ALENDRONATO EG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ALENDRONATO EG 10 mg compresse

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg di acido alendronico (come sodio alendronato triidrato).

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 103,95 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compressa.

Compressa da bianca a biancastra, di forma ovale, con „AN 10“ in rilievo su un lato e il logo a freccia sull’altro.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi in età postmenopausale.

L’alendronato riduce il rischio di fratture vertebrali e all’anca.

Trattamento dell’osteoporosi nell’uomo con aumento del rischio di frattura. È stata dimostrata una riduzione dell’incidenza di fratture vertebrali, ma non di fratture non-vertebrali.

Profilassi dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Osteoporosi in età postmenopausale:

La dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno.

Osteoporosi nell’uomo con aumento del rischio di frattura

La dose raccomandata è 10 mg una volta al giorno.

Osteoporosi indotta da glucocorticoidi:

Per donne in età postmenopausale che non hanno ricevuto un trattamento con estrogeni, la dose raccomandata è di una compressa da 10 mg al giorno. Per altre popolazioni, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di preparazioni che contengono 5 mg di alendronato.

Durata del trattamento

Non è stata stabilità la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

I pazienti devono assumere supplementi di calcio e vitamina D se il loro apporto con la dieta è inadeguato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Negli studi clinici non si sono rilevate differenze correlate all’età circa il profilo di efficacia o sicurezza dell’alendronato. Pertanto non si rendono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) maggiore di 35 ml/min. L’alendronato non è raccomandato nei pazienti con ridotta funzionalità renale, se la VFG è inferiore a 35 ml/min., in quanto non ci sono informazioni in proposito.

Compromissione epatica

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.

Popolazione pediatrica

A causa di dati insufficienti sulla sicurezza e l’efficacia il sodio alendronato non è raccomandato in bambini al di sotto di 18 anni d’età in condizioni associate all’osteoporosi pediatrica (vedere anche paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

Solo per uso orale.

Per ottenere un assorbimento soddisfacente dell’alendronato

Le compresse di acido alendronico devono essere assunte solo con acqua di rubinetto e almeno 30 minuti prima dell’assunzione di cibo, bevande o altri farmaci del giorno. Altre bevande (compresa l’acqua minerale), cibo e alcuni farmaci potrebbero ridurre l’assorbimento dell’alendronato (vedere paragrafo 4.5).

Per favorire il rilascio a livello gastrico e ridurre così il rischio di irritazione/effetti indesiderati a livello locale e all’esofago (vedere paragrafo 4.4).

- Le compresse di acido alendronico devono essere deglutite al mattino, solo dopo essersi alzati dal letto, con un intero bicchiere d’acqua (non meno di 200 ml).

- Le compresse di acido alendronico devono essere ingerite intere. I pazienti non devono rompere, masticare o sciogliere la compressa in bocca a causa del rischio di ulcerazioni orofaringee.

- I pazienti non devono distendersi prima di avere mangiato qualcosa, il che deve avvenire almeno 30 minuti dopo l’assunzione della compressa.

- I pazienti non devono distendersi prima di 30 minuti dall’assunzione delle compresse di acido alendronico.

- Le compresse di acido alendronico non devono essere assunte prima di coricarsi o prima di alzarsi dal letto al mattino.

4.3 controindicazioni

- Anormalità dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento dell’esofago, come stenosi o acalasia.

- Incapacità di stare in piedi o stare seduti dritti per almeno 30 minuti.

- Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bifosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al

paragrafo 6.1.

- Ipocalcemia.

Vedere anche paragrafo 4.4.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’alendronato può provocare irritazione locale a livello della mucosa gastrointestinale superiore. Siccome sussiste il rischio di peggioramento della patologia preesistente, si deve agire con cautela se l’alendronato viene somministrato a pazienti con problemi del tratto gastrointestinale superiore in fase attiva, come disfagia, malattia dell’esofago, gastrite, duodenite, ulcera, oppure con recente storia (nel corso dell’ultimo anno) di grave malattia gastrointestinale come ulcera peptica, sanguinamento gastrointestinale in corso o intervento chirurgico del tratto gastrointestinale superiore diverso dalla piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con accertato esofago di Barrett i medici devono valutare i benefici e i rischi potenziali di alendronato nei singoli pazienti.

In pazienti trattati con alendronato sono state riportate reazioni all’esofago (in alcuni casi gravi e tali da richiedere l’ospedalizzazione) come esofagite, ulcere all’esofago oppure erosioni all’esofago, in rari casi seguite da stenosi esofagea. Il medico dovrà quindi stare attento a qualsiasi segno o sintomo segnale di possibile reazione esofagea. I pazienti devono essere avvertiti di interrompere l’assunzione di alendronato e consultare il medico nel caso sviluppino sintomi di irritazione all’esofago tipo disfagia, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale oppure nuovo/peggiorato bruciore gastrico.

Si ritiene che il rischio di gravi effetti collaterali all’esofago sia maggiore nei pazienti che non assumono l’alendronato correttamente e/o continuano ad assumerlo dopo avere sviluppato sintomi indicativi di irritazione esofagea. È molto importante che il paziente riceva e comprenda chiare istruzioni per la somministrazione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati che il rischio di problemi all’esofago può aumentare se non seguono queste istruzioni.

Nonostante non si sia osservato un aumento del rischio in studi clinici di ampie dimensioni, ci sono state rare segnalazioni (post-marketing) di ulcera gastrica e duodenale, alcune delle quali gravi e con complicanze. Non può essere esclusa una relazione causale (vedere paragrafo 4.8).

L’osteonecrosi della mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (compresa l’osteomielite), è stata riportata in pazienti affetti da cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con bifosfonati orali.

I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola:

Prima di iniziare il trattamento orale con bifosfonati in pazienti con cattivo stato dentale deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante la terapia con bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure dentali, non ci sono dati disponibili che suggeriscono se l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella.

Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con bifosfonati, tutti i pazienti devono essere sollecitati a mantenere una buona igiene orale, ricevere check-up dentali di routine, e segnalare eventuali sintomi orali, quali mobilità dentale, dolore o gonfiore.

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Sono stati riportati dolori alle ossa, alle giunture e/o ai muscoli in pazienti che assumono bifosfonati. Nell’esperienza post-marketing, questi sintomi sono risultati raramente gravi e/o invalidanti (vedere paragrafo 4.8).

Il tempo di esordio dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dopo l’inizio del trattamento.

Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono migliorati dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando è stato somministrato nuovamente lo stesso farmaco o un altro bifosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati rari casi di reazioni cutanee gravi inclusa sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

L’alendronato non è raccomandato in pazienti con disfunzioni renali se la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Devono essere considerate cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e l'invecchiamento.

Prima di iniziare il trattamento con alendronato bisogna correggere l’ipocalcemia (vedere paragrafo 4.3).

Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati efficacemente prima di iniziare il trattamento con alendronato. Nei pazienti in queste condizioni, bisogna monitorare i livelli del calcio sierico e i sintomi dell’ipocalcemia durante il trattamento con alendronato.

A causa degli effetti positivi dell'alendronato sull'aumento della mineralizzazione ossea, possono verificarsi riduzione dei livelli sierici di calcio e fosfato sierico soprattutto nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l'assorbimento del calcio può essere ridotto. In genere questi effetti sono lievi e asintomatici. Tuttavia, in rari casi, è stata riportata ipocalcemia sintomatica, che a volte si è rivelata grave e spesso si è verificata in pazienti con condizioni predisponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e in caso di malassorbimento del calcio). È quindi particolarmente importante garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D ai pazienti che assumono glucocorticoidi.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Se assunti contemporaneamente, è probabile che il cibo e le bevande (compresa l’acqua minerale), gli intergratori di calcio, gli antacidi e alcuni medicinali per via orale influenzino l’assorbimento dell’alendronato. I pazienti devono pertanto attendere almeno 30 minuti dall’assunzione di alendronato prima di assumere qualsiasi altro farmaco per via orale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Poiché l'uso di FANS è associato a irritazione gastrointestinale, deve essere usata cautela durante l'uso concomitante con alendronato.

Non si prevedono altre interazioni farmacologiche clinicamente significative. Negli studi clinici, un certo numero di pazienti ha ricevuto estrogeni (per via vaginale, transdermica e orale) contemporaneamente all’alendronato. Non si sono rilevati effetti indesiderati correlati al trattamento combinato.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni, ma l’alendronato è stato usato in studi clinici insieme a numerosi altri farmaci comunemente prescritti senza evidenze di interazioni clinicamente sfavorevoli.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Alendronato non deve essere usato durante la gravidanza. Non ci sono dati sufficienti, inerenti l’uso di alendronato in donne in gravidanza. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o lo sviluppo postnatale. Alendronato somministrato durante la gravidanza nei ratti ha causato distocia relativa alla ipocalcemia (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se l’alendronato viene escreto nel latte materno umano. L’alendronato non deve essere utilizzato dalle donne che allattano al seno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi riguardo gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia, alcune reazioni avverse che sono state segnalate con acido alendronico possono influenzare la capacità di alcuni pazienti di guidare o di usare macchinari. Le risposte individuali all’acido alendronico possono variare (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

In uno studio di un anno in donne in post-menopausa con osteoporosi, i profili di sicurezza complessivi dell'alendronato 70 mg (n=519) somministrato una volta alla settimana e dell’alendronato 10 mg/die (n=370) sono risultati simili.

In due studi triennali con disegno simile su donne in post-menopausa (alendronato 10 mg: n=196; placebo: n= 397) i profili di sicurezza complessivi dell’alendronato 10 mg/die e del placebo sono risultati simili.

Gli effetti indesiderati riportati dalle indagini come possibili, probabili o certamente correlati al farmaco, sono riportati di seguito se si erano manifestati nel ≥ 1% dei pazienti di qualunque dei gruppi di trattamento dello studio della durata di un anno oppure nel ≥ 1% dei pazienti trattati con alendronato 10 mg al giorno e con un’incidenza maggiore che in pazienti trattati con placebo negli studi triennali.

Durante gli studi clinici e/o dopo la commercializzazione sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:

In questo paragrafo le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: reazioni di ipersensibilità incluse orticaria e angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Raro: ipocalcemia sintomatica spesso in associazione a condizioni predisponenti§

Patologie del sistema nervoso :

Comune: cefalea, capogiri†

Non comune: disgeusia†.

Patologie dell’occhio :

Non comune: infiammazione dell’occhio (uveite, sclerite, episclerite).

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Comune: vertigini†

Molto raro: Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati)

Patologie gastrointestinali :

Comune : dolore addominale, dispepsia, costipazione, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea*, disfagia*, rigonfiamento addominale, reflusso acido

Non comune: nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni all’esofago*, melena†

Raro: stenosi esofagea*, ulcerazione orofaringea*, perforazione/ul­cera/sanguina­mento§ del tratto gastrointestinale superiore (PUBs).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo :

Comune: alopecia†, prurito†

Non comune: eruzione cutanea, eritema

Raro: eruzione cutanea con fotosensibilità, gravi reazioni cutanee comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica‡.

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comune: dolore muscoloscheletrico (ossa, muscoli o articolazioni) a volte grave†§.

Comune: gonfiore delle articolazioni†

Raro : Osteonecrosi della mascella‡§, fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati)⊥

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione :

Comune : Astenia†, edema periferico†.

Non comune: Sintomi transitori come in una reazione di fase acuta (mialgia, malessere e raramente febbre) normalmente correlati all’inizio del trattamento†.

§ Vedere paragrafo 4.4

† La frequenza negli studi clinici è risultata simile nel gruppo che ha assunto farmaci e nel gruppo placebo

* Vedere paragrafo 4.2 e 4.4

‡ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing. La frequenza rara è stata stimata sulla base di rilevanti studi clinici

⊥ Identificata nell’esperienza postmarketing

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

L’ipocalcemia, l’ipofosfatemia e gli eventi indesiderati a carico del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio o­rale.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con alendronato. Somministrare latte o antiacidi che si legano all’alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente rigorosamente con il busto eretto.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa, bifosfonati.

Codice ATC: M05BA04

Meccanismo d’azione

Il principio attivo di questo medicinale, alendronato sodico triidrato, è un bifosfonato che inibisce il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza alcun effetto diretto sulla formazione dell’osso. Studi preclinici hanno dimostrato che l’alendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita l’attività osteoclastica, ma la formazione e l’adesione degli osteoclasti non vengono alterate. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con alendronato è qualitativamente normale.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale

Gli effetti dell’alendronato sulla BMD e sull’incidenza di fratture nelle donne in post-menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sull’efficacia, di disegno identico (n=994), e nel Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459).

Negli studi iniziali sull’efficacia, gli aumenti della BMD con alendronato 10mg/die confrontati con il placebo a tre anni, sono stati dell’8,8%, 5,9% e 7,8% a livello del rachide, del collo del femore e del trocantere, rispettivamente. Anche la BMD dell’organismo in toto è aumentata in maniera significativa. C’è stata una riduzione del 48% (alendronato 3,2% vs placebo 6,2%) nella proporzione di pazienti trattati con alendronato con una o più fratture vertebrali. Nell’estensione a due anni di questi studi, la BMD ha continuato ad aumentare a livello del rachide e del trocantere. Si è inoltre mantenuta stabile a livello del collo del femore e dell’organismo in toto.

Lo studio FIT comprendeva due studi controllati con placebo in cui l’alendronato è stato somministrato una volta al giorno (5 mg al giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni).

- FIT 1: uno studio a 3 anni su 2027 pazienti che avevano avuto almeno una frattura vertebrale al basale (compressione). In questo studio l’alendronato, somministrato una volta al giorno, ha ridotto l’incidenza di ≥ 1 nuova frattura vertebrale del 47% (alendronato 7,9% vs placebo 15,0%). Una riduzione statisticamente significativa è stata inoltre rilevata nell’incidenza di fratture dell’anca (1,1% vs 2,2%, una riduzione del 51%).

- FIT 2: uno studio a 4 anni su 4432 pazienti con ridotta massa ossea, ma senza frattura vertebrale all’inizio dello studio. In questo studio, l’analisi di un sottogruppo di donne osteoporotiche (37% della popolazione totale che rispondeva alla definizione di osteoporosi data sopra) ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di fratture dell’anca (alendronato 1,0% vs placebo 2,2%, una riduzione del 56%) e dell’incidenza di ≥ 1 frattura vertebrale (2,9% vs 5,8%, una riduzione del 50%).

Osteoporosi nell’uomo con aumento del rischio di frattura

L’efficacia di alendronato 10 mg somministrato una volta al giorno in uomini (31–87 anni, età media 63 anni, n=241) con osteoporosi è stata valutata in uno studio della durata di due anni. Dopo due anni di trattamento con alendronato 10 mg/die la densità minerale ossea (BMD) è aumentata in media del 5.3% nella colonna vertebrale, del 2.6% nel collo del femore, del 3.1% nel trocantere e del 1.6% nello scheletro in generale rispetto al gruppo trattato con placebo (p<0.001 per tutti i punti di misurazione). L’effetto di alendronato sulla BMD non dipendeva da età, razza, funzione gonadale, valore di BMD al basale o velocità di turnover osseo al basale. L’incidenza di nuove fratture vertebrali è stata valutata come una variabile di sicurezza. In un’analisi retrospettiva (valutata per radiografia quantitativa) è stata documentata una nuova frattura (0.8%) tra i pazienti trattati con alendronato rispetto a 6 nuove fratture (7.1%) nel gruppo trattato con placebo (p=0.017). La perdita staturale è stata inferiore dopo trattamento con alendronato rispetto al placebo (-0,6 mm e 2.4 mm rispettivamente, p = 0.02). Non è stato osservato alcun effetto sulle fratture non vertebrali.

Osteoporosi indotta dai glucocorticoidi

L’uso prolungato di steroidi è spesso connesso allo sviluppo di osteoporosi associata a fratture. Ciò accade sia negli uomini che nelle donne di tutte le età. L’efficacia di alendronato 10 mg e di alendronato 5 mg somministrato una volta al giorno a uomini e donne in cura con steroidi (almeno 7.5 mg/die di prednisone o equivalente, dose media 10 mg/die) è stata dimostrata nell'ambito di due studi della durata di un anno di concezione praticamente uguale. Questi studi hanno coinvolto un totale di 560 pazienti di età compresa tra i 17 e gli 83 anni. I pazienti hanno ricevuto integratori di calcio e vitamina D. Rispetto al placebo, la BMD è aumentata significativamente alla spina dorsale (2.41%), al collo del femore (2.19%) e al trocantere (1.65%) in pazienti trattati con alendronato 5 mg una volta al giorno. Gli aumenti di BMD con alendronato 10 mg una volta al giorno erano paragonabili a quelli con alendronato 5 mg una volta al giorno in tutti i pazienti, tranne che nelle donne in post-menopausa non trattate con estrogeni. In queste donne gli aumenti (rispetto al placebo) con alendronato 10 mg una volta al giorno si sono dimostrati maggiori rispetto ad alendronato 5 mg una volta al giorno alla spina dorsale (4.11% vs. 1.56%) ed al trocantere (2.84% vs. 1.67%). Non è stato stabilito l’effetto di prevenzione delle fratture connesso all’aumento della densità ossea con alendronato 10 mg o alendronato 5 mg in caso di osteoporosi indotta dai corticosteroidi.

Alendronato 10 mg e 5 mg si sono dimostrati efficaci a prescindere dalla dose o dalla durata di utilizzo degli steroidi. Alendronato 10 mg e alendronato 5 mg si sono inoltre dimostrati efficaci a prescindere dall'età (< 65 anni come pure ≥ 65 anni), dal sesso, dalla BMD al basale, dal turnover osseo al basale e dall’uso concomitante di una serie di farmaci d’uso comune. Nei pazienti che hanno ricevuto alendronato in dosi fino a 10 mg/die e nei quali è stata eseguita una biopsia un anno dopo la fine del trattamento non sono stati osservati segni di disturbi al processo di mineralizzazi­one ossea.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilità orale media dell’alendronato nelle donne è stata dello 0,64% per dosi da 5 a 70 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. La biodisponibilità si è ridotta a circa lo 0,46% e lo 0,39% quando l’alendronato è stato somministrato un’ora o mezz’ora prima di una colazione standardizzata. Negli studi sull’osteoporosi, l’alendronato è risultato efficace quando è stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata. La biodisponibilità è stata trascurabile quando l’alendronato è stato somministrato contemporaneamente o entro le due ore da una colazione standardizzata. La somministrazione concomitante di caffè o succo di arancia con alendronato ne ha ridotto la biodisponibilità di circa il 60%. In soggetti sani, il prednisolone, somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per cinque giorni), non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilità orale dell’alendronato (un incremento medio dal 20% al 44%).

Distribuzione

Studi sul ratto mostrano che in seguito alla somministrazione endovenosa di 1mg/kg, l’alendronato, inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario, esclusivo dell’osso, è almeno di 28 litri. Le concentrazioni plasmatiche di farmaco in seguito a dosi orali terapeutiche sono troppo basse per essere rilevate analiticamente (<5 ng/ml). Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è circa il 78%.

Biotrasformazione

Sia nell’uomo che nell’animale non vi è evidenza che l’alendronato venga metabolizzato.

Eliminazione

In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato (14C), circa il 50% della radioattività è stato escreto nelle urine entro 72 ore e non è stata riscontrata radioattività, se non minima, nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale dell’alendronato è stata 71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 200 ml/min. Le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95% entro 6 ore dalla somministrazione endovenosa. È stato stimato che l’emivita terminale nell’uomo superi i dieci anni, riflettendo il rilascio dell’alendronato dallo scheletro. Nei ratti, l’escrezione renale di alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido-base e di conseguenza non si prevede che nell’uomo interferisca a questo livello con l’escrezione di altri farmaci.

Caratteristiche nei pazienti.

Gli studi preclinici mostrano che il farmaco, che non si deposita nell’osso, è rapidamente escreto nelle urine. Non è stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo a seguito di somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg negli animali. Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, è probabile che, come nell’animale, l’eliminazione dell’alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzione renale compromessa. Di conseguenza, si potrebbe prevedere un accumulo alquanto superiore di alendronato a livello osseo in pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi convenzionali di tossicità generale, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Studi nei ratti di sesso femminile hanno dimostrato che il trattamento con alendronato durante la gravidanza è stato associato a distocia durante il parto, legata all’ipocalcemia. Negli studi, i ratti ai quali sono state somministrate le dosi più alte hanno mostrato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta. Non è nota la rilevanza di tali reperti per l’uomo.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non applicabile

6.3 periodo di validità

4 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister triplex (PVC/PE/PVDC/Al) contenenti 14, 28, 30, 56, 98, 112 e 50 × 1 (dose unitaria) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO DELL’AUTORIZZA­ZIONE

22 Marzo 2007 / 23 Febbraio 2010 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1 denominazione del medicinale

ALENDRONATO EG 70 mg compresse

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 70 mg di acido alendronico (in forma di sodio alendronato triidrato)

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 142,64 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compressa.

Compressa da bianca a biancastra, di forma ovale, con „AN 70“ in rilievo su un lato e il logo a freccia sull’altro.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi in età postmenopausale.

L’alendronato riduce il rischio di fratture vertebrali e all’anca.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa da 70 mg una volta a settimana.

Durata del trattamento

Non è stata stabilità la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

I pazienti devono assumere supplementi di calcio e vitamina D se il loro apporto con la dieta è inadeguato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Negli studi clinici non si sono rilevate differenze correlate all’età circa il profilo di efficacia o sicurezza dell’alendronato. Pertanto non si rendono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) maggiore di 35 ml/min. L’alendronato non è raccomandato nei pazienti con ridotta funzionalità renale, se la VFG è inferiore a 35 ml/min., in quanto non ci sono informazioni in proposito.

Compromissione epatica

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.

Popolazione pediatrica

A causa di dati insufficienti sulla sicurezza e l’efficacia il sodio alendronato non è raccomandato in bambini al di sotto di 18 anni d’età in condizioni associate all’osteoporosi pediatrica (vedere anche paragrafo 5.1).

Le compresse di acido alendronico 70 mg non sono state studiate nel trattamento della osteoporosi indotta da glucocortiocoidi.

Modo di somministrazione

Solo per uso orale.

Per ottenere un assorbimento soddisfacente dell’alendronato

Le compresse di acido alendronico devono essere assunte solo con acqua di rubinetto e almeno 30 minuti prima dell’assunzione di cibo, bevande o altri farmaci del giorno. Altre bevande (compresa l’acqua minerale), cibo e alcuni farmaci possono ridurre l’assorbimento dell’alendronato (vedere paragrafo 4.5).

Per favorire il rilascio a livello gastrico e ridurre così il rischio di irritazione/eventi collaterali a livello locale e all’esofago (vedere paragrafo 4.4).

- Le compresse di acido alendronico devono essere deglutite al mattino, solo dopo essersi alzati dal letto con un intero bicchiere d’acqua (non meno di 200 ml).

- Le compresse di acido alendronico devono essere ingerite intere. I pazienti non devono rompere, masticare o sciogliere la compressa in bocca a causa del rischio di ulcerazioni orofaringee.

- I pazienti non devono distendersi prima di aver mangiato qualcosa, il che deve avvenire almeno 30 minuti dopo l’assunzione della compressa.

- I pazienti non devono distendersi prima di 30 minuti dall’assunzione delle compresse diacido alendronico

.

- Le compresse di acido alendronico non devono essere assunte prima di coricarsi o prima di alzarsi dal letto al mattino.

4.3 controindicazioni

- Anormalità dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento dell’esofago, come stenosi o acalasia.

- Incapacità di stare in piedi o stare seduti dritti per almeno 30 minuti.

- Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bifosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

- Ipocalcemia.

Vedere anche paragrafo 4.4.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’alendronato può provocare irritazione locale a livello della mucosa gastrointestinale superiore. Siccome sussiste il rischio di peggioramento della patologia preesistente, si deve agire con cautela, se l’alendronato viene somministrato a pazienti con problemi del tratto gastrointestinale superiore in fase attiva, come disfagia, malattia dell’esofago, gastrite, duodenite, ulcera, oppure con una recente anamnesi (nel corso dell’ultimo anno) di grave malattia gastrointestinale come ulcera peptica, sanguinamento gastrointestinale in corso o intervento chirurgico al tratto gastrointestinale superiore diverso dalla piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con accertato esofago di Barrett i medici devono valutare i benefici e i rischi potenziali di alendronato nei singoli pazienti.

In pazienti trattati con alendronato sono state riportate reazioni all’esofago (in alcuni casi gravi e tali da richiedere l’ospedalizzazione) come esofagite, ulcere all’esofago oppure erosioni all’esofago, in rari casi seguite da stenosi esofagea. Il medico dovrà quindi stare attento a qualsiasi segno o sintomo segnale di una possibile reazione esofagea. I pazienti devono essere avvertiti di interrompere l’assunzione di alendronato e consultare il medico nel caso sviluppino sintomi di irritazione all’esofago tipo disfagia, dolore alla deglutizione, dolorazione retrosternale oppure nuovo/peggiorato bruciore gastrico.

Si ritiene che il rischio di gravi effetti indesiderati all’esofago sia maggiore nei pazienti che non assumono l’alendronato correttamente e/o continuano ad assumerlo dopo avere sviluppato sintomi indicativi di irritazione esofagea. È molto importante che il paziente riceva e comprenda chiare istruzioni per la somministrazione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati che il rischio di problemi all’esofago può aumentare se non seguono queste istruzioni.

Nonostante non si sia osservato un aumento del rischio in studi clinici di ampie dimensioni, ci sono state rare segnalazioni (post-marketing) di ulcera gastrica e duodenale, alcune delle quali gravi e con complicanze. Non può essere esclusa una relazione causale (vedere paragrafo 4.8).

L’osteonecrosi della mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (compresa l’osteomielite), è stata riportata in pazienti affetti da cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con bifosfonati orali.

I seguenti fattori di rischio dovrebbero essere considerati quando si valuta il rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola:

Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati orali in pazienti con cattivo stato dentale deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure dentali, non ci sono dati disponibili che suggeriscono se l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella.

Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con bifosfonati, tutti i pazienti devono essere sollecitati a mantenere una buona igiene orale, ricevere check-up dentali di routine, e segnalare eventuali sintomi orali, quali la mobilità dentale, dolore o gonfiore.

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Sono stati riportati dolori alle ossa, alle giunture e/o ai muscoli in pazienti che assumono bifosfonati. Nell’esperienza post-marketing, questi sintomi sono risultati raramente gravi e/o invalidanti (vedere paragrafo 4.8).

Il tempo di esordio dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi dopo l’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono migliorati dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando è stato somministrato nuovamente lo stesso farmaco o un altro bifosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati rari casi di reazioni cutanee gravi inclusa sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica.

I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di acido alendronico, devono assumere una compressa al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Essi non devono assumere due compresse nello stesso giorno, ma devono tornare a prendere una compressa alla settimana, come originariamente previsto nel giorno prescelto.

L’alendronato non è raccomandato in pazienti con disfunzioni renali se la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Devono essere considerate cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e l'invecchiamento.

Prima di iniziare il trattamento con alendronato bisogna correggere l’ipocalcemia (vedere paragrafo 4.3).

Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati efficacemente prima di iniziare il trattamento con alendronato. Nei pazienti in queste condizioni, bisogna monitorare i livelli del calcio sierico e i sintomi dell’ipocalcemia durante il trattamento con alendronato.

A causa degli effetti positivi dell'alendronato sull'aumento della mineralizzazione ossea, riduzione dei livelli sierici di calcio e fosfato sierico possono verificarsi soprattutto nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l'assorbimento del calcio può essere ridotto. In genere questi effetti sono lievi e asintomatici. Tuttavia, in rari casi, è stata riportata ipocalcemia sintomatica, che a volte si è rivelata grave e spesso si è verificata in pazienti con condizioni predisponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e in caso di malassorbimento del calcio). È quindi particolarmente importante garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D ai pazienti che assumono glucocorticoidi.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari diintolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Se assunti contemporaneamente, è probabile che il cibo e le bevande (compresa l’acqua minerale), gli intergratori di calcio, gli antacidi e alcuni medicinali per via orale influenzino l’assorbimento dell’alendronato. I pazienti devono pertanto attendere almeno 30 minuti dall’assunzione di alendronato prima di assumere qualsiasi altro farmaco per via orale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Poiché l'uso di FANS è associato a irritazione gastrointestinale, deve essere usata cautela durante l'uso concomitante con alendronato.

Non si prevedono altre interazioni farmacologiche clinicamente significative. Negli studi clinici, un certo numero di pazienti ha ricevuto estrogeni (per via vaginale, transdermica e orale) contemporaneamente all’alendronato. Non si sono rilevati effetti indesiderati correlati al trattamento combinato.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni, ma l’alendronato è stato usato in studi clinici insieme a numerosi altri farmaci comunemente prescritti senza evidenze di interazioni clinicamente sfavorevoli.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Alendronato non deve essere usato durante la gravidanza. Non ci sono dati sufficienti, inerenti l’uso di alendronato in donne in gravidanza. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o lo sviluppo postnatale. Alendronato somministrato durante la gravidanza nei ratti ha causato distocia relativa alla ipocalcemia (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se l’alendronato viene escreto nel latte materno umano. L’alendronato non deve essere utilizzato dalle donne che allattano al seno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi riguardo gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia, alcune reazioni avverse che sono state segnalate con acido alendronico possono influenzare la capacità di alcuni pazienti di guidare o di usare macchinari. Le risposte individuali all’acido alendronico possono variare (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Sulla base di uno studio della durata di un anno su donne in post-menopausa con osteoporosi, i profili di sicurezza complessivi dell’alendronato 70 mg (n=519) somministrato una volta alla settimana e dell’alendronato 10 mg/die (n=370) sono risultati simili.

In due studi triennali con disegno simile su donne in post-menopausa (alendronato 10 mg: n=196; placebo: n= 397) i profili di sicurezza complessivi dell’alendronato 10 mg/die e del placebo sono risultati simili.

Gli effetti indesiderati riportati dalle indagini come possibili, probabili o certamente correlati al farmaco, sono riportati di seguito se si erano manifestati nel ≥ 1% dei pazienti di qualunque dei gruppi di trattamento dello studio della durata di un anno oppure nel ≥ 1% dei pazienti trattati con alendronato 10 mg al giorno e con un’incidenza maggiore che in pazienti trattati con placebo negli studi triennali.

Durante gli studi clinici e/o dopo la commercializzazione sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:

In questo paragrafo le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: reazioni di ipersensibilità incluse orticaria e angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Raro: ipocalcemia sintomatica spesso in associazione a condizioni predisponenti §

Patologie del sistema nervoso :

Comuni: cefalea , capogiri†.

Non comune: i, disgeusia†..

Patologie oculari :

Non comune: infiammazione dell’occhio (uveite, sclerite, episclerite)

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Comune: vertigini†.

Molto raro: Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati)

Patologie gastrointestinali :

Comune : dolore addominale, dispepsia, costipazione, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea*, disfagia*, rigonfiamento addominale, reflusso acido

Non comune: nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni all’esofago*, melena†.

Raro: stenosi esofagea*, ulcerazione orofaringea*, perforazione/ul­cera/sanguina­mento§, del tratto

gastrointestinale superiore (PUBs).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo :

Comune: alopecia†, prurito†.

Non comune: eruzione cutanea, eritema

Raro: eruzione cutanea con fotosensibilità, gravi reazioni cutanee comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica‡.

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comune: dolore muscoloscheletrico (ossa, muscoli o articolazioni), a volte grave†§.

Comune: gonfiore delle articolazioni†

Raro : Osteonecrosi della mascella‡§, fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati)⊥.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: astenia†, edema periferico†.

Non comune : Sintomi transitori come in una reazione di fase acuta (mialgia, malessere e raramente febbre) tipicamente correlati all’inizio del trattamento†.

§ Vedere paragrafo 4.4

† La frequenza negli studi clinici è risultata simile nel gruppo farmaci e placebo

* Vedere paragrafi 4.2 e 4.4

⊥ Identificata nell’esperienza postmarketing

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

L’ipocalcemia, l’ipofosfatemia e gli eventi indesiderati a carico del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio o­rale.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con alendronato. Somministrare latte o antiacidi che si legano all’alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente rigorosamente con il busto eretto.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa, bifosfonati.

Codice ATC: M05BA04

Meccanismo d’azione

Il principio attivo di questo medicinale, sodio alendronato triidrato, è un bifosfonato che inibisce il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza alcun effetto diretto sulla formazione dell’osso. Studi preclinici hanno dimostrato che l’alendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita l’attività osteoclastica, ma la formazione e l’adesione degli osteoclasti non vengono alterate. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con alendronato è qualitativamente normale.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale

L’osteoporosi viene definita come densità minerale ossea (BMD) del rachide o dell’anca ad un livello di 2,5 deviazioni standard al di sotto della media di una popolazione giovane normale oppure come frattura per precedente fragilità ossea, senza riguardo della densità minerale ossea.

L’equivalenza terapeutica delle compresse di alendronato da somministrare una volta a settimana (n=519) e alendronato 10 mg/die (n=370) è stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in postmenopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di BMD dal valore basale a livello del tratto lombare del rachide dopo un anno di trattamento sono stati del 5,1% (95% CI 4,8 – 5,4%) nel gruppo trattato con 70 mg in monosomministra­zione settimanale e del 5,4% (95% CI: 5,0 – 5,8) nel gruppo trattato con 10 mg/die. Gli aumenti medi della BMD sono stati del 2,3% e del 2,9% a livello del collo del femore e del 2,9% e 3,1% in tutta l’anca, rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg una volta a settimana e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi sono risultati simili anche riguardo agli incrementi di densità ossea in altri siti dello scheletro.

Gli effetti dell’alendronato sulla BMD e sull’incidenza di fratture nelle donne in post-menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sull’efficacia, di disegno identico (n=994), e nel Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459).

Negli studi iniziali sull’efficacia, gli aumenti della BMD con alendronato 10 mg/die confrontati con il placebo a tre anni sono stati dell’8,8%, 5,9% e 7,8% a livello del rachide, del collo del femore e del trocantere, rispettivamente. Anche la BMD dell’organismo in toto è aumentata in maniera significativa. C’è stata una riduzione del 48% (alendronato 3,2% vs placebo 6,2%) nella proporzione di pazienti trattati con alendronato con una o più fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il placebo. Nell’estensione a due anni di questi studi, la BMD ha continuato ad aumentare a livello del rachide e del trocantere. Si è inoltre mantenuta stabile a livello del collo del femore e dell’organismo in toto.

Il FIT comprendeva due studi controllati con placebo in cui l’alendronato veniva somministrato una volta al giorno (5 mg al giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni).

- FIT 1: uno studio a 3 anni su 2027 pazienti che avevano avuto almeno una frattura vertebrale al basale (compressione). In questo studio, l’alendronato, somministrato una volta al giorno, ha ridotto l’incidenza di ≥ 1 nuova frattura vertebrale del 47% (alendronato 7,9% vs placebo 15,0%). Una riduzione statisticamente significativa è stata inoltre rilevata nell’incidenza di fratture dell’anca (1,1% vs 2,2%, una riduzione del 51%).

- FIT 2: uno studio a 4 anni su 4432 pazienti con ridotta massa ossea, ma senza frattura vertebrale all’inizio dello studio. In questo studio, l’analisi di un sottogruppo di donne osteoporotiche (37% della popolazione totale che rispondeva alla definizione di osteoporosi data sopra) ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di fratture dell’anca (alendronato 1,0% vs placebo 2,2%, una riduzione del 56%) e dell’incidenza di ≥ 1 frattura vertebrale (2,9% vs 5,8%, una riduzione del 50%).

Popolazione pediatrica

Il sodio alendronato è stato studiato in un piccolo numero di pazienti al di sotto di 18 anni d’età, con osteogenesi imperfetta. I risultati sono insufficienti per supportare l’uso di sodio alendronato in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilità orale media dell’alendronato nelle donne è stata dello 0,64% per dosi da 5 a 70 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. La biodisponibilità si è ridotta a circa lo 0,46% e lo 0,39% quando l’alendronato è stato somministrato un’ora o mezz’ora prima di una colazione standardizzata. Negli studi sull’osteoporosi, l’alendronato è risultato efficace quando è stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata. La biodisponibilità è stata trascurabile quando l’alendronato è stato somministrato contemporamente o entro le due ore da una colazione standardizzata. La somministrazione concomitante di caffè o succo di arancia con alendronato ne ha ridotto la biodisponibilità di circa il 60%. In soggetti sani, il prednisolone, somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per cinque giorni), non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilità orale dell’alendronato (un incremento medio dal 20% al 44%).

Distribuzione

Studi sul ratto mostrano che in seguito alla somministrazione endovenosa di 1mg/kg, l’alendronato, inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle urine. Nell’uomo il volume medio di distribuzione allo stato stazionario, esclusivo dell’osso, è almeno di 28 litri. Le concentrazioni plasmatiche di farmaco in seguito a dosi orali terapeutiche sono troppo basse per essere rilevate analiticamente (<5ng/ml). Nell’uomo il legame con le proteine plasmatiche è circa il 78%.

Biotrasformazione

Sia nell’uomo che nell’animale non vi è evidenza che l’alendronato venga metabolizzato.

Eliminazione

In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato (14C), circa il 50% della radioattività è stato escreto nelle urine entro 72 ore e non è stata riscontrata radioattività, se non minima, nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale dell’alendronato è stata 71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 200 ml/min. Le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95% entro 6 ore dalla somministrazione endovenosa. È stato stimato che l’emivita terminale nell’uomo superi i dieci anni, riflettendo il rilascio dell’alendronato dallo scheletro. Nel ratto l’escrezione renale di alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido-base e di conseguenza non si prevede che nell’uomo interferisca a questo livello con l’escrezione di altri farmaci.

Caratteristiche nei pazienti.

Gli studi preclinici mostrano che il farmaco, che non si deposita nell’osso, è rapidamente escreto nelle urine. Non è stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo a seguito di somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg negli animali. Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, è probabile che, come nell’animale, l’eliminazione dell’alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzione renale compromessa. Di conseguenza, si potrebbe prevedere un accumulo alquanto superiore di alendronato a livello osseo in pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi convenzionali di tossicità generale, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Studi nei ratti di sesso femminile hanno dimostrato che il trattamento con alendronato durante la gravidanza è stato associato a distocia durante il parto, legata all’ipocalcemia. Negli studi, i ratti ai quali sono state somministrate le dosi più alte hanno mostrato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta. Non è nota la rilevanza di tali reperti per l’uomo.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non applicabile

6.3 periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister triplex (PVC/PE/PVDC/Al) contenenti 2, 4 ,8, 12, 24 e 40 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO