi/ml.
Mentre il valore epidemiologico di cut off di S. aureus per retapamulina è di 0,5 microgrammi/ml, il significato clinico di ceppi con MIC elevate di retapamulina non è noto a causa della possibilità di elevate concentrazioni locali (20.000 microgrammi/ml) di retapamulina sulla cute.
Nessuno sviluppo di resistenze è stato osservato durante il trattamento con retapamulina nel programma di sviluppo clinico e tutti gli isolati clinici venivano inibiti dalla retapamulina a concentrazioni < 2 µg/ml.
La prevalenza di resistenze acquisite può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate, ed è opportuna un’informazione locale sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Come necessario, il consiglio di un esperto deve essere richiesto qualora la prevalenza locale di resistenze sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi d’infezione, sia messa in dubbio.
Staphylococcus aureus $
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
| Patogeni | Retapamulina | Placebo | |||
| n/N | Tasso di successo (%) | 95% Exact IC | n/N | Tasso di successo (%) | |
| S. aureus (all) | 117/147 | 79.6 | 72.2,85.8 | 43/65 | 66.2 |
| MRSA | 15/24 | 62.5 | 40.6,81.2 | 2/8 | 25.0 |
| MSSA | 102/123 | 82.9 | 75.1,89.1 | 41/57 | 71.9 |
| S. pyogenes | 29/36 | 80.6 | 64.0,91.8 | 12/15 | 80.0 |
IC: intervallo di confidenza. Exact IC è stato calcolato usando il metodo di distribuzione F
5.2 proprietà farmacocineticheadulti sani
In uno studio condotto in soggetti adulti sani, retapamulina 10 mg/g unguento è stata applicata giornalmente sulla cute intatta e abrasa con occlusione fino a 7 giorni. L’esposizione sistemica dopo l’applicazione topica di retapamulina attraverso la cute intatta è risultata molto bassa. Il valore mediano geometrico di Cmax nel plasma dopo l’applicazione su 200 cm2 di cute abrasa è risultato di 9,75 ng/ml il giorno 1 e di 8,79 ng/ml il giorno 7 e l’esposizione sistemica individuale massima (Cmax) riportata è risultata di 22,1 ng/ml.
Pazienti dai 2 anni di età in poi
Sono stati ottenuti singoli campioni plasmatici da 516 pazienti adulti e pediatrici che erano stati trattati a livello topico con retapamulina 10 mg/g unguento due volte al giorno per 5 giorni per il trattamento delle infezioni secondarie di lesioni traumatiche. Il campionamento è stato effettuato prima della dose nei soggetti adulti il 3° e il 4° giorno, e tra 0–12 ore dopo l’ultima applicazione nei soggetti pediatrici il 3° o il 4° giorno. La maggior parte dei campioni (89%) è risultata al di sotto del limite più basso di quantificazione (0,5 ng/ml). Dei campioni che avevano avuto concentrazioni misurabili, il 90% aveva concentrazioni di retapamulina inferiori a 2,5 ng/ml. La massima concentrazione plasmatica misurata di retapamulina è stata di 10,7 ng/ml negli adulti e di 18,5 ng/ml nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e17 anni).
Pazienti dai 2 mesi ai 24 mesi di età
Sono stati ottenuti singoli campioni plasmatici circa 4–8 ore dopo la prima applicazione il 3° e il 4° giorno da pazienti di età compresa tra 2 mesi e 2 anni con impetigine o con infezioni secondarie di lesioni traumatiche o dermatosi (notare che retapamulina non è indicata per l’uso nelle dermatosi secondariamente infette). Le concentrazioni di retapamulina erano misurabili nel 46% (36/79) dei campioni (intervallo da 0,52 a 177,3 ng/ml) ma nella maggior parte di questi campioni (27/36;75%) risultavano < 5,0 ng/ml.
Tra i bambini di età compresa tra i 9 mesi e i 2 anni, le concentrazioni plasmatiche di retapamulina erano misurabili nel 32% (16/50) dei campioni. Una singola concentrazione di retapamulina (95,1 ng/ml) ha superato la concentrazione più alta osservata nei pazienti di età compresa tra i 2 e i 17 anni (18,5 ng/ml). Questa concentrazione plasmatica è stata osservata in un bambino con una dermatosi secondariamente infetta, per la quale l’uso della retapamulina non è indicato.
L’uso della retapamulina non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 9 mesi. Nei bambini di età compresa tra i 2 mesi e i 9 mesi le concentrazioni plasmatiche di retapamulina erano misurabili nel 69% (20/29) dei campioni. Quattro concentrazioni plasmatiche di retapamulina (26,9, 80,3, 174,3 e 177,3 ng/ml) hanno superato la concentrazione più alta osservata nei pazienti di età compresa tra i 2 e i 17 anni (18,5 ng/ml).
A causa dell’esposizione sistemica molto bassa, la distribuzione di retapamulina nei tessuti non è stata valutata nell’uomo.
In vitro , retapamulina ha mostrato di essere un substrato e un inibitore della glicoproteina-P (Pgp). Tuttavia, la massima esposizione sistemica individuale nell’uomo dopo applicazione topica dell’unguento 10 mg/g su 200 cm2 di cute abrasa (Cmax = 22 ng/ml; AUC(0–24) = 238 ng.h/ml) è risultata di 660 volte inferiore della IC50 di retapamulina per l’inibizione della Pgp.
Retapamulina è per il 94% circa legata alle proteine plasmatiche umane.
Biotrasformazione
Il metabolismo ossidativo in vitro di retapamulina nei microsomi epatici umani è stato principalmente mediato dal CYP3A4 con minor contributo del CYP2C8 e CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5).
L’eliminazione di retapamulina non è stata valutata nell’uomo.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale o epatica. Tuttavia, a causa dei bassi livelli plasmatici che sono stati osservati, non si prevedono problemi di sicurezza.
5.3 dati preclinici di sicurezzanegli studi a 14 giorni di tossicità orale (50, 150 o 450 mg/kg) nei ratti si sono evidenziati cambiamenti adattattivi epatici e tiroidei. nessuna di queste osservazioni è di rilevanza clinica.
Nelle scimmie trattate per via orale (50, 150 o 450 mg/kg) per 14 giorni si è verificata emesi dosecorrelata.
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine con retapamulina negli animali per valutare il potenziale cancerogeno.
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Non è stata evidenziata genotossicità quando valutato in vitro per le mutazioni genetiche e/o gli effetti sui cromosomi nel test cellulare su linfoma di topo, nelle colture cellulari di linfociti periferici umani, o quando valutato in vivo per gli effetti sui cromosomi nel test del micronucleo nel ratto.
Non è stata evidenziata compromissione della fertilità nei maschi o nelle femmine di ratto alle dosi orali di 50, 150 o 450 mg/kg/die che comportavano dei margini di esposizione fino a 5 volte la più alta esposizione stimata nell’uomo (applicazione topica su 200 cm2 di cute abrasa: AUC 238 ng.h/ml).
In uno studio di embriotossicità nei ratti è stata osservata tossicità nello sviluppo (diminuzione del peso corporeo e ritardo nell’ossificazione dello scheletro) e tossicità materna a dosaggi orali > di 150mg/kg/die (corrispondenti a > di 3 volte l’esposizione stimata nell’uomo – vedere sopra). Non è stata evidenziata alcuna malformazione nei ratti correlata al trattamento.
Retapamulina è stata somministrata come infusione endovenosa continua a femmine di coniglio gravide dal 7° al 19° giorno di gestazione. La tossicità materna è stata dimostrata a dosaggi > di 7,2 mg/kg/die corrispondenti a > di 8 volte l’esposizione stimata nell’uomo (vedere sopra). Non è stato evidenziato alcun effetto correlato al trattamento sullo sviluppo embrio-fetale.
Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti di retapamulina sullo sviluppo pre/post-natale. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto sistemico sui ratti giovani dopo applicazione topica di retapamulina unguento.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Paraffina soffice bianca
Idrossitoluene butilato (E321)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
Tubo e bustina chiusi: 2 anni.
Tubo in uso: 7 giorni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Bustina di alluminio da 0,5 g. Confezione da 12 bustine.
Tubi di alluminio con tappo a vite di plastica da 5 g, 10 g e 15g. Confezione da 1 tubo.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
L’unguento che rimane alla fine del trattamento deve essere eliminato.
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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford Middlesex
TW8 9GS
Regno Unito
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/390/001
EU/1/07/390/002
EU/1/07/390/003
EU/1/07/390/004
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 24 Maggio 2007
Data dell’ultimo rinnovo: 20 Aprile 2012
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): /.
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ALLEGATO II
A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO
C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
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Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti
Glaxo Operations UK Ltd. (trdg as Glaxo Wellcome Operations)
Harmire Road
Barnard Castle
Durham, DL12 8DT
Regno Unito
Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o entro 60 giorni del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.
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