ALOPERIDOLO PENSA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

ALOPERIDOLO PENSA 2 mg/ml gocce orali, soluzione

2. composizione qualitativa e quantitativa

2 mg/ml gocce orali, soluzione

Un millilitro contiene:

Principio attivo : Aloperidolo 2 mg

Eccipienti con effetti noti: metil para-idrossibenzoato, propil para-idrossibenzoato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Pazienti adulti di età pari e superiore a 18 anni

Pazienti pediatrici

Trattamento di:

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

Si raccomanda una dose iniziale bassa che può essere successivamente aggiustata in base alla risposta del paziente. I pazienti devono essere mantenuti con la dose minima efficace (vedere paragrafo 5.2).

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Documento reso disponibile da AIFA il 18/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Le dosi raccomandate per ALOPERIDOLO PENSA sono presentate nella Tabella 1.

Tabella 1: dosi raccomandate di aloperidolo negli adulti di età pari e superiore a 18 anni

Trattamento della schizofrenia e del disturbo schizoaffettivo

Trattamento acuto del delirio quando i trattamenti non farmacologici hanno fallito

Il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa possibile e la dose deve essere aggiustata con incrementi ad intervalli da 2 a 4 ore se l’agitazione continua, fino ad un massimo di 10 mg/giorno.

Trattamento di episodi maniacali da moderati a severi associati a disturbo bipolare I

L'uso continuato di ALOPERIDOLO PENSA deve essere valutato all'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento dell‘agitazione psicomotoria acuta associata a disturbo psicotico o a episodi maniacali del disturbo bipolare I

Trattamento di aggressività persistente e sintomi psicotici in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a severa e con demenza vascolare quando i trattamenti non farmacologici hanno fallito e quando c’è un rischio di nuocere a sé stessi o ad altri

La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata dopo non più di 6 settimane

Trattamento di disturbi correlati a tic, tra cui la sindrome di Tourette, nei pazienti con grave compromissione dopo che i trattamenti educazionali, psicologici e altri trattamenti farmacologici hanno fallito

La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata da 6 a 12 mesi

Trattamento della corea, da lieve a moderata, nella malattia di Huntington, quando altri farmaci sono inefficaci o non tollerati

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Aggiustamenti della dose possono essere effettuati ogni 1 – 3 giorni.

ALOPERIDOLO PENSA gocce orali deve essere usato per singole dosi inferiori a 1 mg che non possono essere raggiunte con aloperidolo in compresse.

ALOPERIDOLO PENSA 2 mg/ml gocce orali, soluzione in contenitore contagocce è destinato ad essere utilizzato per singole dosi fino a 2 mg di aloperidolo (equivalente a 20 gocce).

Il numero di gocce necessarie (ml) per ottenere una data singola dose utilizzando ALOPERIDOLO PENSA 2 mg/ml gocce orali, soluzione, è presentato nella Tabella 2.

Tabella 2: tabella di conversione per ALOPERIDOLO PENSA 2 mg/ml gocce orali, soluzione

L'influenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata valutata. Dal momento che l'aloperidolo è ampiamente metabolizzato nel fegato, si raccomanda di dimezzare la dose iniziale, e aggiustare la dose con incrementi più piccoli e ad intervalli più lunghi rispetto ai pazienti senza compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate per ALOPERIDOLO PENSA sono presentate in Tabella 4.

Tabella 4: dosi di aloperidolo raccomandate nella popolazione pediatrica

ai 3 mg/giorno

Trattamento di aggressività severa, persistente nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni con autismo o disordini pervasivi dello sviluppo, quando altri trattamenti hanno fallito o non sono tollerati

a 5 mg/giorno negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, somministrate per via orale in dosi suddivise (da 2 a 3 volte al giorno)

La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata dopo 6 settimane

Trattamento di disturbi correlati a tic, tra cui la sindrome di Tourette, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con severa compromissione dopo che trattamenti educazionali, psicologici e altri trattamenti farmacologici hanno fallito

La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata ogni 6–12 mesi.

La sicurezza e l'efficacia di ALOPERIDOLO PENSA nei bambini sotto l’età definita nelle indicazioni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili per bambini di età inferiore a 3 anni.

Modo di somministrazione

ALOPERIDOLO PENSA gocce orali, soluzione è per uso orale. Può essere miscelato con acqua per facilitare la somministrazione della dose, ma non deve essere miscelato con qualsiasi altro liquido. La soluzione diluita deve essere assunta immediatamente.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Stato comatoso. Depressione del sistema nervoso centrale (SNC). Morbo di Parkinson. Demenza a corpi di Lewy. Paralisi sopranucleare progressiva. Noto prolungamento dell’intervallo QTc o sindrome congenita del QT lungo. Recente infarto acuto del miocardio. Insufficienza cardiaca scompensata. Soggetti con storia di aritmia ventricolare o torsione di punta. Ipopotassiemia non corretta. Concomitante uso di farmaci che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Aumento della mortalità nelle persone anziane con demenza

Rari casi di morte improvvisa sono stati riportati in pazienti psichiatrici che hanno ricevuto antipsicotici, tra cui aloperidolo (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti anziani affetti da psicosi correlata a demenza trattati con farmaci antipsicotici mostrano un aumentato rischio di morte. L’analisi di diciassette studi clinici controllati verso placebo (durata modale di 10 settimane), prevalentemente in pazienti in terapia con farmaci antipsicotici atipici, ha rivelato un rischio di morte compreso tra 1,6 e 1,7 volte maggiore in pazienti trattati con farmaco rispetto ai trattati con placebo. Nel corso di uno studio clinico controllato della durata di 10 settimane con un farmaco tipico il tasso di mortalità è stato di circa il 4,5% nei pazienti trattati con farmaco rispetto a circa il 2,6 % nel gruppo placebo. Sebbene le cause di morte erano varie, la maggior parte dei decessi è sembrata essere di natura cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o di natura infettiva (ad esempio polmonite). Studi osservazionali suggeriscono che il trattamento di pazienti anziani con aloperidolo è anche associato con un aumento della mortalità. Questa associazione può essere più forte per aloperidolo che per altri farmaci antipsicotici atipici, è più evidente nei primi 30 giorni dopo l’inizio del trattamento e persiste per almeno 6 mesi. La misura in cui questa associazione è attribuibile al farmaco come al contrario essere confusa dalle caratteristiche dei pazienti, non è ancora stata chiarita

Effetti cardiovascolari

Con aloperidolo sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT e/o aritmie ventricolari, in aggiunta a rari casi di morte improvvisa (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Il rischio di questi eventi sembra verificarsi più frequentemente con alte dose, alte concentrazioni plasmatiche, in pazienti predisposti o con l’uso parenterale, in particolare endovenoso.

Si consiglia di usare cautela nei pazienti con bradicardia, malattie cardiache, storia famigliare di prolungamento del QTc o storia di alcolismo. Cautela è anche richiesta in pazienti con potenziali elevate concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.4, “Metabolizzatori lenti del CYP2D6).

Un ECG basale è raccomandato prima del trattamento. Durante la terapia, la necessità di un monitoraggio ECG relativamente al prolungamento dell'intervallo QTc e alle aritmie ventricolari deve essere valutato in tutti i pazienti. In corso di terapia, si raccomanda di ridurre la dose se si osserva un prolungamento del QTc, ma aloperidolo deve essere interrotto se il QTc supera i 500 ms.

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia e ipomagnesiemia aumentano il rischio di aritmie ventricolari e devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con aloperidolo. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio basale e periodico degli elettroliti.

Sono stati segnalati anche tachicardia e ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela quando aloperidolo viene somministrato a pazienti che manifestano ipotensione o ipotensione ortostatica.

Eventi cerebrovascolari

In studi clinici randomizzati, controllati con placebo in pazienti affetti da demenza, c’è stato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari con alcuni antipsicotici atipici di circa 3 volte. Studi osservazionali che hanno confrontato il tasso di ictus nei pazienti anziani esposti a qualsiasi antipsicotico rispetto al tasso di ictus in quelli non esposti a tali medicinali, hanno trovato un aumento del tasso di ictus tra i pazienti esposti. Questo aumento può essere maggiore con tutti i butirrofenoni, tra cui aloperidolo. Il meccanismo di questo aumento del rischio non è noto. Un aumento del rischio non può essere escluso per altre popolazioni di pazienti. ALOPERIDOLO PENSA deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per l'ictus.

Sindrome neurolettica maligna

ALOPERIDOLO è stato associato a sindrome neurolettica maligna: una risposta rara ed idiosincrasica caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare generalizzata, instabilità autonomica, stato di coscienza alterato e aumento dei livelli sierici di creatina fosfochinasi. L'ipertermia è spesso un sintomo precoce di tale 5

sindrome. Il trattamento antipsicotico deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una appropriata terapia di supporto ed un attento monitoraggio.

Discinesia tardiva

Può comparire discinesia tardiva in alcuni pazienti in terapia a lungo termine o dopo sospensione della terapia. Tale sindrome è principalmente caratterizzata da movimenti ritmici involontari della lingua, del viso, della bocca o della mandibola. Le manifestazioni possono essere permanenti in alcuni pazienti. La sindrome può essere mascherata con la ripresa del trattamento, con l’aumento della dose o passando ad un altro antipsicotico. Se compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, la sospensione di tutti gli antipsicotici, tra i quali ALOPERIDOLO PENSA, deve essere considerata.

Sintomi extrapiramidali

Possono insorgere sintomi extrapiramidali (ad esempio tremore, rigidità, ipersalivazione, bradicinesia, acatisia, distonia acuta). L'uso di aloperidolo è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un'irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi, spesso accompagnata da una incapacità di stare seduto o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l'aumento della dose può essere dannoso.

La distonia acuta può verificarsi durante i primi giorni di trattamento con ALOPERIDOLO PENSA, ma è stata riportata anche successivamente nonché dopo un aumento della dose. Sintomi distonici possono includere, ma non sono limitati a questi, torcicollo, smorfie facciali, trisma, protrusione della lingua, e movimenti oculari anomali, tra crisi oculogire. I maschi e le fasce più giovani sono a più alto rischio di sperimentare tali reazioni. La distonia acuta può necessitare l’interruzione del farmaco.

Farmaci antiparkinson di tipo anticolinergico possono essere prescritti se necessario per gestire i sintomi extrapiramidali, ma si raccomanda di non prescriverli routinariamente come misura preventiva. Se è necessario il trattamento concomitante con un farmaco antiparkinson, questo deve essere protratto dopo la sospensione di ALOPERIDOLO PENSA se la sua escrezione è più rapida rispetto a quella dell’aloperidolo, allo scopo di evitare lo sviluppo o l’aggravamento di sintomi extrapiramidali. Il possibile aumento della pressione intraoculare deve essere considerato quando i medicinali anticolinergici, compresi i farmaci antiparkinson, vengono co-somministrati con ALOPERIDOLO PENSA.

Crisi convulsive/con­vulsioni

È stata riportata l’insorgenza di crisi convulsive scatenate da aloperidolo. Si raccomanda cautela nei pazienti epilettici e con condizioni che predispongono alle convulsioni (ad esempio sospensione dell’alcol e danno cerebrale).

Effetti epatobiliari

Dato che aloperidolo è metabolizzato dal fegato, si raccomanda aggiustamento della dose e cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Sono stati riportati casi isolati di anomalie nella funzionalità epatica o epatiti, più spesso colestatiche (vedere paragrafo 4.8).

Effetti sul sistema endocrino

La tiroxina può facilitare la tossicità di aloperidolo. La terapia antipsicotica in pazienti con ipertiroidismo deve essere intrapresa solo con cautela e deve essere sempre accompagnata da una terapia adeguata per raggiungere uno stato eutiroideo.

Gli effetti ormonali degli antipsicotici includono iperprolattinemia, che può causare galattorrea, ginecomastia e oligomenorrea o amenorrea (vedere paragrafo 4.8). Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina.

Anche se nessuna chiara associazione tra la somministrazione di antipsicotici e tumori alla mammella umani è stata dimostrata in studi clinici ed epidemiologici, si raccomanda cautela nei pazienti con storia

medica rilevante. ALOPERIDOLO PENSA deve essere usato con cautela nei pazienti con pre-esistente iperprolattinemia e in pazienti con possibili tumori prolattina-dipendenti (vedere paragrafo 5.3).

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Sono stati riportati con aloperidolo casi di ipoglicemia e di sindrome da inappropriata secrezione di ADH (ormone antidiuretico) (vedere paragrafo 4.8).

Tromboembolismo venoso

Casi di tromboembolismo venoso (TEV) sono stati riportati con antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con ALOPERIDOLO PENSA e devono essere adottate misure preventive.

Risposta al trattamento e sospensione

Nella schizofrenia, la risposta al trattamento antipsicotico può essere ritardata.

Se vengono sospesi gli antipsicotici, la ricorrenza di sintomi correlati alla malattia di base può non diventare evidente per diverse settimane o mesi.

Ci sono state segnalazioni molto rare di sintomi di astinenza acuta (tra cui nausea, vomito e insonnia) dopo la sospensione improvvisa di alte dosi di antipsicotici. La sospensione graduale è consigliabile come misura precauzionale.

Pazienti con depressione

Si raccomanda di non utilizzare ALOPERIDOLO PENSA in monoterapia in pazienti in cui la depressione è predominante. Può essere associato a farmaci antidepressivi nelle condizioni in cui coesistano depressione e psicosi (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da mania a depressione

Nel trattamento di episodi maniacali del disturbo bipolare c’è un rischio per i pazienti di passare dalla mania alla depressione. Il monitoraggio dei pazienti per il passaggio a episodi depressivi, accompagnati da rischi come il comportamento suicidario, è importante al fine di intervenire quando questi passaggi avvengono.

Metabolizzatori lenti di CYP2D6

ALOPERIDOLO PENSA deve essere usato con cautela nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del citocromo P450 (CYP) 2D6 e a cui viene co-somministrato un inibitore del CYP3A4.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza disponibili nella popolazione pediatrica indicano un rischio di sviluppare sintomi extrapiramidali, tra cui discinesia tardiva, e sedazione. Sono disponibili dati limitati di sicurezza a lungo termine.

Eccipienti

I para-idrossibenzoati contenuti nelle gocce orali possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Effetti cardiovascolari

ALOPERIDOLO PENSA è controindicato in associazione ad altri farmaci che inducono un prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.3). Gli esempi includono:

Documento reso disponibile da AIFA il 18/12/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Questo elenco non è esaustivo.

Si raccomanda cautela quando ALOPERIDOLO PENSA è usato in associazione a farmaci che possono provocare squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo

Aloperidolo è metabolizzato attraverso diverse vie (vedere paragrafo 5.2). Le vie principali sono la glucuronidazione e la riduzione chetonica. È coinvolto anche il sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP), in particolare CYP3A4 e, in misura minore, CYP2D6. L'inibizione di queste vie metaboliche da parte di un altro farmaco o una diminuzione dell’attività enzimatica del CYP2D6 può causare un aumento delle concentrazioni di aloperidolo. L'effetto di inibizione del CYP3A4 e della diminuzione dell’attività dell’enzima CYP2D6 può essere additivo (vedere paragrafo 5.2). Sulla base di informazioni limitate e a volte contrastanti, il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo quando un inibitore del CYP3A4 e / o CYP2D6 viene co-somministrato può variare tra il 20 e il 40%, anche se, in alcuni casi, sono stati segnalati aumenti fino al 100%. Esempi di farmaci che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo (sulla base dell'esperienza clinica o del meccanismo di interazione farmacologica) includono:

Questo elenco non è esaustivo.

L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo può causare un aumento del rischio di eventi avversi, tra cui un prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati aumenti dell’intervallo QTc quando l’aloperidolo è stato somministrato con una combinazione degli inibitori metabolici ketoconazolo (400 mg/giorno) e paroxetina (20 mg/giorno).

Si raccomanda che i pazienti che assumono aloperidolo in concomitanza con tali medicinali siano monitorati per segni o sintomi di aumentati o prolungati effetti farmacologici di aloperidolo e che la dose di ALOPERIDOLO PENSA sia diminuita come ritenuto necessario.

Farmaci che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo

La co-somministrazione di aloperidolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire gradualmente le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo a tal punto che l'efficacia può essere ridotta. Gli esempi includono:

L’induzione enzimatica può essere osservata dopo pochi giorni di trattamento. La massima induzione enzimatica generalmente si osserva in 2 settimane e potrebbe essere mantenuta per lo stesso periodo di tempo dopo l’interruzione della terapia con il farmaco. Durante il trattamento combinato con induttori del CYP3A4, si raccomanda che i pazienti siano monitorati e che la dose di ALOPERIDOLO PENSA sia aumentata come ritenuto necessario. Dopo la sospensione dell’induttore del CYP3A4, la concentrazione di aloperidolo può aumentare gradualmente e pertanto potrebbe essere necessario ridurre la dose di ALOPERIDOLO PENSA.

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Sodio valproato è noto inibire la glucuronidazione, ma non influenza i livelli plasmatici di aloperidolo.

Effetti di aloperidolo su altri farmaci

Aloperidolo può potenziare l’azione depressiva sul SNC dell’alcol o di altri farmaci depressori del SNC, compresi ipnotici, sedativi o forti analgesici. E' stato inoltre riferito un potenziamento di tali effetti in caso di associazione con metildopa.

Aloperidolo può antagonizzare l'azione dell'adrenalina e di altri farmaci simpaticomimetici (ad esempio stimolanti come le anfetamine) ed invertire l'effetto ipotensivo dei farmaci bloccanti adrenergici, quale per esempio, la guanetidina.

Aloperidolo può antagonizzare l’effetto di levodopa e di altri agonisti della dopamina.

Aloperidolo è un inibitore del CYP2D6. Aloperidolo inibisce il metabolismo degli antidepressivi triciclici (per esempio imipramina, desipramina), aumentandone quindi i livelli plasmatici.

Altre forme di interazione

In rari casi, durante la co-somministrazione di litio e ALOPERIDOLO PENSA, sono stati riportati i seguenti sintomi: encefalopatia, sintomi extrapiramidali, discinesia tardiva, sindrome neurolettica maligna, sindrome cerebrale acuta e coma. La maggior parte di questi sintomi erano reversibili. Rimane poco chiaro se tali sintomi rappresentino una entità clinica distinta.

Non di meno, si consiglia che, in pazienti in trattamento contemporaneo con litio e ALOPERIDOLO PENSA, la terapia venga immediatamente interrotta qualora compaiano i suddetti sintomi.

È stato riportato antagonismo dell’effetto anticoagulante di fenindione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Una discreta quantità di dati su donne in stato di gravidanza (più di 400 gravidanze esposte) non indica alcuna tossicità malformativa o fetale /neonatale di aloperidolo. Tuttavia, ci sono state segnalazioni di casi isolati di difetti alla nascita in seguito ad esposizione del feto ad aloperidolo, soprattutto in associazione ad altri medicinali. Studi condotti sugli animali hanno mostrato un effetto teratogeno di aloperidolo (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di ALOPERIDOLO PENSA durante la gravidanza.

I neonati esposti ad antipsicotici (incluso aloperidolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati, inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo il parto. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio o disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente i neonati.

Allattamento

Aloperidolo è escreto nel latte umano. Piccole quantità di aloperidolo sono state rilevate nel plasma e nelle urine dei neonati allattati al seno da madri trattate con aloperidolo. Non ci sono sufficienti informazioni sugli effetti di aloperidolo in neonati allattati al seno. La decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con ALOPERIDOLO PENSA deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Aloperidolo aumenta il livello di prolattina. L’iperprolattinemia può sopprimere il GnRH ipotalamico, con conseguente riduzione della secrezione ipofisaria delle gonadotropine. Questo può inibire la funzione riproduttiva alterando la steroidogenesi gonadica sia in pazienti di sesso femminile che maschile (vedere paragrafo 4.4).

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

ALOPERIDOLO PENSA altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si può determinare sedazione o ridotta attenzione, soprattutto con le dosi più alte e all’inizio del trattamento, e questi effetti possono essere potenziati dall’alcol. Si raccomanda di avvisare i pazienti di non guidare autoveicoli o usare macchinari durante il trattamento, fino a che non sia stata accertata la loro reattività al farmaco.

4.8 effetti indesiderati

La sicurezza di aloperidolo è stata valutata in 284 pazienti trattati con aloperidolo che hanno partecipato a 3 studi clinici controllati con placebo e in 1295 pazienti trattati con aloperidolo che hanno partecipato a 16 studi clinici in doppio cieco controllati con comparatore attivo.

Sulla base dei dati di sicurezza raccolti da questi studi clinici, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: disturbi extrapiramidali (34%), insonnia (19%), agitazione (15%), ipercinesia (13%), cefalea (12%), disturbi psicotici (9%), depressione (8%), aumento di peso (8%), tremore (8%), ipertonia (7%), ipotensione ortostatica (7%), distonia (6%) e sonnolenza (5%).

Inoltre, la sicurezza di aloperidolo decanoato è stata valutata in 410 pazienti che hanno partecipato a 3 studi di confronto (1 che ha confrontato aloperidolo decanoato con flufenazina e 2 che hanno confrontato aloperidolo decanoato con aloperidolo orale), 9 studi in aperto e 1 studio dose-risposta.

La Tabella 5 elenca le reazioni avverse come segue:

Le frequenze delle reazioni avverse sono basate su (o stimate da) studi clinici o studi epidemiologici con aloperidolo, e classificate secondo la seguente convenzione:

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e in ordine di gravità decrescente all'interno di ciascuna categoria di frequenza.

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Sono stati osservati con aloperidolo casi di prolungamento del QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), torsione di punta e morte improvvisa.

Effetti di classe degli antipsicotici

È stato osservato con gli antipsicotici arresto cardiaco.

Sono stati riportati con antipsicotici casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda. La frequenza non è nota.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi e segni

Le manifestazioni da sovradosaggio da aloperidolo sono una esagerazione degli effetti farmacologici noti e delle reazioni avverse. I sintomi principali sono gravi reazioni extrapiramidali, ipotensione e sedazione. Una reazione extrapiramidale si manifesta con rigidità muscolare e tremore generalizzato o localizzato. È anche possibile ipertensione piuttosto che ipotensione.

In casi estremi, il paziente può manifestare uno stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione arteriosa grave, tale da indurre uno stato simile allo shock. Da considerare il rischio di aritmie ventricolari, possibilmente associate a prolungamento dell'intervallo QTc.

Trattamento:

Poiché non esiste un antidoto specifico, il trattamento è principalmente di sostegno. Non è stata stabilita l'efficacia del carbone attivo. La dialisi non è raccomandata nel trattamento del sovradosaggio perché rimuove solo piccole quantità di aloperidolo (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti in stato comatoso deve essere stabilita la pervietà delle vie aeree mediante tracheotomia o intubazione. La depressione respiratoria può richiedere la respirazione artificiale.

L' ECG e i segni vitali devono essere monitorati fino al ripristino della normalità dell' ECG.

Si raccomanda di trattare aritmie gravi con appropriate misure antiaritmiche.

L’ipotensione e il collasso circolatorio possono essere trattati mediante l’infusione endovenosa di liquidi, plasma o albumina concentrata e l’uso di agenti vasopressori quali dopamina o noradrenalina. Non si deve usare adrenalina poiché può causare ipotensione profonda in presenza di aloperidolo.

In caso di reazioni extrapiramidali gravi, si raccomanda la somministrazione parenterale di un medicinale antiparkinson.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

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Meccanismo d’azione

Aloperidolo è un neurolettico appartenente al gruppo dei butirrofenoni. È un potente antagonista centrale del recettore di tipo 2 della dopamina e, alle dosi raccomandate, ha una bassa attività alfa-1 antiadrenergica e nessuna attività antistaminergica o anticolinergica.

Effetti farmacodinamici

Aloperidolo controlla deliri e allucinazioni probabilmente attraverso l’interazione (blocco) con i recettori della dopamina nei tessuti mesolimbici e un effetto inibitorio dovuto alla sua attività sui gangli basali (i fasci nigrostriatali). Aloperidolo presenta un efficace effetto sedativo psicomotorio, che spiega anche l’azione favorevole sulla mania e altre sindromi da agitazione.

L’attività sui gangli basali probabilmente evidenzia gli effetti collaterali motori di tipo extrapiramidale (distonia, acatisia e parkinsonismo).

Gli effetti antidopaminergici di aloperidolo sulle cellule lattotrope nella ghiandola pituitaria anteriore spiegano l’iperprolattinemia a causa della soppressione dell’inibizione tonica della secrezione di prolattina mediata dalla dopamina.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità media di aloperidolo dopo la somministrazione di compresse o delle gocce orali, soluzione è del 60–70%. Il picco plasmatico di aloperidolo è generalmente ottenuto tra le 2 e le 6 ore dalla somministrazione orale. È stata osservata un’alta variabilità tra i soggetti nelle concentrazioni plasmatiche. Lo stato stazionario è raggiunto entro 1 settimana dall'inizio del trattamento.

Distribuzione

Il legame medio dell’aloperidolo alle proteine plasmatiche negli adulti è tra circa l'88 e il 92%. C’è un'elevata variabilità tra i soggetti per il legame alle proteine plasmatiche. Aloperidolo è distribuito rapidamente ai vari tessuti ed organi, come indicato dal grande volume di distribuzione (valori medi tra 8 e 21 l/kg dopo somministrazione endovenosa). Aloperidolo attraversa facilmente la barriera emato- encefalica. Attraversa anche la placenta e viene escreto nel latte materno.

Biotrasformazione

Aloperidolo è ampiamente metabolizzato nel fegato. Le principali vie metaboliche di aloperidolo negli esseri umani includono glucuronidazione, riduzione chetonica, N-dealchilazione ossidativa e la formazione di metaboliti piridinio. I metaboliti di aloperidolo non danno un contributo significativo alla

sua attività; tuttavia, il percorso di riduzione spiega il 23% circa della biotrasformazione, e la riconversione del metabolita ridotto di aloperidolo ad aloperidolo non possono essere completamente esclusi. Gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 del citocromo P450 sono coinvolti nel metabolismo dell’aloperidolo. L'inibizione o l’induzione del CYP3A4, o l’inibizione del CYP2D6, possono influenzare il metabolismo di aloperidolo. Una diminuzione dell'attività dell'enzima CYP2D6 può causare un aumento delle concentrazioni di aloperidolo.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione terminale di aloperidolo è in media di 24 ore (range da 15 a 37 ore) dopo somministrazione orale. La clearance apparente di aloperidolo dopo la somministrazione extravascolare varia da 0,9 a 1,5 l/h/kg e si riduce in metabolizzatori lenti del CYP2D6. Una ridotta attività dell'enzima CYP2D6 può causare un aumento delle concentrazioni di aloperidolo. La variabilità tra soggetto (coefficiente di variazione, %) della clearance dell’aloperidolo è stata stimata al 44% in un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con schizofrenia. Dopo somministrazione per via endovenosa di aloperidolo, il 21%

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della dose è stata eliminata nelle feci e il 33% nelle urine. Meno del 3% della dose viene escreto immodificato nelle urine.

Linearità/Non linearità

Esiste una relazione lineare tra la dose di aloperidolo e le concentrazioni plasmatiche negli adulti.

Popolazioni speciali

Anziani

Le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo nei pazienti anziani erano più alte che negli adulti più giovani ai quali era somministrata la stessa dose. I risultati di piccoli studi clinici suggeriscono una clearance inferiore e una più lunga emivita di eliminazione di aloperidolo nei pazienti anziani. I risultati sono all'interno della variabilità osservata nella farmacocinetica di aloperidolo. L’aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

L'influenza della compromissione renale sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata valutata. Circa un terzo di una dose di aloperidolo è escreto nelle urine, per lo più sotto forma di metaboliti. Meno del 3% di aloperidolo somministrato è eliminato immodificato nelle urine. I metaboliti dell’aloperidolo non danno un contributo significativo alla sua attività, anche se per il metabolita ridotto di aloperidolo, la riconversione ad aloperidolo non può essere completamente esclusa. Anche se la compromissione renale non dovrebbe influenzare l'eliminazione di aloperidolo in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela in pazienti con compromissione renale , specialmente in quelli con compromissione severa, a causa della lunga emivita di aloperidolo e del suo metabolita ridotto, e della possibilità di accumulo (vedere paragrafo 4.2).

A causa dell’elevato volume di distribuzione dell’aloperidolo e del suo elevato legame alle proteine, solo quantità molto piccole vengono rimosse dalla dialisi.

Compromissione epatica

L'influenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata valutata. Tuttavia, la compromissione epatica può avere effetti significativi sulla farmacocinetica di aloperidolo, perché è ampiamente metabolizzato nel fegato. Pertanto, si raccomanda un aggiustamento della dose e cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica

Dati limitati relativi alla concentrazione plasmatica sono stati stabiliti negli studi pediatrici comprendenti 78 pazienti con diversi disturbi (schizofrenia, disturbi psicotici, sindrome di Tourette, autismo) che hanno ricevuto dosi orali di aloperidolo fino ad un massimo di 30 mg/giorno. Questi studi hanno incluso principalmente i bambini e gli adolescenti di età compresa tra i 2 e i 17 anni. Le concentrazioni plasmatiche misurate a vari intervalli di tempo e dopo diversa durata dei trattamenti, erano o non rilevabili o variate fino ad un massimo di 44,3 ng/ml. Come negli adulti, è stata osservata un’alta variabilità tra i soggetti delle concentrazioni plasmatiche. C'è stata una tendenza verso tempi di dimezzamento più brevi nei bambini rispetto agli adulti.

In 2 studi su bambini in trattamento con aloperidolo per tic e sindrome di Tourette, una risposta positiva è stata associata a concentrazioni plasmatiche da 1 fino a 4 ng / ml.

Relazione(i) farmacocineti­ca(che)/farma­codinamica(che)

Concentrazioni terapeutiche

Sulla base dei dati pubblicati da diversi studi clinici, la risposta terapeutica si ottiene nella maggior parte dei pazienti con schizofrenia acuta o cronica a concentrazioni plasmatiche da 1 a 10 ng/ml. Un sottogruppo di pazienti può richiedere concentrazioni più elevate come conseguenza di una più alta variabilità interindividuale nella farmacocinetica di aloperidolo.

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In pazienti con un primo episodio di schizofrenia, la risposta terapeutica può essere ottenuta a concentrazioni a partire da 0,6 fino a 3,2 ng/ml, come valutato sulla base di misurazioni dell’occupazione dei recettori D2 e supponendo che un livello di occupazione dei recettori D2 da 60 a 80% è più appropriato per ottenere la risposta terapeutica e limitare i sintomi extrapiramidali. In media, le concentrazioni in questo intervallo si otterrebbero con dosi da 1 a 4 mg al giorno.

A causa dell'elevata variabilità tra i soggetti nella farmacocinetica di aloperidolo e la relazione concentrazione-effetto, si consiglia di adattare la dose individuale di aloperidolo in base alla risposta del paziente, tenendo conto che i dati suggeriscono un intervallo di tempo di 5 giorni per raggiungere la metà della risposta terapeutica massima. La misurazione delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo può essere considerata in casi individuali.

Effetti cardiovascolari

Il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc aumenta con la dose di aloperidolo e con le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo.

Sintomi extrapiramidali

Sintomi extrapiramidali possono verificarsi all'interno del range terapeutico, anche se la frequenza è di solito maggiore con dosi che determinano concentrazioni terapeutiche superiori.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Nei roditori, la somministrazione di aloperidolo ha mostrato una diminuzione della fertilità, teratogenicità limitata così come gli effetti embrio-tossici.

In uno studio di carcinogenesi dell’aloperidolo, aumenti dose-dipendente degli adenomi della ghiandola pituitaria e dei carcinomi della ghiandola mammaria sono stati osservati nei topi femmina. Questi tumori possono essere causati da un prolungato antagonismo dopaminergico D2 e dall’iperprolat­tinemia. La rilevanza di questi risultati tumorali nei roditori in termini di rischio per l'uomo è sconosciuto.

Aloperidolo ha mostrato di bloccare il canale hERG cardiaco in diversi studi in vitro pubblicati. In una serie di studi in vivo , la somministrazione endovenosa di aloperidolo in alcuni modelli animali ha causato un significativo prolungamento dell’intervallo QTc a dosi circa 0,3 mg/kg, producendo livelli plasmatici di Cmax almeno da 7 a 14 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche da 1 a 10 ng/ml che erano efficaci nella maggior parte dei pazienti negli studi clinici. Queste dosi per via endovenosa, che prolungano l’intervallo QTc, non hanno causato aritmie. In alcuni studi sugli animali dosi più elevate di aloperidolo per via endovenosa di 1 mg/kg o superiori hanno causato un prolungamento dell'intervallo QTc e/o aritmie ventricolari a livelli plasmatici di Cmax da almeno 38 a 137 volte superiori rispetto alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche che erano efficaci nella maggior parte dei pazienti negli studi clinici.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido lattico, metil-para-idrossibenzoato, propil-para-idrossibenzoato acqua depurata.

6.2 incompatibilità

Nessuna

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C

6.5 Natura e contenuto della confezione

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ALOPERIDOLO PENSA flacone 30 ml gocce orali, soluzione 2 mg/ml in flacone HPDE con contagocce in LPDE.

6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

ALOPERIDOLO PENSA è disponibile in flaconi da 15 ml e da 30 ml con dispositivo contagocce. Dopo aver tolto il tappo versare il numero di gocce richieste mediante il contagocce.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Pensa Pharma S.p.A.

Via Ippolito Rosellini, 12

20124 Milano

8. numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

ALOPERIDOLO PENSA 2 mg/ml gocce orali, soluzione: flacone da 15 ml: AIC n. 040351025

ALOPERIDOLO PENSA 2 mg/ml gocce orali, soluzione: flacone da 30 ml: AIC n. 040351013

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione