AKIS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

AKIS 25 mg/ml soluzione iniettabile

AKIS 50 mg/ml soluzione iniettabile

AKIS 75 mg/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Il principio attivo è: diclofenac sodico

25 mg di diclofenac sodico

50 mg di diclofenac sodico

75 mg di diclofenac sodico

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile

Soluzione trasparente di colore chiaro o leggermente ambrato

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

AKIS soluzione iniettabile è indicato negli episodi dolorosi acuti, quali coliche renali, esacerbazioni di osteoartrite e artrite reumatoide, mal di schiena acuto, attacchi acuti di gotta, trauma acuto e fratture, dolore post-operatorio (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

AKIS è indicato negli adulti. L’uso nei bambini non è raccomandato.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Adulti

AKIS soluzione iniettabile può essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea.

AKIS è indicato solo per trattamenti brevi e non deve essere usato per più di due giorni.

In caso di dolore lieve o moderato è sufficiente l’utilizzo del dosaggio più basso. Una dose di 75 mg può essere necessaria in caso di dolore severo, come le coliche renali.

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Eccezionalmente ed in casi gravi, si può somministrare una seconda dose di 75 mg dopo sei ore. Il dosaggio massimo giornaliero (24 h) non deve superare 150 mg.

Se è necessaria più di un’iniezione (fino a un massimo giornaliero di 150 mg), è consigliabile cambiare sito di somministrazione nelle iniezioni successive.

Se necessario, è possibile usare un’iniezione di AKIS con altre formulazioni di diclofenac, fino a un dosaggio massimo giornaliero di 150 mg.

Popolazioni speciali

Anziani

Gli anziani sono soggetti a un rischio maggiore di effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se è necessario un trattamento con FANS, è consigliato l'uso della minima dose efficace per la minima durata possibile di trattamento. Il paziente dovrebbe essere monitorato regolarmente per escludere emorragie gastrointestinali durante l’uso di FANS. La dose massima raccomandata giornaliera per AKIS soluzione iniettabile è di 150 mg.

Pazienti con problemi renali

L’idrossipropil­betaciclodestri­na (HPβCD), un eccipiente di AKIS soluzione iniettabile è eliminato principalmente attraverso filtrazione glomerulare. Perciò, i pazienti con gravi problemi renali (con una clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min) non dovrebbero essere trattati con AKIS soluzione iniettabile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con problemi renali non gravi devono essere trattati con la più bassa dose efficace.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di AKIS soluzione iniettabile nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.

AKIS soluzione iniettabile deve essere somministrato solo da personale medico. Può essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea in tessuto sano e pulito.

Deve essere usata un’unica iniezione anziché due per ottenere una dose stabilita. Ad esempio deve essere usata una singola iniezione da 75 mg piuttosto che una da 25 mg e una da 50 mg oppure un’iniezione da 50 mg piuttosto che due da 25 mg.

Intramuscolare

Osservare le seguenti istruzioni per la somministrazione intramuscolare per evitare di danneggiare un nervo o altri tessuti al sito di iniezione. L’iniezione deve essere praticata in profondità nel quadrante supero-esterno della natica. Se sono necessarie due iniezioni al giorno, è consigliato cambiare lato di somministrazione per la a seconda iniezione. Il prodotto deve essere iniettato lentamente per minimizzare il danno locale ai tessuti.

Sottocutaneo

L'iniezione deve essere praticata nel tessuto sottocutaneo, preferibilmente nella parte alta dei glutei o nella parte alta della coscia. Se sono necessarie due iniezioni al giorno, è consigliabile alternare l’area di iniezione tra i glutei e la coscia. L'ago deve essere introdotto interamente nello spessore della plica cutanea che si forma tra pollice e indice. Assicurarsi di

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non penetrare in un vaso sanguigno. Il prodotto deve essere somministrato lentamente e a velocità costante. La plica deve essere mantenuta per tutta la durata dell'iniezione.

AKIS non deve essere iniettato per via endovenosa (e.v.).

Per le istruzioni sull’uso e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ulcera gastrica attiva o intestinale, sanguinamento o perforazione Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione dopo assunzione di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) Emorragia/ulcera peptica ricorrenti attive o pregresse (due o più distinti episodi di dimostrata ulcerazione o sanguinamento) Ultimo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Grave insufficienza epatica, grave insufficienza renale o grave insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4) Come altri anti-infiammatori non steroidei (FANS), diclofenac è anche controindicato in pazienti nei quali si sono verificati, dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS, attacchi asmatici, orticaria o riniti acute Problemi di emostasi o trattamenti anticoagulanti in corso (solo per la somministrazione intramuscolare) Insufficienza cardiaca congestizia conclamata (classe II-IV dell’NYHA), cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari).

L'uso di diclofenac in concomitanza con altri FANS sistemici, incluso gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi-2, deve essere evitato a causa della mancanza di qualsiasi evidenza che dimostri benefici sinergici e sulla base di potenziali effetti indesiderati additivi.

Sul piano medico generale è richiesta cautela negli anziani. In particolare, nei pazienti anziani fragili o in quelli con un basso peso corporeo, si raccomanda l’utilizzo della minima dose efficace.

Come con altri FANS, possono in rari casi verificarsi anche reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi, senza una precedente esposizione al diclofenac.

Come altri FANS, diclofenac può mascherare i segni e i sintomi di infezioni a causa delle sue proprietà farmacodinamiche.

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Le istruzioni per l’iniezione intramuscolare devono essere seguite rigorosamente, per evitare eventi avversi nel sito di iniezione che possono causare debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia e necrosi nel sito di iniezione.

Effetti gastrointestinali

Durante il trattamento con tutti i FANS, incluso diclofenac, sono state riportate e possono comparire in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione, che possono essere fatali.

Esse hanno in genere conseguenze più gravi negli anziani. Se in pazienti in terapia con diclofenac compaiono sanguinamento gastrointestinale o ulcerazione, il medicinale deve essere interrotto.

Come con tutti i FANS, incluso diclofenac, è obbligatoria una stretta sorveglianza medica e particolare cautela deve essere usata nel prescrivere diclofenac a pazienti con sintomi indicativi di disordini gastrointestinali (GI) o con una storia indicativa di ulcerazioni gastriche o intestinali, sanguinamento o perforazione (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sanguinamento gastrointestinale è più alto con dosi aumentate di FANS e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione. Gli anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse, soprattutto sanguinamento gastrointestinale e perforazione che possono essere fatali.

Per ridurre il rischio di tossicità GI in pazienti con una storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione, e negli anziani il trattamento dovrebbe essere iniziato e mantenuto con la minima dose efficace.

L’uso concomitante di agenti protettori (inibitori di pompa protonica o misoprostolo) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che richiedono l’uso concomitante di medicinali contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA/aspirina) o altri medicinali che probabilmente possono aumentare il rischio gastrointestinale.

Pazienti con una storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale). È raccomandata cautela in pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti, agenti antiaggreganti o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Anche in pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn deve essere esercitata una stretta sorveglianza medica e cautela poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Effetti epatici

In caso di prescrizione di Diclofenac a pazienti affetti da insufficienza epatica è necessaria stretta sorveglianza medica in quanto la loro condizione può essere esacerbata.

Al pari di altri FANS, il diclofenac può aumentare i valori di uno o più enzimi epatici. Durante trattamenti prolungati con diclofenac sono indicati come misura precauzionale regolari controlli della funzionalità epatica. Se i parametri di funzionalità epatica risultano persistentemente alterati o peggiorati, se si sviluppano segni clinici o sintomi consistenti di

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epatopatia, o se si verificano altre manifestazioni (per es. eosinofilia, rash), il trattamento con diclofenac deve essere interrotto. Un’epatite con l’uso di diclofenac può verificarsi senza sintomi prodromici.

Particolare cautela deve essere posta nell’uso di diclofenac nei pazienti con porfiria epatica, in quanto potrebbe scatenare un attacco.

Effetti renali

Poiché in associazione alla terapia con FANS, incluso diclofenac, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema è richiesta particolare cautela in caso di insufficienza cardiaca o renale, storia di ipertensione, negli anziani, in pazienti in trattamento concomitante con diuretici o con medicinali che possano influire significativamente sulla funzionalità renale e in quei pazienti con una sostanziale deplezione del volume extracellulare dovuta a qualsiasi causa (per es. prima o dopo interventi chirurgici maggiori) (vedere paragrafo 4.3). In tali casi, quando si somministra Diclofenac si raccomanda per precauzione il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia è normalmente seguita da un ritorno alle condizioni pre-trattamento.

Il componente HPβCD è eliminato principalmente nei reni attraverso filtrazione glomerulare. Perciò, i pazienti con gravi problemi renali (con una clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min) non devono essere trattati con AKIS soluzione iniettabile. I pazienti con problemi renali non gravi devono essere trattati con la più bassa dose efficace.

Effetti cutanei

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. AKIS deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac (specialmente ad alte dosi, 150 mg/die ed in trattamenti a lungo termine) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus).

I pazienti che presentano significativi fattori di rischio di eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con diclofenac solo dopo attenta considerazione.

Dato che i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, si devono usare la minima durata possibile e la minima dose giornaliera efficace. La risposta alla terapia e la necessità del miglioramento dei sintomi devono essere rivalutate periodicamente.

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Effetti ematologici

Durante trattamenti prolungati con diclofenac, come con altri FANS, sono raccomandati controlli della crasi ematica.

Come altri FANS, diclofenac può inibire temporaneamente l’aggregazione piastrinica. Pazienti con difetti di emostasi devono essere attentamente monitorati.

In seguito a ritenzione idrica o ad effetti sull’eritropoiesi, può insorgere anemia.

Di conseguenza è opportuno monitorare i livelli di emoglobina ed ematocrito in seguito a sintomi di anemia.

Può verificarsi iperpotassemia in pazienti diabetici o in aggiunta a farmaci potassio-risparmiatori (vedere paragrafo 4.5).

Asma preesistente

In pazienti con asma, rinite allergica stagionale, rigonfiamento della mucosa nasale (p. es. polipi nasali), malattie polmonari ostruttive croniche o infezioni croniche del tratto respiratorio (specialmente se collegate a sintomi simili alla rinite allergica), sono più frequenti che in altri pazienti reazioni ai FANS quali esacerbazioni dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Si raccomanda pertanto speciale precauzione in tali pazienti (predisporsi all’emergenza).

Questo vale anche per i pazienti allergici ad altre sostanze, per es. con reazioni cutanee, prurito o orticaria.

LES e malattie miste del tessuto connettivo

In pazienti con lupus eritematoso sistemico (LSE) e malattie miste del tessuto connettivo, potrebbe esistere un rischio maggiore di meningite asettica (vedi paragrafo 4.8).

Somministrazione

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di asepsi e antisepsi.

Durata del trattamento

AKIS non deve essere somministrato per più di 2 giorni. Dopo 2 giorni di terapia, è opportuno valutare la necessità di passare all’impiego di altri FANS e, se è richiesto un trattamento a lungo termine con tali medicinali, monitorare i pazienti per escludere disfunzioni renali ed epatiche o anomalie nella crasi ematica. Queste misure sono particolarmente importanti negli anziani.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le seguenti interazioni includono quelle osservate con diclofenac in compresse gastroresistenti e/o con altre forme farmaceutiche di diclofenac.

Litio : i FANS possono elevare le concentrazioni plasmatiche di litio a causa di una escrezione renale di litio ridotta. Se è necessario l’uso concomitante, si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio all’inizio, durante l’aggiustamento e alla fine del trattamento con diclofenac.

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Digossina : se somministrato in concomitanza, diclofenac può elevare le concentrazioni plasmatiche di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina.

Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina-II : i FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi,(qu­ali i betabloccanti o (ACE) inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina). In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (pazienti disidratati o anziani con funzione renale compromessa), la concomitanza di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina-II e agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può causare un’ulteriore compromissione della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, solitamente reversibile. Quindi, la combinazione deve essere assunta con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con farmaci risparmiatori di potassio può essere associato con un aumento dei livelli serici di potassio, che deve essere pertanto monitorato frequentemente (vedere paragrafo 4.4)

Altri FANS, corticosteroidi e acido acetilsalicilico : l'uso concomitante di diclofenac e di altri anti-infiammatori non steroidei sistemici, corticosteroidi o acido acetilsalicilico non è raccomandato poiché può aumentare l'incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti ed eparina (somministrati negli anziani o a dosi terapeutiche) : si raccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento mediante inibizione dell’aggregazione piastrinica o danno alla mucosa gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono aumentare gli effetti di anticoagulanti come warfarin ed eparina. L’uso di eparina non è raccomandato per la somministrazione ad anziani o a dosi terapeutiche. Se un uso concomitante non può essere evitato è necessario un attento monitoraggio tramite rapporto internazionale normalizzato (INR).

Sebbene dai dati delle sperimentazioni cliniche non vi sia alcuna indicazione di un’influenza di diclofenac sull’effetto degli anticoagulanti, ci sono state segnalazioni di un aumentato rischio di emorragia in pazienti riceventi diclofenac in concomitanza con anticoagulanti. Per questi pazienti si raccomanda quindi un attento monitoraggio.

Trombolitici ed agenti antiaggreganti: si raccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea con FANS potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento a causa di un’inibizione della funzione piastrinica e di un danneggiamento della mucosa gastroduodonale.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): la somministrazione contemporanea di FANS sistemici, incluso diclofenac, e SSRIs può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Antidiabetici: gli studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere somministrato insieme ad antidiabetici orali senza che ne influenzi l'effetto clinico. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati di effetto sia ipo- sia iperglicemizzante, con la necessità di modificare la posologia degli agenti antidiabetici somministrati durante il trattamento con diclofenac. Per questo motivo, in caso di terapia concomitante, si raccomanda come misura precauzionale il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio.

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Metotrexato : diclofenac può inibire la liberazione tubulare renale di metotrexato aumentandone i livelli. E’ raccomandata cautela quando i FANS, incluso diclofenac, sono somministrati meno di 24 ore prima o dopo un trattamento con metotrexato poiché le concentrazioni ematiche di metotrexato e di conseguenza la tossicità di questa sostanza possono aumentare. Un monitoraggio settimanale della crasi ematica durante le prime settimane di trattamento concomitante è raccomandato. Il monitoraggio dovrebbe essere prolungato nei pazienti con funzione renale compromessa e negli anziani.

Pemetrexed in pazienti con una funzione renale normale CLcr> 80 ml/min: aumentato rischio di tossicità del pemetrexed dovuto ad una sua ridotta eliminazione. È raccomandato un monitoraggio biologico della funzione renale.

Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus): per i loro effetti sulle prostaglandine renali, i FANS possono aumentare la nefrotossicità degli inibitori della calcineurina. Durante il trattamento concomitante è raccomandato il monitoraggio della funzione renale, soprattutto negli anziani.

Deferasirox: l’uso concomitante di FANS e deferasirox potrebbe accrescere il rischio di tossicità gastrointestinale. L’associazione di questi medicinali richiede un attento monitoraggio clinico.

Antibatterici chinolonici: sono stati segnalati casi isolati di convulsioni, probabilmente dovuti all'uso concomitante dei chinoloni e dei FANS.

Fenitoina : quando si utilizza fenitoina insieme a diclofenac, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina per via di un’accresciuta esposizione a questa sostanza.

Colestipolo e colestiramina: questi agenti possono indurre un ritardo o una diminuzione nell’assorbimento di diclofenac. Quindi, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno un’ora prima o 4–6 ore dopo la somministrazione di colestipolo/co­lestiramina.

Potenti inibitori del CYP2C9: si raccomanda cautela quando si prescrive il diclofenac in associazione con potenti inibitori del CYP2C9 (come sulfinpirazone e voriconazolo), che potrebbero provocare un significativo aumento del picco di concentrazione plasmatica ed esposizione a diclofenac dovuti ad un’inibizione del metabolismo di quest’ultimo.

Mifepristone : non devono essere somministrati FANS per 8–12 giorni dopo la somministrazione di mifespristone, poiché potrebbero ridurre gli effetti del mifepristone.

Zidovudina: aumentato rischio di tossicità ematologica in trattamento concomitante con FANS. Esistono evidenze di aumentato rischio di emartro ed ematomi in emofilici sieropositivi riceventi un trattamento concomitante di zidovudina e ibuprofene.

Anche se largamente legato alle proteine, AKIS non interferisce con il legame proteico di: salicilati, tolbutamide, prednisolone.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamentol'inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto spontaneo e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell'1% fino a circa l'1,5%.

È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, il diclofenac non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se il diclofenac è usato da una donna in attesa di concepimento, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile e la durata del trattamento più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a :

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Conseguentemente, il diclofenac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza

Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto, il diclofenac non deve essere somministrato durante l’allattamento per evitare effetti indesiderati nel lattante.

Come per altri FANS, l’uso di diclofenac può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato in donne che desiderino concepire. Deve essere considerata la sospensione di diclofenac in donne che abbiano difficoltà di concepimento o che siano sottoposte ad accertamenti sull’infertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti nei quali si fossero verificati disturbi della visione, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale con l’uso di diclofenac dovrebbero astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari che richiedano integrità del grado di vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

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Studi clinici

I più comuni effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con AKIS sono di natura gastrointestinale o reazioni al sito di iniezione generalmente lievi e transitorie.

I risultati degli studi clinici suggeriscono che l’uso di diclofenac in soluzione iniettabile è associato a reazioni al sito di iniezione, come dolore ed ematoma. La frequenza delle reazioni avverse al sito di iniezione è risultata significativamente più bassa con le dosi di 25 e 50 mg rispetto a quelle di 75 mg. Dopo una somministrazione di diclofenac sono stati anche riportati: nausea, vomito, diarrea e costipazione.

Le reazioni avverse di seguito elencate sono in accordo alla classificazione MedDRA per classe organo sistemica (SOC) e per frequenza di osservazione, in accordo alla seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non note (non possono essere stimate dai dati disponibili).

Si e' utilizzato il termine MedDRA piu' appropriato per descrivere una specifica reazione. I sinonimi e le condizioni correlate non elencati devono comunque essere considerati come previsti.

Effetti di classe

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate per frequenza, per prima la più frequente, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non note: non possono essere stimate dai dati disponibili.

I seguenti effetti indesiderati includono quelli riportati con l’uso a breve o a lungo termine.

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Tavola 1

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Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio, infarto miocardico o ictus) associati all’uso di diclofenac, soprattutto ad alte dosi (150 mg/dì) e al trattamento a lungo termine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4. per Controindicazioni e Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto

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beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafar­maco.gov.it/it/res­ponsabili”.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Non esiste un tipico quadro clinico risultante da un sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi quali vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, capogiri, tinnito o convulsioni. Nel caso di avvelenamento significativo sono possibili insufficienza renale acuta e danni epatici.

Misure terapeutiche

Il trattamento dell'avvelenamento acuto da FANS, incluso diclofenac, consiste essenzialmente in misure di supporto e trattamento sintomatico. In caso di complicazioni come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria dovrebbero essere adottate le misure di supporto e trattamento sintomatico.

Terapie specifiche, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, non sono probabilmente di aiuto nell’eliminare i FANS, incluso diclofenac, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del loro notevole metabolismo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-infiammatori, non steroidei (FANS). Codice ATC: M01AB05.

Sottogruppo terapeutico: sistema muscolo-scheletrico/ farmaci anti-infiammatori e medicinali antireumatici non steroidi/ derivati dell'acido acetico e sostanze correlate.

Meccanismo di azione:

AKIS soluzione iniettabile è un agente non steroideo con marcate proprietà analgesiche e anti-infiammatorie. È un inibitore della sintesi delle prostaglandine (ciclo-ossigenasi). Il diclofenac sodico in vitro non sopprime la biosintesi dei proteoglicani nella cartilagine a concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nell’uomo. Quando usato in concomitanza con oppioidi per il trattamento del dolore post-operatorio, il diclofenac ne riduce spesso il bisogno.

Efficacia clinica:

L’efficacia analgesica di AKIS 25, 50 e 75 mg soluzione iniettabile è stata valutata in due studi pivotal sul dolore dentale. In questi studi sono stati inclusi pazienti con dolore dentale da moderato a severo conseguente a estrazione chirurgica dentale.

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In uno studio l’efficacia analgesica di AKIS 25, 50 e 75 mg/ml, somministrato per via sottocutanea, è stata confrontata con placebo. Tutti i dosaggi di AKIS hanno prodotto una più alta e statisticamente significativa riduzione del dolore (misurata in accordo alla scala analogica visiva VAS) comparata al placebo (p<0.001). AKIS ha prodotto un’analgesia significativamente maggiore rispetto al placebo, anche per quanto riguarda i parametri secondari di efficacia: insorgenza dell’azione analgesica, uso di soccorso di altri analgesici nelle 8 ore successive alla somministrazione del medicinale e numero di pazienti con una riduzione dell’intensità del dolore del 30% dopo 1,5 ore dalla somministrazione del medicinale (p<0.001 in tutti i confronti verso il placebo; nessuna differenza statisticamente rilevante nei confronti fra i dosaggi).

Nel secondo studio sul dolore dentale l’efficacia analgesica di AKIS 75 mg/ml, somministrato per via sottocutanea, è stata confrontata con quella di Voltarol® 75 mg/3 ml somministrato per via intramuscolare. Non è stata osservata nessuna differenza significativa fra i due trattamenti nelle 8 ore successive alla somministrazione. A 1,5 ore dopo l’assunzione (misura primaria di efficacia dello studio) l’intervallo di confidenza al 95%, relativo alla differenza fra i due trattamenti, era interamente al di sopra del margine stabilito di non inferiorità (-15 mm). AKIS è dunque risultato terapeuticamente equivalente a Voltarol. Le differenze medie tra i due trattamenti e gli intervalli di confidenza al 95% ad ogni controllo nell’arco delle 8 ore seguenti alla somministrazione del medicinale sono illustrati nella tabella seguente.

5.2 proprietà farmacocineticheiniezione intramuscolare

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Dopo la somministrazione di AKIS 75mg/ml soluzione iniettabile per via i.m., l’assorbimento è rapido e il picco di concentrazione plasmatica di 2.603 ± 0.959 µg/ml (2.5 ug/ml corrispondono a circa 8 µmol/L) viene raggiunto dopo 34 minuti.

L’area sotto la curva di concentrazione (AUC) è pari a AUC0-t 250.07 ± 46.89 µg/ml.min.

Negli studi clinici comparativi il principale picco di concentrazione plasmatica per il Voltarol intramuscolare (75mg/3ml) è di 2.242 ± 0.566 µg/ml e viene raggiunto dopo 27 minuti mentre il valore di AUC0-t è 246.70± 39.74 µg/ml.min. L’AUC dopo somministrazione intramuscolare è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto di primo passaggio epatico.

Iniezione sottocutanea

Dopo la somministrazione di AKIS 75mg/ml soluzione iniettabile per via s.c., l’assorbimento è rapido e il picco di concentrazione plasmatica di 2.138 ± 0.646 µg/ml (2.5 µg/ml corrispondono a circa 8 µmol/l) viene raggiunto in 40 minuti.

L’AUC0-t è 261.94 ± 53.29 µg/ml.min. Negli studi clinici comparativi il picco di concentrazione plasmatica per Voltarol intramuscolare è di 2.242 ± 0.566 µg/ml a 27 minuti mentre il valore di AUC0-t è 246.70± 39.74 µg/ml.min.

AKIS 75 mg somministrato sottocute è risultato bioequivalente a Voltarol 75mg/3 ml somministrato intramuscolo sia in termini di AUC che di Cmax. L’AUC dopo somministrazione sottocutanea è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto di primo passaggio epatico.

La linearità della dose in termini di AUC è stata dimostrata a seguito di somministrazione sottocutanea di diclofenac. La Cmax è risultata non essere proporzionale alla dose, con valori medi di Cmax di 1090 ng/ml, 1648.9 ng/ml e 1851.1 ng/ml rispettivamente dopo somministrazione di 25 mg, 50 mg e 75 mg di AKIS.

Il diclofenac si lega alle proteine plasmatiche per il 99.7%, principalmente con l’albumina (99.4%). Il diclofenac penetra nel fluido sinoviale, dove le concentrazioni massime vengono rilevate dopo 2–4 ore dal raggiungimento dei picchi plasmatici. L’emivita apparente di eliminazione dai liquidi sinoviali è di 3–6 ore. Due ore dopo il raggiungimento dei picchi plasmatici, le concentrazioni di sostanza attiva sono maggiori nel liquido sinoviale che nel plasma e rimangono tali fino a 12 ore.

La biotrasformazione del diclofenac avviene in parte tramite glucuronazione della molecola come tale, ma principalmente si ha un’idrossilazione singola o multipla e metossilazione risultante in numerosi metaboliti fenolici, molti dei quali sono convertiti in coniugati glucuronici. Due metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma in misura molto inferiore a quella del diclofenac.

La clearance sistemica totale del diclofenac nel plasma è di 263 ± 56 mL/min (valore medio ± SD). L’emivita terminale nel plasma è di 1–2 ore. Quattro dei metaboliti, inclusi i due attivi, hanno anch’essi una breve emivita di 1–3 ore.

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Circa il 60% della dose somministrata viene escreta con le urine sotto forma di coniugato glucuronico della molecola come tale e come metaboliti, molti dei quali sono convertiti in coniugati glucuronici; meno dell’1% viene escreto come sostanza immodificata. La parte rimanente della dose somministrata viene escreta con la bile e con le feci.

Anziani: Non sono state osservate differenze rilevanti nell’assorbimento, metabolismo o escrezione del farmaco dipendenti dall’età,

Pazienti con problemi renali: nei pazienti con insufficienza renale, se viene osservato il normale schema posologico, negli studi di cinetica dopo somministrazione di singola dose non si osserva accumulo del principio attivo. Con valori di clearance della creatinina < 10 ml/minuto, i livelli plasmatici allo steady-state dei metaboliti idrossilati sono circa 4 volte più alti che in soggetti normali. Tuttavia, i metaboliti sono eliminati attraverso la bile.

Pazienti con patologie epatiche: in pazienti con epatite cronica o cirrosi scompensate, la cinetica ed il metabolismo del diclofenac rimangono uguali a quelle dei pazienti senza disturbi epatici.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti nuovi studi preclinici sul diclofenac sodico. Il profilo di sicurezza del prodotto è ben noto.

Lo studio di tollerabilità locale ha dimostrato che la formulazione non dà luogo a significativa o inaspettata tossicità locale sia dopo somministrazioni intramuscolo che sottocutanee.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Idrossipropil­betaciclodestri­na,

Polisorbato 20,

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 periodo di validità

2 anni

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura: l’eventuale soluzione rimasta deve essere eliminata.

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6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare o congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiala di vetro trasparente di tipo I.

Confezioni da 1, 3 e 5 fiale.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

È presente un surdosaggio in ogni fiala, per garantire l’estrazione di 1 ml di soluzione.

Fiale: Nessuna istruzione particolare.

Il prodotto non deve essere usato se si notano cristalli o precipitati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IBSA Farmaceutici Italia Srl, via Martiri di Cefalonia, 2, 26900 Lodi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AKIS "75 mg/ml soluzione iniettabile "1 Fiala – AIC:040528073;

AKIS "75 mg/ml soluzione iniettabile "3 Fiale – AIC:040528085;

AKIS "75 mg/ml soluzione iniettabile "5 Fiale – AIC:040528097;

AKIS "50 mg/ml soluzione iniettabile "1 Fiala – AIC:040528061;

AKIS "50 mg/ml soluzione iniettabile "3 Fiale – AIC:040528059;

AKIS "50 mg/ml soluzione iniettabile "5 Fiale – AIC:040528046;

AKIS "25 mg/ml soluzione iniettabile "1 Fiala – AIC:040528010;

AKIS "25 mg/ml soluzione iniettabile "3 Fiale – AIC:040528022;

AKIS "25 mg/ml soluzione iniettabile "5 Fiale – AIC:040528034;

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’

Data della prima autorizzazione: 22 Novembre 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

AKIS 25 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

AKIS 50 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

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AKIS 75 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Il principio attivo è: diclofenac sodico

25 mg di diclofenac sodico

50 mg di diclofenac sodico

75 mg di diclofenac sodico

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Soluzione trasparente di colore chiaro o leggermente ambrato

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

AKIS soluzione iniettabile è indicato negli episodi dolorosi acuti, quali coliche renali, esacerbazioni di osteoartrite e artrite reumatoide, mal di schiena acuto, attacchi acuti di gotta, trauma acuto e fratture, dolore post-operatorio (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

AKIS è indicato negli adulti. L’uso nei bambini non è raccomandato.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Adulti

AKIS soluzione iniettabile può essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea.

AKIS è indicato solo per trattamenti brevi e non deve essere usato per più di due giorni.

In caso di dolore lieve o moderato è sufficiente l’utilizzo del dosaggio più basso. Una dose di 75 mg può essere necessaria in caso di dolore severo, come le coliche renali.

Eccezionalmente ed in casi gravi, si può somministrare una seconda dose di 75 mg dopo sei ore. Il dosaggio massimo giornaliero (24 h) non deve superare 150 mg.

Se è necessaria più di un’iniezione (fino a un massimo giornaliero di 150 mg), è consigliabile cambiare sito di somministrazione nelle iniezioni successive.

Se necessario, è possibile usare un’iniezione di AKIS con altre formulazioni di diclofenac, fino a un dosaggio massimo giornaliero di 150 mg.

Popolazioni speciali

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Anziani

Gli anziani sono soggetti a un rischio maggiore di effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se è necessario un trattamento con FANS, è consigliato l'uso della minima dose efficace per minima durata possibile di trattamento. Il paziente dovrebbe essere monitorato regolarmente per escludere emorragie gastrointestinali durante l’uso di FANS. La dose massima raccomandata giornaliera per AKIS soluzione iniettabile è di 150 mg.

Pazienti con problemi renali

L’idrossipropil­betaciclodestri­na (HPβCD), un eccipiente di AKIS soluzione iniettabile è eliminato principalmente attraverso filtrazione glomerulare. Perciò, i pazienti con gravi problemi renali (con una clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min) non dovrebbero essere trattati con AKIS soluzione iniettabile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con problemi renali non gravi devono essere trattati con la più bassa dose efficace.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di AKIS soluzione iniettabile nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.

AKIS soluzione iniettabile deve essere somministrato solo da personale medico. Può essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea in tessuto sano e pulito.

Deve essere usata un’unica iniezione anziché due per ottenere una dose stabilita. Ad esempio deve essere usata una singola iniezione da 75 mg piuttosto che una da 25 mg e una da 50 mg oppure un’iniezione da 50 mg piuttosto che due da 25 mg.

Intramuscolare

Osservare le seguenti istruzioni per la somministrazione intramuscolare per evitare di danneggiare un nervo o altri tessuti al sito di iniezione. L’iniezione deve essere praticata in profondità nel quadrante supero-esterno della natica. Se sono necessarie due iniezioni al giorno, è consigliato cambiare lato di somministrazione per la seconda iniezione. Il prodotto deve essere iniettato lentamente per minimizzare il danno locale ai tessuti.

Sottocutaneo

L'iniezione deve essere praticata nel tessuto sottocutaneo, preferibilmente nella parte alta dei glutei o nella parte alta della coscia. Se sono necessarie due iniezioni al giorno, è consigliabile alternare l’area di iniezione tra i glutei e la coscia. L'ago deve essere introdotto interamente nello spessore della plica cutanea che si forma tra pollice e indice. Assicurarsi di non penetrare in un vaso sanguigno. Il prodotto deve essere somministrato lentamente e a velocità costante. La plica cutanea deve essere mantenuta tra le dita per tutta la durata dell'iniezione.

AKIS non deve essere somministrato per via endovenosa (e.v.).

Per le istruzioni sull’uso e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ulcera gastrica attiva o intestinale, sanguinamento o perforazione Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione dopo assunzione di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) Emorragia/ulcera peptica ricorrenti attive o pregresse (due o più distinti episodi di dimostrata ulcerazione o sanguinamento) Ultimo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6) Grave insufficienza epatica, grave insufficienza renale o grave insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4) Come altri anti-infiammatori non steroidei (FANS), diclofenac è anche controindicato in pazienti nei quali si sono verificati, dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS, attacchi asmatici, orticaria o riniti acute Problemi di emostasi o trattamenti anticoagulanti in corso (solo per la somministrazione intramuscolare) Insufficienza cardiaca congestizia conclamata (classe II-IV dell’NYHA), cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali

Gli effetti indesiderati possono essereridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari).

L'uso di diclofenac in concomitanza con altri FANS sistemici, incluso gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi-2, deve essere evitato a causa della mancanza di qualsiasi evidenza che dimostri benefici sinergici e sulla base di potenziali effetti indesiderati additivi.

Sul piano medico generale è richiesta cautela negli anziani. In particolare, nei pazienti anziani fragili o in quelli con un basso peso corporeo, si raccomanda l’utilizzo della minima dose efficace.

Come con altri FANS, possono in rari casi verificarsi anche reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi, senza una precedente esposizione al diclofenac.

Come altri FANS, diclofenac può mascherare i segni e i sintomi di infezioni a causa delle sue proprietà farmacodinamiche.

Le istruzioni per l’iniezione intramuscolare devono essere seguite rigorosamente, per evitare eventi avversi nel sito di iniezione che possono causare debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia e necrosi nel sito di iniezione.

Effetti gastrointestinali

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

Durante il trattamento con tutti i FANS, incluso diclofenac, sono state riportate e possono comparire in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione, che possono essere fatali.

Esse hanno in genere conseguenze più gravi negli anziani. Se in pazienti in terapia con diclofenac compaiono sanguinamento gastrointestinale o ulcerazione, il medicinale deve essere interrotto.

Come con tutti i FANS, incluso diclofenac, è obbligatoria una stretta sorveglianza medica e particolare cautela deve essere usata nel prescrivere diclofenac a pazienti con sintomi indicativi di disordini gastrointestinali (GI) o con una storia indicativa di ulcerazioni gastriche o intestinali, sanguinamento o perforazione (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sanguinamento gastrointestinale è più alto con dosi aumentate di FANS e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione. Gli anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse, soprattutto sanguinamento gastrointestinale e perforazione che possono essere fatali.

Per ridurre il rischio di tossicità GI in pazienti con una storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione, e negli anziani il trattamento dovrebbe essere iniziato e mantenuto con la minima dose efficace.

L’uso concomitante di agenti protettori (inibitori di pompa protonica o misoprostolo) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che richiedono l’uso concomitante di medicinali contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA/aspirina) o altri medicinali che probabilmente possono aumentare il rischio gastrointestinale.

Pazienti con una storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale). È raccomandata cautela in pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti, agenti antiaggreganti o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Anche in pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn deve essere esercitata una stretta sorveglianza medica e cautela poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Effetti epatici

In caso di prescrizione di Diclofenac a pazienti affetti da insufficienza epatica è necessaria stretta sorveglianza medica in quanto la loro condizione può essere esacerbata.

Al pari di altri FANS, il diclofenac può aumentare i valori di uno o più enzimi epatici. Durante trattamenti prolungati con diclofenac sono indicati come misura precauzionale regolari controlli della funzionalità epatica. Se i parametri di funzionalità epatica risultano persistentemente alterati o peggiorati, se si sviluppano segni clinici o sintomi consistenti di epatopatia, o se si verificano altre manifestazioni (per es. eosinofilia, rash), il trattamento con diclofenac deve essere interrotto. Un’epatite con l’uso di diclofenac può verificarsi senza sintomi prodromici.

Particolare cautela deve essere posta nell’uso di diclofenac nei pazienti con porfiria epatica, in quanto potrebbe scatenare un attacco.

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Effetti renali

Poiché in associazione alla terapia con FANS, incluso diclofenac, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema è richiesta particolare cautela in caso di insufficienza cardiaca o renale, storia di ipertensione, negli anziani, in pazienti in trattamento concomitante con diuretici o con medicinali che possano influire significativamente sulla funzionalità renale e in quei pazienti con una sostanziale deplezione del volume extracellulare dovuta a qualsiasi causa (per es. prima o dopo interventi chirurgici maggiori) (vedere paragrafo 4.3). In tali casi, quando si somministra Diclofenac si raccomanda per precauzione il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia è normalmente seguita da un ritorno alle condizioni pre-trattamento.

Il componente HPβCD è eliminato principalmente nei reni attraverso filtrazione glomerulare. Perciò, i pazienti con gravi problemi renali (con una clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min) non devono essere trattati con AKIS soluzione iniettabile. I pazienti con problemi renali non gravi devono essere trattati con la più bassa dose efficace.

Effetti cutanei

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. AKIS deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac (specialmente ad alte dosi, 150 mg/die ed in trattamenti a lungo termine) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus).

I pazienti che presentano significativi fattori di rischio di eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con diclofenac solo dopo attenta considerazione.

Dato che i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, si devono usare la minima durata possibile e la minima dose giornaliera efficace. La risposta alla terapia e la necessità del miglioramento dei sintomi devono essere rivalutate periodicamente.

Effetti ematologici

Durante trattamenti prolungati con diclofenac, come con altri FANS, sono raccomandati controlli della crasi ematica.

Come altri FANS, diclofenac può inibire temporaneamente l’aggregazione piastrinica.

Pazienti con difetti di emostasi devono essere attentamente monitorati.

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In seguito a ritenzione idrica o ad effetti sull’eritropoiesi, può insorgere anemia.

Di conseguenza è opportuno monitorare i livelli di emoglobina ed ematocrito in seguito a sintomi di anemia.

Può verificarsi iperpotassemia in pazienti diabetici o in aggiunta a farmaci potassio-risparmiatori (vedere paragrafo 4.5).

Asma preesistente

In pazienti con asma, rinite allergica stagionale, rigonfiamento della mucosa nasale (p. es. polipi nasali), malattie polmonari ostruttive croniche o infezioni croniche del tratto respiratorio (specialmente se collegate a sintomi simili alla rinite allergica), sono più frequenti che in altri pazienti reazioni ai FANS quali esacerbazioni dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Si raccomanda pertanto speciale precauzione in tali pazienti (predisporsi all’emergenza).

Questo vale anche per i pazienti allergici ad altre sostanze, per es. con reazioni cutanee, prurito o orticaria.

LES e malattie miste del tessuto connettivo

In pazienti con lupus eritematoso sistemico (LSE) e malattie miste del tessuto connettivo, potrebbe esistere un rischio maggiore di meningite asettica (vedi paragrafo 4.8).

Somministrazione

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di asepsi e antisepsi.

Durata del trattamento

AKIS non deve essere somministrato per più di 2 giorni. Dopo 2 giorni di terapia, è opportuno valutare la necessità di passare all’impiego di altri FANS e, se è richiesto un trattamento a lungo termine con tali medicinali, monitorare i pazienti per escludere disfunzioni renali ed epatiche o anomalie nella crasi ematica. Queste misure sono particolarmente importanti negli anziani.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le seguenti interazioni includono quelle osservate con diclofenac in compresse gastroresistenti e/o con altre forme farmaceutiche di diclofenac.

Litio : i FANS possono elevare le concentrazioni plasmatiche di litio a causa di una escrezione renale di litio ridotta. Se è necessario l’uso concomitante, si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio all’inizio, durante l’aggiustamento e alla fine del trattamento con diclofenac.

Digossina : se somministrato in concomitanza, diclofenac può elevare le concentrazioni plasmatiche di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina.

Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina-II : i FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi,(qu­ali i betabloccanti o (ACE) inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina). In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (pazienti disidratati o anziani con funzione renale compromessa), la concomitanza di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina-II e agenti che

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inibiscono la ciclo-ossigenasi può causare un’ulteriore compromissione della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, solitamente reversibile. Quindi, la combinazione deve essere assunta con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con farmaci risparmiatori di potassio può essere associato con un aumento dei livelli serici di potassio,che deve essere pertanto monitorato frequentemente (vedere paragrafo 4.4)

Altri FANS, corticosteroidi e acido acetilsalicilico : l'uso concomitante di diclofenac e di altri anti-infiammatori non steroidei sistemici, corticosteroidi o acido acetilsalicilico non è raccomandato poiché può aumentare l'incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti ed eparina (somministrati negli anziani o a dosi terapeutiche) : si raccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento mediante inibizione dell’aggregazione piastrinica o danno alla mucosa gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono aumentare gli effetti di anticoagulanti come warfarin ed eparina. L’uso di eparina non è raccomandato per la somministrazione ad anziani o a dosi terapeutiche. Se un uso concomitante non può essere evitato è necessario un attento monitoraggio tramite rapporto internazionale normalizzato (INR).

Sebbene dai dati delle sperimentazioni cliniche non vi sia alcuna indicazione di un’influenza di diclofenac sull’effetto degli anticoagulanti, ci sono state isolate segnalazioni di un aumentato rischio di emorragia in pazienti riceventi diclofenac in concomitanza con anticoagulanti. Per questi pazienti si raccomanda quindi un attento monitoraggio.

Trombolitici ed agenti antiaggreganti: si raccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea con FANS potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento a causa di un’inibizione della funzione piastrinica e di un danneggiamento della mucosa gastroduodonale.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): la somministrazione contemporanea di FANS sistemici, incluso diclofenac, e SSRIs può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Antidiabetici: gli studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere somministrato insieme ad antidiabetici orali senza che ne influenzi l'effetto clinico. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati di effetto sia ipo- sia iperglicemizzante, con la necessità di modificare la posologia degli agenti antidiabetici somministrati durante il trattamento con diclofenac. Per questo motivo, in caso di terapia concomitante, si raccomanda come misura precauzionale il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio.

Metotrexato : diclofenac può inibire la liberazione tubulare renale di metotrexato aumentandone i livelli. E’ raccomandata cautela quando i FANS, incluso diclofenac, sono somministrati meno di 24 ore prima o dopo un trattamento con metotrexato poiché le concentrazioni ematiche di metotrexato e di conseguenza la tossicità di questa sostanza possono aumentare. Un monitoraggio settimanale della crasi ematica durante le prime settimane di trattamento concomitante è raccomandato. Il monitoraggio dovrebbe essere prolungato nei pazienti con funzione renale compromessa e negli anziani.

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Pemetrexed in pazienti con una funzione renale normale CLcr> 80 ml/min: aumentato rischio di tossicità del pemetrexed dovuto ad una sua ridotta eliminazione. È raccomandato un monitoraggio biologico della funzione renale.

Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus): per i loro effetti sulle prostaglandine renali, i FANS possono aumentare la nefrotossicità degli inibitori della calcineurina. Durante il trattamento concomitante è raccomandato il monitoraggio della funzione renale, soprattutto negli anziani.

Deferasirox: l’uso concomitante di FANS e deferasirox potrebbe accrescere il rischio di tossicità gastrointestinale. L’associazione di questi medicinali richiede un attento monitoraggio clinico.

Antibatterici chinolonici: sono stati segnalati casi isolati di convulsioni, probabilmente dovuti all'uso concomitante dei chinoloni e dei FANS.

Fenitoina : quando si utilizza fenitoina insieme a diclofenac, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina per via di un’accresciuta esposizione a questa sostanza.

Colestipolo e colestiramina: questi agenti possono indurre un ritardo o una diminuzione nell’assorbimento di diclofenac. Quindi, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno un’ora prima o 4–6 ore dopo la somministrazione di colestipolo/co­lestiramina.

Potenti inibitori del CYP2C9: si raccomanda cautela quando si prescrive il diclofenac in associazione con potenti inibitori del CYP2C9 (come sulfinpirazone e voriconazolo), che potrebbero provocare un significativo aumento del picco di concentrazione plasmatica ed esposizione a diclofenac dovuti ad un’inibizione del metabolismo di quest’ultimo.

Mifepristone : non devono essere somministrati FANS per 8–12 giorni dopo la somministrazione di mifespristone, poiché potrebbero ridurre gli effetti del mifepristone.

Zidovudina: aumentato rischio di tossicità ematologica in trattamento concomitante con FANS. Esistono evidenze di aumentato rischio di emartro ed ematomi in emofilici sieropositivi riceventi un trattamento concomitante di zidovudina e ibuprofene.

Anche se largamente legato alle proteine, AKIS non interferisce con il legame proteico di: salicilati, tolbutamide, prednisolone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L'inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto spontaneo e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l'uso di un inibitore

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della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell'1% fino a circa l'1,5%.

È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, il diclofenac non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se il diclofenac è usato da una donna in attesa di concepimento, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile e la durata del trattamento più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a :

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Conseguentemente, il diclofenac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza

Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto, il diclofenac non deve essere somministrato durante l’allattamento per evitare effetti indesiderati nel lattante.

Come per altri FANS, l’uso di diclofenac può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato in donne che desiderino concepire. Deve essere considerata la sospensione di diclofenac in donne che abbiano difficoltà di concepimento o che siano sottoposte ad accertamenti sull’infertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti nei quali si fossero verificati disturbi della visione, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale con l’uso di diclofenac dovrebbero astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari che richiedano integrità del grado di vigilanza.

4.8 effetti indesiderati

Studi clinici

I più comuni effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con AKIS sono di natura gastrointestinale o reazioni al sito di iniezione generalmente lievi e transitorie.

I risultati degli studi clinici suggeriscono che l’uso di diclofenac in soluzione iniettabile è associato a reazioni al sito di iniezione, come dolore ed ematoma. La frequenza delle reazioni avverse al sito di iniezione è risultata significativamente più bassa con le dosi di 25 e 50 mg

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rispetto a quelle di 75 mg. Dopo una somministrazione di diclofenac sono stati anche riportati: nausea, vomito, diarrea e costipazione.

Le reazioni avverse di seguito elencate sono in accordo alla classificazione MedDRA per classe organo sistemica (SOC) e per frequenza di osservazione, in accordo alla seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non note (non possono essere stimate dai dati disponibili).

Si e' utilizzato il termine MedDRA piu' appropriato per descrivere una specifica reazione. I sinonimi e le condizioni correlate non elencati devono comunque essere considerati come previsti.

Effetti di classe

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate per frequenza, per prima la più frequente, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non note: non possono essere stimate dai dati disponibili.

I seguenti effetti indesiderati includono quelli riportati con l’uso a breve o a lungo termine.

Tavola 1

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Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio, infarto miocardico o ictus) associati all’uso di diclofenac, soprattutto ad alte dosi (150 mg/dì) e al trattamento a lungo termine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 per Controindicazioni e Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafar­maco.gov.it/it/res­ponsabili”.

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4.9 sovradosaggio

Sintomi

Non esiste un tipico quadro clinico risultante da un sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi quali vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, capogiri, tinnito o convulsioni. Nel caso di avvelenamento significativo sono possibili insufficienza renale acuta e danni epatici.

Misure terapeutiche

Il trattamento dell'avvelenamento acuto da FANS, incluso diclofenac, consiste essenzialmente in misure di supporto e trattamento sintomatico. In caso di complicazioni come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria dovrebbero essere adottate le misure di supporto e trattamento sintomatico.

Terapie specifiche, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, non sono probabilmente di aiuto nell’eliminare i FANS, incluso diclofenac, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del loro notevole metabolismo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-infiammatori, non steroidei (FANS). Codice ATC: M01AB05.

Sottogruppo terapeutico: sistema muscolo-scheletrico/ farmaci anti-infiammatori e medicinali antireumatici non steroidi/ derivati dell'acido acetico e sostanze correlate.

Meccanismo di azione:

AKIS soluzione iniettabile è un agente non steroideo con marcate proprietà analgesiche e anti-infiammatorie. È un inibitore della sintesi delle prostaglandine (ciclo-ossigenasi). Il diclofenac sodico in vitro non sopprime la biosintesi dei proteoglicani nella cartilagine a concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nell’uomo. Quando usato in concomitanza con oppioidi per il trattamento del dolore post-operatorio, il diclofenac ne riduce spesso il bisogno.

Efficacia clinica:

L’efficacia analgesica di AKIS 25, 50 e 75 mg soluzione iniettabile è stata valutata in due studi pivotal sul dolore dentale. In questi studi sono stati inclusi pazienti con dolore dentale da moderato a severo conseguente a estrazione chirurgica dentale.

In uno studio l’efficacia analgesica di AKIS 25, 50 e 75 mg/ml, somministrato per via sottocutanea, è stata confrontata con placebo. Tutti i dosaggi di AKIS hanno prodotto una più alta e statisticamente significativa riduzione del dolore (misurata in accordo alla scala analogica visiva VAS) comparata al placebo (p<0.001). AKIS ha prodotto un’analgesia significativamente maggiore rispetto al placebo, anche per quanto riguarda i parametri secondari di efficacia: insorgenza dell’azione analgesica, uso di soccorso di altri analgesici

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nelle 8 ore successive alla somministrazione del medicinale e numero di pazienti con una riduzione dell’intensità del dolore del 30% dopo 1,5 ore dalla somministrazione del medicinale (p<0.001 in tutti i confronti verso il placebo; nessuna differenza statisticamente rilevante nei confronti fra i dosaggi).

Nel secondo studio sul dolore dentale l’efficacia analgesica di AKIS 75 mg/ml, somministrato per via sottocutanea, è stata confrontata con quella di Voltarol® 75 mg/3 ml somministrato per via intramuscolare. Non è stata osservata nessuna differenza significativa fra i due trattamenti nelle 8 ore successive alla somministrazione. A 1,5 ore dopo l’assunzione (misura primaria di efficacia dello studio) l’intervallo di confidenza al 95%, relativo alla differenza fra i due trattamenti, era interamente al di sopra del margine stabilito di non inferiorità (-15 mm). AKIS è dunque risultato terapeuticamente equivalente a Voltarol. Le differenze medie tra i due trattamenti e gli intervalli di confidenza al 95% ad ogni controllo nell’arco delle 8 ore seguenti alla somministrazione del medicinale sono illustrati nella tabella seguente.

5.2 proprietà farmacocineticheiniezione intramuscolare

Dopo la somministrazione di AKIS 75mg/ml soluzione iniettabile per via i.m., l’assorbimento è rapido e il picco di concentrazione plasmatica di 2.603 ± 0.959 µg/ml (2.5 µg/ml corrispondono a circa 8 µmol/L) viene raggiunto dopo 34 minuti.

L’area sotto la curva di concentrazione (AUC) è pari ad AUC0-t 250.07 ± 46.89 µg/ml.min.

Negli studi clinici comparativi il principale picco di concentrazione plasmatica per il Voltarol intramuscolare (75mg/3ml) è di 2.242 ± 0.566 µg/ml e viene raggiunto dopo 27 minuti

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mentre il valore di AUC0-t è 246.70± 39.74 µg/ml.min. L’AUC dopo somministrazione intramuscolare è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto di primo passaggio epatico.

Iniezione sottocutanea

Dopo la somministrazione di AKIS 75mg/ml soluzione iniettabile per via s.c., l’assorbimento è rapido e il picco di concentrazione plasmatica di 2.138 ± 0.646 µg/ml (2.5 µg/ml corrispondono a circa 8 µmol/l) viene raggiunto in 40 minuti.

L’AUC0-t è 261.94 ± 53.29 µg/ml.min. Negli studi clinici comparativi il picco di concentrazione plasmatica per Voltarol intramuscolare è di 2.242 ± 0.566 µg/ml a 27 minuti mentre il valore di AUC0-t è 246.70± 39.74 µg/ml.min.

AKIS 75 mg somministrato sottocute è risultato bioequivalente a Voltarol 75mg/3 ml somministrato intramuscolo sia in termini di AUC che di Cmax. L’AUC dopo somministrazione sottocutanea è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto di primo passaggio epatico.

La linearità della dose in termini di AUC è stata dimostrata a seguito di somministrazione sottocutanea di diclofenac. La Cmax è risultata non essere proporzionale alla dose, con valori medi di Cmax di 1090 ng/ml, 1648.9 ng/ml e 1851.1 ng/ml rispettivamente dopo somministrazione di 25 mg, 50 mg e 75 mg di AKIS.

Il diclofenac si lega alle proteine plasmatiche per il 99.7%, principalmente con l’albumina (99.4%). Il diclofenac penetra nel fluido sinoviale, dove le concentrazioni massime vengono rilevate dopo 2–4 ore dal raggiungimento dei picchi plasmatici. L’emivita apparente di eliminazione dai liquidi sinoviali è di 3–6 ore. Due ore dopo il raggiungimento dei picchi plasmatici, le concentrazioni di sostanza attiva sono maggiori nel liquido sinoviale che nel plasma e rimangono tali fino a 12 ore.

La biotrasformazione del diclofenac avviene in parte tramite glucuronazione della molecola come tale, ma principalmente si ha un’idrossilazione singola o multipla e metossilazione risultante in numerosi metaboliti fenolici, molti dei quali sono convertiti in coniugati glucuronici. Due metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma in misura molto inferiore a quella del diclofenac.

La clearance sistemica totale del diclofenac nel plasma è di 263 ± 56 mL/min (valore medio ± SD). L’emivita terminale nel plasma è di 1–2 ore. Quattro dei metaboliti, inclusi i due attivi, hanno anch’essi una breve emivita di 1–3 ore.

Circa il 60% della dose somministrata viene escreta con le urine sotto forma di coniugato glucuronico della molecola come tale e come metaboliti, molti dei quali sono convertiti in coniugati glucuronici; meno dell’1% viene escreto come sostanza immodificata. La parte rimanente della dose somministrata viene escreta con la bile e con le feci.

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Anziani: Non sono state osservate differenze rilevanti nell’assorbimento, metabolismo o escrezione del farmaco dipendenti dall’età.

Pazienti con problemi renali: nei pazienti con insufficienza renale, se viene osservato il normale schema posologico, negli studi di cinetica dopo somministrazione di singola dose non si osserva accumulo del principio attivo. Con valori di clearance della creatinina < 10 ml/minuto, i livelli plasmatici allo steady-state dei metaboliti idrossilati sono circa 4 volte più alti che in soggetti normali. Tuttavia, i metaboliti sono eliminati attraverso la bile.

Pazienti con patologie epatiche: in pazienti con epatite cronica o cirrosi scompensate, la cinetica ed il metabolismo del diclofenac rimangono uguali a quelle dei pazienti senza disturbi epatici.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti nuovi studi preclinici sul diclofenac sodico. Il profilo di sicurezza del prodotto è ben noto.

Lo studio di tollerabilità locale ha dimostrato che la formulazione non dà luogo a significativa o inaspettata tossicità locale sia dopo somministrazioni intramuscolo che sottocutanee.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Idrossipropil­betaciclodestri­na,

Polisorbato 20,

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 periodo di validità

2 anni

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura: l’eventuale soluzione rimasta deve essere eliminata.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare o congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.6 Natura e contenuto del contenitore

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Siringa preriempita di vetro trasparente di tipo I, cappuccio in mescola sintetica di isoprene e bromobutile, pistone in gomma cloro butilica, in accordo con la Ph. Eur. per quanto riguarda le chiusure in gomma ed il pistone in polistirene.

1 ago per iniezione sottocutanea (27 gauge) di colore grigio

1 ago per iniezione intramuscolare (21 gauge) di colore verde

Confezioni da 1, 3 e 5 siringhe preriempite.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il prodotto non deve essere usato se si notano cristalli o precipitati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IBSA Farmaceutici Italia Srl, via Martiri di Cefalonia, 2, 26900 Lodi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AKIS "75 mg/ml soluzione iniettabile " 1 siringa preriempita con aghi – AIC:040528123;

AKIS "75 mg/ml soluzione iniettabile " 3 siringhe preriempite con aghi – AIC:040528111;

AKIS "75 mg/ml soluzione iniettabile " 5 siringhe preriempite con aghi – AIC:040528109;

AKIS "50 mg/ml soluzione iniettabile " 1 siringa preriempita con aghi – AIC:040528135;

AKIS "50 mg/ml soluzione iniettabile " 3 siringhe preriempite con aghi – AIC:040528147;

AKIS "50 mg/ml soluzione iniettabile " 5 siringhe preriempite con aghi – AIC:040528150;

AKIS ”25 mg/ml soluzione iniettabile " 1 siringa preriempita con aghi – AIC:040528186;

AKIS “25 mg/ml soluzione iniettabile " 3 siringhe preriempite con aghi – AIC:040528174;

AKIS "25 mg/ml soluzione iniettabile " 5 siringhe preriempite con aghi – AIC:040528162;

1. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 Novembre 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

AKIS 25 mg/ml soluzione iniettabile

AKIS 50 mg/ml soluzione iniettabile

AKIS 75 mg/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Il principio attivo è: diclofenac sodico

25 mg di diclofenac sodico

50 mg di diclofenac sodico

75 mg di diclofenac sodico

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile

Soluzione trasparente di colore chiaro o leggermente ambrato

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Iniezione intramuscolare e sottocutanea: AKIS soluzione iniettabile è indicato negli episodi dolorosi acuti, quali coliche renali, esacerbazioni di osteoartrosi e artrite reumatoide, mal di schiena acuto, attacchi acuti di gotta, trauma acuto e fratture, dolore post-operatorio (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Iniezione endovenosa in bolo: in ambienti ospedalieri per il trattamento e la prevenzione del dolore post-operatorio (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

AKIS è indicato negli adulti. L’uso nei bambini non è raccomandato.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Adulti

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AKIS soluzione iniettabile può essere somministrato con un’iniezione intramuscolare, sottocutanea o endovenosa in bolo. AKIS è indicato solo per trattamenti brevi e non deve essere usato per più di due giorni.

In caso di dolore lieve o moderato è sufficiente l’utilizzo della dose più bassa. Una dose di 75 mg può essere necessaria in caso di dolore grave, come le coliche renali. Eccezionalmente ed in casi gravi, si può somministrare una seconda dose di 75 mg dopo sei ore. La dose massima giornaliera (24 h) non deve superare 150 mg.

Se è necessaria più di un’iniezione di AKIS (fino a un massimo giornaliero di 150 mg), è consigliabile cambiare sito di somministrazione nelle iniezioni successive.

Se necessario, è possibile usare un’iniezione di AKIS con altre formulazioni di diclofenac, fino a una dose massima giornaliera di 150 mg.

Popolazioni speciali

Anziani

Gli anziani sono soggetti a un rischio maggiore di effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se è necessario un trattamento con FANS, è consigliato l’uso della minima dose efficace per la minima durata possibile di trattamento. Il paziente dovrebbe essere monitorato regolarmente per escludere emorragie gastrointestinali durante la terapia con FANS. La dose massima giornaliera raccomandata per AKIS soluzione iniettabile è di 150 mg.

Pazienti con danni renali

L’idrossipropil­betaciclodestri­na (HPβCD), un eccipiente di AKIS soluzione iniettabile, è eliminato principalmente attraverso filtrazione glomerulare. Perciò, i pazienti con gravi danni renali (con una clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min) non dovrebbero essere trattati con AKIS soluzione iniettabile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con danni renali devono essere trattati con la più bassa dose efficace.

Pazienti con grave insufficienza epatica o cardiaca

AKIS soluzione iniettabile è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica o cardiaca (vedere paragrafo 4.3). È consigliata cautela nella somministrazione di AKIS soluzione iniettabile nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata e nei pazienti con una storia di ipertensione e/o un’insuffi­cienza cardiaca congestizia da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, i pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (per es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) dovrebbero essere trattati con diclofenac solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di AKIS soluzione iniettabile nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.

AKIS soluzione iniettabile deve essere somministrato solo da personale sanitario. Può essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea in tessuto sano e pulito o con un’iniezione endovenosa in bolo.

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Per ottenere una dose stabilita deve essere usata un’unica iniezione anziché due. Ad esempio deve essere usata una singola iniezione da 75 mg piuttosto che una da 25 mg e una da 50 mg oppure un’iniezione da 50 mg piuttosto che due da 25 mg.

Intramuscolare

Osservare le seguenti istruzioni per la somministrazione intramuscolare per evitare di danneggiare un nervo o altri tessuti al sito di iniezione. L’iniezione deve essere praticata in profondità nel quadrante supero-esterno della natica. Se sono necessarie due iniezioni al giorno, è consigliato cambiare lato di somministrazione per la seconda iniezione. Il prodotto deve essere iniettato lentamente per minimizzare il danno locale ai tessuti.

Sottocutaneo

L'iniezione deve essere praticata nel tessuto sottocutaneo, preferibilmente nella parte alta dei glutei o nella parte alta della coscia. Se sono necessarie due iniezioni al giorno, è consigliabile alternare l’area di iniezione tra i glutei e la coscia. L’ago deve essere introdotto interamente nello spessore della plica cutanea che si forma tra pollice e indice. Assicurarsi di non penetrare in un vaso sanguigno. Il prodotto deve essere somministrato lentamente e a velocità costante. La plica cutanea deve essere mantenuta tra le dita per tutta la durata dell'iniezione.

Via endovenosa

AKIS soluzione iniettabile può essere somministrato con un’iniezione endovenosa in bolo. Sono raccomandate due posologie alternative:

AKIS non deve essere somministrato per infusione endovenosa (e.v.). Per le istruzioni sull’uso e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

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Solo per l’uso endovenoso:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari).

L’uso di diclofenac in concomitanza con altri FANS sistemici, incluso gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi-2, deve essere evitato a causa della mancanza di qualsiasi evidenza che dimostri benefici sinergici e sulla base di potenziali effetti indesiderati additivi.

Sul piano medico generale è richiesta cautela negli anziani. In particolare, nei pazienti anziani fragili o in quelli con un basso peso corporeo, si raccomanda l’utilizzo della minima dose efficace.

Come con altri FANS, possono in rari casi verificarsi anche reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi, senza una precedente esposizione al diclofenac.

Come altri FANS, diclofenac può mascherare i segni e i sintomi di infezioni a causa delle sue proprietà farmacodinamiche.

Le istruzioni per l’iniezione intramuscolare devono essere seguite rigorosamente, per evitare eventi avversi nel sito di iniezione che possono causare debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia e necrosi nel sito di iniezione.

Effetti gastrointestinali

Durante il trattamento con tutti i FANS, incluso diclofenac, sono state riportate e possono comparire in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione, che possono essere fatali.

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Esse hanno in genere conseguenze più gravi negli anziani. Se in pazienti in terapia con diclofenac compaiono sanguinamento gastrointestinale o ulcerazione, il medicinale deve essere interrotto.

Come con tutti i FANS, incluso diclofenac, è obbligatoria una stretta sorveglianza medica e particolare cautela deve essere usata nel prescrivere diclofenac a pazienti con sintomi indicativi di disordini gastrointestinali (GI) o con una storia indicativa di ulcerazioni gastriche o intestinali, sanguinamento o perforazione (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sanguinamento gastrointestinale è più alto con dosi aumentate di FANS e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione. Gli anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse, soprattutto sanguinamento gastrointestinale e perforazione che possono essere fatali.

Per ridurre il rischio di tossicità GI in pazienti con una storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione, e negli anziani il trattamento dovrebbe essere iniziato e mantenuto con la minima dose efficace.

L’uso concomitante di agenti protettori (inibitori di pompa protonica o misoprostolo) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che richiedono l’uso concomitante di medicinali contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA/aspirina) o altri medicinali che probabilmente possono aumentare il rischio gastrointestinale.

Pazienti con una storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale). È raccomandata cautela in pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti, agenti antiaggreganti o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Anche in pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn deve essere esercitata una stretta sorveglianza medica e cautela poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Effetti epatici

In caso di prescrizione di Diclofenac a pazienti affetti da compromissione della funzione epatica è necessaria stretta sorveglianza medica in quanto la loro condizione può essere esacerbata.

Al pari di altri FANS, il diclofenac può aumentare i valori di uno o più enzimi epatici. Durante trattamenti prolungati con diclofenac sono indicati come misura precauzionale regolari controlli della funzionalità epatica. Se i parametri di funzionalità epatica risultano persistentemente alterati o peggiorati, se si sviluppano segni clinici o sintomi consistenti con lo sviluppo di disturbi epatici, o se si verificano altre manifestazioni (per es. eosinofilia, eruzione cutanea), il trattamento con diclofenac deve essere interrotto. Un’epatite con l’uso di diclofenac può verificarsi senza sintomi prodromici.

Particolare cautela deve essere posta nell’uso di diclofenac nei pazienti con porfiria epatica, in quanto potrebbe scatenare un attacco.

Effetti renali

Poiché in associazione alla terapia con FANS, incluso diclofenac, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema è richiesta particolare cautela in caso di compromissione della funzione cardiaca o renale, storia di ipertensione, negli anziani, in pazienti in trattamento

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concomitante con diuretici o con medicinali che possano influire significativamente sulla funzionalità renale e in quei pazienti con una sostanziale deplezione del volume extracellulare dovuta a qualsiasi causa (per es. prima o dopo interventi chirurgici maggiori) (vedere paragrafo 4.3). In tali casi, quando si somministra Diclofenac si raccomanda per precauzione il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia è normalmente seguita da un ritorno alle condizioni pre-trattamento.

L’eccipiente HPβCD è eliminato principalmente attraverso i reni tramite filtrazione glomerulare.

Perciò, i pazienti con gravi danni renali (con una clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min) non devono essere trattati con AKIS soluzione iniettabile. I pazienti con danni renali non gravi devono essere trattati con la più bassa dose efficace.

Effetti cutanei

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. AKIS deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac (specialmente ad alte dosi, 150 mg/die ed in trattamenti a lungo termine) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus).

I pazienti che presentano significativi fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con diclofenac solo dopo attenta considerazione.

Dato che i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, si deve usare la minima dose giornaliera efficace per la minima durata possibile. La risposta alla terapia e la necessità del miglioramento dei sintomi devono essere rivalutate periodicamente.

Effetti ematologici

Durante trattamenti prolungati con diclofenac, come con altri FANS, sono raccomandati controlli della conta ematica.

Come altri FANS, diclofenac può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica. Pazienti con difetti di emostasi devono essere attentamente monitorati.

In seguito a ritenzione idrica o ad effetti sull’eritropoiesi, può insorgere anemia.

Di conseguenza è opportuno monitorare i livelli di emoglobina ed ematocrito in seguito a sintomi di anemia.

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Può verificarsi iperpotassemia in pazienti diabetici o in aggiunta a medicinali potassio-risparmiatori (vedere paragrafo 4.5).

Asma preesistente

In pazienti con asma, rinite allergica stagionale, rigonfiamento della mucosa nasale (p. es. polipi nasali), malattie polmonari croniche ostruttive o infezioni croniche del tratto respiratorio (specialmente se collegate a sintomi simili alla rinite allergica), reazioni ai FANS quali esacerbazioni dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria sono più frequenti che in altri pazienti. Si raccomanda pertanto speciale precauzione in tali pazienti (predisporsi all’emergenza).

Questo vale anche per i pazienti allergici ad altre sostanze, per es. con reazioni cutanee, prurito o orticaria.

LES e malattie miste del tessuto connettivo

In pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo, può esistere un rischio maggiore di meningite asettica (vedi paragrafo 4.8).

Somministrazione

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di asepsi e antisepsi.

Durata del trattamento

AKIS non deve essere somministrato per più di 2 giorni. Dopo 2 giorni di terapia, è opportuno valutare la necessità di passare all’impiego di altri FANS e, se è richiesto un trattamento a lungo termine con tali medicinali, monitorare i pazienti per escludere disfunzioni renali ed epatiche o anomalie nella conta ematica. Queste misure sono particolarmente importanti negli anziani.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le seguenti interazioni includono quelle osservate con diclofenac in compresse gastroresistenti e/o con altre forme farmaceutiche di diclofenac.

Litio : i FANS possono elevare le concentrazioni plasmatiche di litio a causa di una ridotta escrezione renale di litio. Se l’uso concomitante è necessario, si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio all’inizio, durante l’aggiustamento e alla fine del trattamento con diclofenac.

Digossina : se somministrato in concomitanza, diclofenac può elevare le concentrazioni plasmatiche di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina.

Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina-II : i FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici e di altri medicinali antipertensivi, (quali i betabloccanti o (ACE) inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina). In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o anziani con funzione renale compromessa), la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina-II e agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può causare un’ulteriore deterioramentodella funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, solitamente reversibile. Quindi, la combinazione deve essere assunta con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della

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funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con farmaci risparmiatori di potassio può essere associato con un aumento dei livelli serici di potassio, che deve essere pertanto monitorato frequentemente (vedere paragrafo 4.4).

Altri FANS, corticosteroidi e acido acetilsalicilico : l'uso concomitante di diclofenac e di altri anti-infiammatori non steroidei sistemici, corticosteroidi o acido acetilsalicilico non è raccomandato poiché può aumentare la frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti ed eparina (somministrati negli anziani o a dosi terapeutiche) : si raccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea con FANS può aumentare il rischio di sanguinamento mediante inibizione dell’aggregazione piastrinica o danno alla mucosa gastroduodenale (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono aumentare gli effetti di anticoagulanti come warfarin ed eparina. L’uso di eparina non è raccomandato per la somministrazione ad anziani o a dosi terapeutiche. Se un uso concomitante non può essere evitato è necessario un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR). Sebbene dai dati delle indagini cliniche non vi sia alcuna indicazione di un’influenza di diclofenac sull’effetto degli anticoagulanti, ci sono state segnalazioni di un aumentato rischio di emorragia in pazienti riceventi diclofenac in concomitanza con anticoagulanti. Per questi pazienti si raccomanda quindi un attento monitoraggio.

Trombolitici ed agenti antiaggreganti: si raccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea con FANS potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento a causa di un’inibizione della funzione piastrinica e di un danneggiamento della mucosa gastroduodonale.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): la somministrazione contemporanea di FANS sistemici, incluso diclofenac, e SSRIs può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Antidiabetici: gli studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere somministrato insieme ad antidiabetici orali senza che ne influenzi l'effetto clinico. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati di effetto sia ipo- sia iperglicemizzante, con la necessità di modificare la posologia degli agenti antidiabetici somministrati durante il trattamento con diclofenac. Per questo motivo, in caso di terapia concomitante, si raccomanda come misura precauzionale il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio.

Metotrexato : diclofenac può inibire la clearance tubulare renale di metotrexato aumentandone i livelli. E’ raccomandata cautela quando i FANS, incluso diclofenac, sono somministrati meno di 24 ore prima o dopo un trattamento con metotrexato poiché le concentrazioni ematiche di metotrexato e di conseguenza la tossicità di questa sostanza possono aumentare. Un monitoraggio settimanale della conta ematica durante le prime settimane di trattamento concomitante è raccomandato. Il monitoraggio dovrebbe essere prolungato nei pazienti con funzione renale ridotta e nei soggetti anziani.

Pemetrexed in pazienti con una funzione renale normale CLcr> 80 ml/min: aumentato rischio di tossicità del pemetrexed dovuto ad una sua ridotta clearance. È raccomandato un monitoraggio biologico della funzione renale.

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Inibitori della calcineurina (per esempio ciclosporina, tacrolimus): per i loro effetti sulle prostaglandine renali, i FANS possono aumentare la nefrotossicità degli inibitori della calcineurina. Durante il trattamento concomitante è raccomandato il monitoraggio della funzione renale, soprattutto negli anziani.

Deferasirox: l’uso concomitante di FANS e deferasirox potrebbe accrescere il rischio di tossicità gastrointestinale. L’associazione di questi medicinali richiede un attento monitoraggio clinico.

Antibatterici chinolonici: sono stati segnalati casi isolati di convulsioni, probabilmente dovuti all'uso concomitante dei chinoloni e dei FANS.

Fenitoina : quando si utilizza fenitoina insieme a diclofenac, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina per via di un’accresciuta esposizione a questa sostanza.

Colestipolo e colestiramina: questi agenti possono indurre un ritardo o una diminuzione nell’assorbimento di diclofenac. Quindi, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno un’ora prima o 4–6 ore dopo la somministrazione di colestipolo/co­lestiramina.

Potenti inibitori del CYP2C9: si raccomanda cautela quando si prescrive il diclofenac in associazione con potenti inibitori del CYP2C9 (come sulfinpirazone e voriconazolo), che potrebbero provocare un significativo aumento del picco di concentrazione plasmatica ed esposizione a diclofenac dovuti ad un’inibizione del metabolismo di quest’ultimo.

Mifepristone : non devono essere somministrati FANS per 8–12 giorni dopo la somministrazione di mifespristone, poiché possono ridurre gli effetti del mifepristone.

Tacrolimus: possibile rischio aumentato di nefrotossicità quando i FANS sono somministrati con tacrolimus. Questo potrebbe essere mediato dagli effetti antiprostaglan­dinici dei FANS e degli inibitori della calcineurina.

Zidovudina: aumentato rischio di tossicità ematologica in trattamento concomitante con FANS. Esistono evidenze di aumentato rischio di emartro ed ematomi in emofilici sieropositivi riceventi un trattamento concomitante di zidovudina e ibuprofene.

Anche se largamente legato alle proteine, AKIS non interferisce con il legame proteico di: salicilati, tolbutamide e prednisolone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentol’inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto spontaneo e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore

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della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell'1% fino a circa l'1,5%.

È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, il diclofenac non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se il diclofenac è usato da una donna in attesa di concepimento, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile e la durata del trattamento più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a :

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Conseguentemente, il diclofenac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza

Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto, il diclofenac non deve essere somministrato durante l’allattamento per evitare effetti indesiderati nel lattante.

Come per altri FANS, l’uso di diclofenac può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato in donne che desiderino concepire. Deve essere considerata la sospensione di diclofenac in donne che abbiano difficoltà di concepimento o che siano sottoposte ad accertamenti sull’infertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti nei quali si fossero verificati disturbi della visione, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale con l’uso di diclofenac dovrebbero astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Studi clinici

I più comuni effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con AKIS sono di natura gastrointestinale o reazioni al sito di iniezione generalmente lievi e transitorie.

I risultati degli studi clinici suggeriscono che l’uso di diclofenac in soluzione iniettabile per via intramuscolare e sottocutanea è associato a reazioni al sito di iniezione, come dolore ed ematoma, la cui frequenza è risultata significativamente più bassa con le dosi di 25 e 50 mg

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rispetto a quelle di 75 mg. Dopo un’iniezione endovenosa in bolo di 75 mg con una velocità di somministrazione da 5 a 30 secondi, è stata riportata una sensazione di fastidio nell’area circostante il sito d’iniezione. Dopo una somministrazione di diclofenac sono stati anche riportati: nausea, vomito, diarrea e costipazione.

Esperienza post-marketing

Le reazioni avverse conosciute di AKIS somministrato per via intramuscolare o sottocutanea, sono state reazioni al sito di iniezione, spesso correlate alla procedura di somministrazione, inclusi dolore al sito di iniezione, eritema ed eruzione cutanea. In alcuni casi, dopo il trattamento sono state riportate anche reazioni di ipersensibilità con sintomi generalizzati.

Le reazioni avverse di seguito elencate sono in accordo alla classificazione MedDRA per classe organo sistemica (SOC) e per frequenza di osservazione, in accordo alla seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non possono essere stimate dai dati disponibili).

Si è utilizzato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una specifica reazione. I sinonimi e le condizioni correlate non elencati devono comunque essere considerati come previsti.

Effetti di classe

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Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate per frequenza, per prima la più frequente, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non note: non possono essere stimate dai dati disponibili.

I seguenti effetti indesiderati includono quelli riportati con l’uso a breve o a lungo termine.

Tavola 1

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Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio, infarto miocardico o ictus) associati all’uso di diclofenac, soprattutto ad alte dosi (150 mg/die) e al trattamento a lungo termine

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(vedere paragrafi 4.3 e 4.4. per Controindicazioni e Avvertenze speciali e precauzioni diimpiego).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Non esiste un tipico quadro clinico risultante da un sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi quali vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, capogiri, tinnito o convulsioni. Nel caso di avvelenamento significativo sono possibili insufficienza renale acuta e danni epatici.

Misure terapeutiche

Il trattamento dell’avvelenamento acuto da FANS, incluso diclofenac, consiste essenzialmente in misure di supporto e trattamento sintomatico. In caso di complicazioni come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria dovrebbero essere adottate le misure di supporto e trattamento sintomatico.

Terapie specifiche, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, non sono probabilmente di aiuto nell’eliminare i FANS, incluso diclofenac, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del loro notevole metabolismo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-infiammatori, non steroidei (FANS). Codice ATC: M01AB05.

Sottogruppo terapeutico: sistema muscolo-scheletrico/ medicinali anti-infiammatori e medicinali antireumatici non steroidi/ derivati dell'acido acetico e sostanze correlate.

Meccanismo di azione:

AKIS soluzione iniettabile è un agente non steroideo con marcate proprietà analgesiche e anti-infiammatorie. È un inibitore della sintesi delle prostaglandine (ciclo-ossigenasi). Il diclofenac sodico in vitro non sopprime la biosintesi dei proteoglicani nella cartilagine a concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nell’uomo. Quando usato in concomitanza con oppioidi per il trattamento del dolore post-operatorio, il diclofenac spesso ne riduce il bisogno.

Efficacia clinica :

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L’efficacia analgesica di AKIS 25, 50 e 75 mg soluzione iniettabile è stata valutata in due studi pivotal sul dolore dentale. In questi studi sono stati inclusi pazienti con dolore dentale da moderato a grave conseguente a estrazione chirurgica dentale.

In uno studio l’efficacia analgesica di AKIS 25, 50 e 75 mg/ml, somministrato per via sottocutanea, è stata confrontata con placebo. Tutti i dosaggi di AKIS hanno prodotto una più alta e statisticamente significativa riduzione del dolore (misurata in accordo alla scala analogica visiva VAS) comparata al placebo (p<0.001). AKIS ha prodotto un’analgesia significativamente maggiore rispetto al placebo, anche per quanto riguarda i parametri secondari di efficacia: insorgenza dell’azione analgesica, uso di altri analgesici di soccorso nelle 8 ore successive alla somministrazione del medicinale e numero di pazienti con una riduzione dell’intensità del dolore del 30% dopo 1,5 ore dalla somministrazione del medicinale (p<0.001 in tutti i confronti verso il placebo; nessuna differenza statisticamente rilevante nei confronti fra i dosaggi).

Nel secondo studio sul dolore dentale l’efficacia analgesica di AKIS 75 mg/ml, somministrato per via sottocutanea, è stata confrontata con quella di Voltarol® 75 mg/3 ml somministrato per via intramuscolare. Non è stata osservata nessuna differenza significativa fra i due trattamenti nelle 8 ore successive alla somministrazione. A 1,5 ore dopo l’assunzione (misura primaria di efficacia dello studio) l’intervallo di confidenza al 95%, relativo alla differenza fra i due trattamenti, era interamente al di sopra del margine stabilito di non inferiorità (-15 mm). AKIS è dunque risultato terapeuticamente equivalente a Voltarol®. Le differenze medie tra i due trattamenti e gli intervalli di confidenza al 95% ad ogni controllo nell’arco delle 8 ore seguenti alla somministrazione del medicinale sono illustrati nella tabella seguente.

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Iniezione intramuscolare

Dopo la somministrazione di AKIS 75mg/ml soluzione iniettabile per via i.m., l’assorbimento è rapido e il picco di concentrazione plasmatica di 2.603 ± 0.959 µg/ml (2.5 µg/ml corrispondono a circa 8 µmol/L) viene raggiunto dopo 34 minuti.

L’area sotto la curva di concentrazione è pari a AUC0-t250.07 ± 46.89 µg/ml.min. Negli studi clinici comparativi il picco medio di concentrazione plasmatica per il Voltarol® intramuscolare (75mg/3ml) è di 2.242 ± 0.566 µg/ml e viene raggiunto dopo 27 minuti mentre il valore di AUC0-t è 246.70± 39.74 µg/ml.min. L’AUC dopo somministrazione intramuscolare è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto del metabolismo di primo passaggio.

Iniezione sottocutanea

Dopo la somministrazione di AKIS 75mg/ml soluzione iniettabile per via s.c., l’assorbimento è rapido e il picco medio di concentrazione plasmatica di 2.138 ± 0.646 µg/ml (2,5 µg/ml corrispondono a circa 8 µmol/l) viene raggiunto in 40 minuti.

L’AUC0-t è 261.94 ± 53.29 µg/ml.min. Negli studi clinici comparativi il picco medio di concentrazione plasmatica per Voltarol® intramuscolare è di 2.242 ± 0.566 µg/ml a 27 minuti mentre il valore di AUC0-t è 246.70± 39.74 µg/ml.min.

AKIS 75 mg somministrato sottocute è risultato bioequivalente a Voltarol® 75mg/3 ml somministrato intramuscolo sia in termini di AUC che di Cmax. L’AUC dopo somministrazione sottocutanea è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto del metabolismo di primo passaggio.

La linearità della dose in termini di AUC è stata dimostrata a seguito di somministrazione sottocutanea di diclofenac. La Cmax è risultata non essere proporzionale alla dose, con valori medi di Cmax di 1090 ng/ml, 1648.9 ng/ml e 1851.1 ng/ml rispettivamente dopo somministrazione di 25 mg, 50 mg e 75 mg di AKIS.

Iniezione endovenosa in bolo

Dopo la somministrazione di AKIS 75 mg/mL soluzione iniettabile per bolo endovenoso, l’assorbimento è immediato e il picco medio di concetrazione plasmatica di circa 16,505 ± 2,829 µg/ml viene raggiunto in 3 minuti. In studi comparativi di farmacocinetica, dove il diclofenac era stato misurato dopo circa 8 ore dalla somministrazione, AKIS 75 mg/mL bolo e.v. è risultato bioequivalente in termini di esposizione sistemica a Voltarol® 75 mg/3 mL fiala somministrato con un’infusione di 30 minuti (100 mL) (AUC0-t : 5193.46 ± 1285 ng/ml.h e 4584.13 ± 1014.20 ng/ml.h per AKIS e Voltarol® rispettivamente), ma con un grado di assorbimento sostanzialmente più elevato (Cmax di Voltarol® 75 mg/3 mL in infusione era di 6.117 ± 1.051 µg/ml). Inoltre, il picco di concentrazione plasmatica di diclofenac (Cmax) dopo un’iniezione e.v. di AKIS in bolo è risultato paragonabile a quello riportato in letteratura per una soluzione iniettabile simile contenente diclofenac sodico e idrossipropil­betaciclodestri­na (Dyloject® 75 mg/2 mL, Javelin Pharm. Ltd., UK) somministrato per la stessa via (Cmax: 15.147 ± 2.829 µg/ml). L’AUC del diclofenac dopo somministrazione endovenosa in bolo è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto del metabolismo di primo passaggio.

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Il diclofenac si lega alle proteine plasmatiche per il 99.7%, principalmente con l’albumina (99.4%). Il diclofenac penetra nel fluido sinoviale, dove le concentrazioni massime sono rilevate dopo 2–4 ore dal raggiungimento dei picchi plasmatici. L’emivita apparente di eliminazione dai liquidi sinoviali è di 3–6 ore. Due ore dopo il raggiungimento dei picchi plasmatici, le concentrazioni di sostanza attiva sono maggiori nel liquido sinoviale che nel plasma e rimangono tali fino a 12 ore.

La biotrasformazione del diclofenac avviene in parte tramite glucuronazione della molecola come tale, ma principalmente si ha un’idrossilazione singola o multipla e metossilazione risultante in numerosi metaboliti fenolici, molti dei quali sono convertiti in coniugati glucuronici. Due metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma in misura molto inferiore a quella del diclofenac.

La clearance sistemica totale del diclofenac nel plasma è di 263 ± 56 mL/min (valore medio ± SD). L’emivita terminale nel plasma è di 1–2 ore. Quattro dei metaboliti, inclusi i due attivi, hanno anch’essi una breve emivita di 1–3 ore.

Circa il 60% della dose somministrata è escreta con le urine sotto forma di coniugato glucuronico della molecola come tale e come metaboliti, molti dei quali sono convertiti in coniugati glucuronici; meno dell’1% viene escreto come sostanza immodificata. La parte rimanente della dose somministrata viene escreta con la bile e con le feci.

Anziani: Non sono state osservate differenze rilevanti dipendenti dall’età nell’assorbimento, metabolismo o escrezione del medicinale.

Pazienti con danni renali: nei pazienti con danno renale, se viene osservato il normale schema posologico, negli studi di cinetica dopo somministrazione di dose singola non si osserva accumulo del principio attivo. Con valori di clearance della creatinina < 10 ml/minuto, i livelli plasmatici allo steady-state dei metaboliti idrossilati sono circa 4 volte più alti che in soggetti normali. Tuttavia, i metaboliti sono eliminati attraverso la bile.

Pazienti con disturbi epatici: in pazienti con epatite cronica o cirrosi scompensate, la cinetica ed il metabolismo del diclofenac rimangono uguali a quelle dei pazienti senza disturbi epatici.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti nuovi studi preclinici sul diclofenac sodico. Il profilo di sicurezza del prodotto è ben noto.

Lo studio di tollerabilità locale ha dimostrato che la formulazione non dà luogo a significativa o inaspettata tossicità locale sia dopo somministrazioni intramuscolo che sottocutanee.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Idrossipropil­betaciclodestri­na,

Polisorbato 20,

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 periodo di validità

2 anni

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura: l’eventuale soluzione rimasta deve essere eliminata.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare o congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiala di vetro trasparente di tipo I.

Confezioni da 1, 3 e 5 fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

È presente un surdosaggio in ogni fiala, per garantire l’estrazione di 1 ml di soluzione.

Fiale: Nessuna istruzione particolare.

Il prodotto non deve essere usato se si notano cristalli o precipitati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IBSA Farmaceutici Italia Srl, via Martiri di Cefalonia, 2, 26900 Lodi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 040528198 – „25 mg/ml Soluzione Iniettabile“ 1 Fiala In Vetro

AIC n. 040528200 – „25 mg/ml Soluzione Iniettabile“ 3 Fiale In Vetro

AIC n. 040528212 – „25 mg/ml Soluzione Iniettabile“ 5 Fiale In Vetro

AIC n. 040528224 – „50 mg/ml Soluzione Iniettabile“ 1 Fiala In Vetro

AIC n. 040528236 – „50 mg/ml Soluzione Iniettabile“ 3 Fiale In Vetro

AIC n. 040528248 – „50 mg/ml Soluzione Iniettabile“ 5 Fiale In Vetro

AIC n. 040528251 – „75 mg/ml Soluzione Iniettabile“ 1 Fiala In Vetro

AIC n. 040528263 – „75 mg/ml Soluzione Iniettabile“ 3 Fiale In Vetro

AIC n. 040528275 – „75 mg/ml Soluzione Iniettabile“ 5 Fiale In Vetro

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

1. denominazione del medicinale

AKIS 25 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

AKIS 50 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

AKIS 75 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Il principio attivo è: diclofenac sodico

25 mg di diclofenac sodico

50 mg di diclofenac sodico

75 mg di diclofenac sodico

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Soluzione trasparente di colore chiaro o leggermente ambrato

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Iniezione intramuscolare e sottocutanea: AKIS soluzione iniettabile è indicato negli episodi dolorosi acuti, quali coliche renali, esacerbazioni di osteoartrosi e artrite reumatoide, mal di schiena acuto, attacchi acuti di gotta, trauma acuto e fratture, dolore post-operatorio (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Iniezione endovenosa in bolo: in ambienti ospedalieri per il trattamento e la prevenzione del dolore post-operatorio (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

AKIS è indicato negli adulti. L’uso nei bambini non è raccomandato.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Adulti

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

AKIS soluzione iniettabile può essere somministrato con un’iniezione intramuscolare, sottocutanea o endovenosa in bolo. AKIS è indicato solo per trattamenti brevi e non deve essere usato per più di due giorni.

In caso di dolore lieve o moderato è sufficiente l’utilizzo della dose più bassa. Una dose di 75 mg può essere necessaria in caso di dolore grave, come le coliche renali. Eccezionalmente ed in casi gravi, si può somministrare una seconda dose di 75 mg dopo sei ore. La dose massima giornaliera (24 h) non deve superare 150 mg.

Se è necessaria più di un’iniezione di AKIS (fino a un massimo giornaliero di 150 mg), è consigliabile cambiare sito di somministrazione nelle iniezioni successive.

Se necessario, è possibile usare un’iniezione di AKIS con altre formulazioni di diclofenac, fino a una dose massima giornaliera di 150 mg.

Popolazioni speciali

Anziani

Gli anziani sono soggetti a un rischio maggiore di effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se è necessario un trattamento con FANS, è consigliato l’uso della minima dose efficace per la minima durata possibile di trattamento. Il paziente dovrebbe essere monitorato regolarmente per escludere emorragie gastrointestinali durante la terapia con FANS. La dose massima giornaliera raccomandata per AKIS soluzione iniettabile è di 150 mg.

Pazienti con danni renali

L’idrossipropil­betaciclodestri­na (HPβCD), un eccipiente di AKIS soluzione iniettabile, è eliminato principalmente attraverso filtrazione glomerulare. Perciò, i pazienti con gravi danni renali (con una clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min) non dovrebbero essere trattati con AKIS soluzione iniettabile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con danni renali devono essere trattati con la più bassa dose efficace.

Pazienti con grave insufficienza epatica o cardiaca

AKIS soluzione iniettabile è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica o cardiaca (vedere paragrafo 4.3). È consigliata cautela nella somministrazione di AKIS soluzione iniettabile nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata e nei pazienti con una storia di ipertensione e/o un’insuffi­cienza cardiaca congestizia da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, i pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (per es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) dovrebbero essere trattati con diclofenac solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di AKIS soluzione iniettabile nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.

AKIS soluzione iniettabile deve essere somministrato solo da personale sanitario. Può essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea in tessuto sano e pulito o con un’iniezione endovenosa in bolo.

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Per ottenere una dose stabilita deve essere usata un’unica iniezione anziché due. Ad esempio deve essere usata una singola iniezione da 75 mg piuttosto che una da 25 mg e una da 50 mg oppure un’iniezione da 50 mg piuttosto che due da 25 mg.

Intramuscolare

Osservare le seguenti istruzioni per la somministrazione intramuscolare per evitare di danneggiare un nervo o altri tessuti al sito di iniezione. L’iniezione deve essere praticata in profondità nel quadrante supero-esterno della natica. Se sono necessarie due iniezioni al giorno, è consigliato cambiare lato di somministrazione per la seconda iniezione. Il prodotto deve essere iniettato lentamente per minimizzare il danno locale ai tessuti.

Sottocutaneo

L’iniezione deve essere praticata nel tessuto sottocutaneo, preferibilmente nella parte alta dei glutei o nella parte alta della coscia. Se sono necessarie due iniezioni al giorno, è consigliabile alternare l’area di iniezione tra i glutei e la coscia. L’ago deve essere introdotto interamente nello spessore della plica cutanea che si forma tra pollice e indice. Assicurarsi di non penetrare in un vaso sanguigno. Il prodotto deve essere somministrato lentamente e a velocità costante. La plica cutanea deve essere mantenuta tra le dita per tutta la durata dell'iniezione.

Via endovenosa

AKIS soluzione iniettabile può essere somministrato con un’iniezione endovenosa in bolo. Sono raccomandate due posologie alternative:

AKIS non deve essere somministrato per infusione endovenosa (e.v.).

Per le istruzioni sull’uso e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

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Solo per l’uso endovenoso:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari).

L’uso di diclofenac in concomitanza con altri FANS sistemici, incluso gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi-2, deve essere evitato a causa della mancanza di qualsiasi evidenza che dimostri benefici sinergici e sulla base di potenziali effetti indesiderati additivi.

Sul piano medico generale è richiesta cautela negli anziani. In particolare, nei pazienti anziani fragili o in quelli con un basso peso corporeo, si raccomanda l’utilizzo della minima dose efficace.

Come con altri FANS, possono in rari casi verificarsi anche reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi, senza una precedente esposizione al diclofenac.

Come altri FANS, diclofenac può mascherare i segni e i sintomi di infezioni a causa delle sue proprietà farmacodinamiche.

Le istruzioni per l’iniezione intramuscolare devono essere seguite rigorosamente, per evitare eventi avversi nel sito di iniezione che possono causare debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia e necrosi nel sito di iniezione.

Effetti gastrointestinali

Durante il trattamento con tutti i FANS, incluso diclofenac, sono state riportate e possono comparire in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi

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eventi gastrointestinali, emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione, che possono essere fatali.

Esse hanno in genere conseguenze più gravi negli anziani. Se in pazienti in terapia con diclofenac compaiono sanguinamento gastrointestinale o ulcerazione, il medicinale deve essere interrotto.

Come con tutti i FANS, incluso diclofenac, è obbligatoria una stretta sorveglianza medica e particolare cautela deve essere usata nel prescrivere diclofenac a pazienti con sintomi indicativi di disordini gastrointestinali (GI) o con una storia indicativa di ulcerazioni gastriche o intestinali, sanguinamento o perforazione (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sanguinamento gastrointestinale è più alto con dosi aumentate di FANS e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione. Gli anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse, soprattutto sanguinamento gastrointestinale e perforazione che possono essere fatali.

Per ridurre il rischio di tossicità GI in pazienti con una storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione, e negli anziani il trattamento dovrebbe essere iniziato e mantenuto con la minima dose efficace.

L’uso concomitante di agenti protettori (inibitori di pompa protonica o misoprostolo) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che richiedono l’uso concomitante di medicinali contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA/aspirina) o altri medicinali che probabilmente possono aumentare il rischio gastrointestinale.

Pazienti con una storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale). È raccomandata cautela in pazienti che assumono medicinali concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti, agenti antiaggreganti o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Anche in pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn deve essere esercitata una stretta sorveglianza medica e cautela poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).

Effetti epatici

In caso di prescrizione di Diclofenac a pazienti affetti da compromissione della funzione epatica è necessaria stretta sorveglianza medica in quanto la loro condizione può essere esacerbata.

Al pari di altri FANS, il diclofenac può aumentare i valori di uno o più enzimi epatici. Durante trattamenti prolungati con diclofenac sono indicati come misura precauzionale regolari controlli della funzionalità epatica. Se i parametri di funzionalità epatica risultano persistentemente alterati o peggiorati, se si sviluppano segni clinici o sintomi consistenti con lo sviluppo di disturbi epatici, o se si verificano altre manifestazioni (per es. eosinofilia, eruzione cutanea), il trattamento con diclofenac deve essere interrotto. Un’epatite con l’uso di diclofenac può verificarsi senza sintomi prodromici.

Particolare cautela deve essere posta nell’uso di diclofenac nei pazienti con porfiria epatica, in quanto potrebbe scatenare un attacco.

Effetti renali

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Poiché in associazione alla terapia con FANS, incluso diclofenac, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema è richiesta particolare cautela in caso di compromissione della funzione cardiaca o renale, storia di ipertensione, negli anziani, in pazienti in trattamento concomitante con diuretici o con medicinali che possano influire significativamente sulla funzionalità renale e in quei pazienti con una sostanziale deplezione del volume extracellulare dovuta a qualsiasi causa (per es. prima o dopo interventi chirurgici maggiori) (vedere paragrafo 4.3). In tali casi, quando si somministra Diclofenac si raccomanda per precauzione il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia è normalmente seguita da un ritorno alle condizioni pre-trattamento.

L’eccipiente HPβCD è eliminato principalmente attraverso i reni tramite filtrazione glomerulare.

Perciò, i pazienti con gravi danni renali (con una clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min) non devono essere trattati con AKIS soluzione iniettabile. I pazienti con danni renali non gravi devono essere trattati con la più bassa dose efficace.

Effetti cutanei

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. AKIS deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac (specialmente ad alte dosi, 150 mg/die ed in trattamenti a lungo termine) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus).

I pazienti che presentano significativi fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con diclofenac solo dopo attenta considerazione.

Dato che i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, si deve usare la minima dose giornaliera efficace per la minima durata possibile. La risposta alla terapia e la necessità del miglioramento dei sintomi devono essere rivalutate periodicamente.

Effetti ematologici

Durante trattamenti prolungati con diclofenac, come con altri FANS, sono raccomandati controlli della conta ematica.

Come altri FANS, diclofenac può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica. Pazienti con difetti di emostasi devono essere attentamente monitorati.

In seguito a ritenzione idrica o ad effetti sull’eritropoiesi, può insorgere anemia.

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Di conseguenza è opportuno monitorare i livelli di emoglobina ed ematocrito in seguito a sintomi di anemia.

Può verificarsi iperpotassemia in pazienti diabetici o in aggiunta a medicinali potassio-risparmiatori (vedere paragrafo 4.5).

Asma preesistente

In pazienti con asma, rinite allergica stagionale, rigonfiamento della mucosa nasale (p. es. polipi nasali), malattie polmonari croniche ostruttive o infezioni croniche del tratto respiratorio (specialmente se collegate a sintomi simili alla rinite allergica), reazioni ai FANS quali esacerbazioni dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria sono più frequenti che in altri pazienti. Si raccomanda pertanto speciale precauzione in tali pazienti (predisporsi all’emergenza).

Questo vale anche per i pazienti allergici ad altre sostanze, per es. con reazioni cutanee, prurito o orticaria.

LES e malattie miste del tessuto connettivo

In pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo, può esistere un rischio maggiore di meningite asettica (vedi paragrafo 4.8).

Somministrazione

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di asepsi e antisepsi.

Durata del trattamento

AKIS non deve essere somministrato per più di 2 giorni. Dopo 2 giorni di terapia, è opportuno valutare la necessità di passare all’impiego di altri FANS e, se è richiesto un trattamento a lungo termine con tali medicinali, monitorare i pazienti per escludere disfunzioni renali ed epatiche o anomalie nella conta ematica. Queste misure sono particolarmente importanti negli anziani.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le seguenti interazioni includono quelle osservate con diclofenac in compresse gastroresistenti e/o con altre forme farmaceutiche di diclofenac.

Litio : i FANS possono elevare le concentrazioni plasmatiche di litio a causa di una ridotta escrezione renale di litio. Se l’uso concomitante è necessario, si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio all’inizio, durante l’aggiustamento e alla fine del trattamento con diclofenac.

Digossina : se somministrato in concomitanza, diclofenac può elevare le concentrazioni plasmatiche di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina.

Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina-II : i FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici e di altri medicinali antipertensivi, (quali i betabloccanti o (ACE) inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina). In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o anziani con funzione renale compromessa), la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina-II e agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può causare un’ulteriore deterioramento della funzione

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renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, solitamente reversibile. Quindi, la combinazione deve essere assunta con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con farmaci risparmiatori di potassio può essere associato con un aumento dei livelli serici di potassio, che deve essere pertanto monitorato frequentemente (vedere paragrafo 4.4).

Altri FANS, corticosteroidi e acido acetilsalicilico : l'uso concomitante di diclofenac e di altri anti-infiammatori non steroidei sistemici, corticosteroidi o acido acetilsalicilico non è raccomandato poiché può aumentare la frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti ed eparina (somministrati negli anziani o a dosi terapeutiche) : si raccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea con FANS può aumentare il rischio di sanguinamento mediante inibizione dell’aggregazione piastrinica o danno alla mucosa gastroduodenale (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono aumentare gli effetti di anticoagulanti come warfarin ed eparina. L’uso di eparina non è raccomandato per la somministrazione ad anziani o a dosi terapeutiche. Se un uso concomitante non può essere evitato è necessario un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR). Sebbene dai dati delle indagini cliniche non vi sia alcuna indicazione di un’influenza di diclofenac sull’effetto degli anticoagulanti, ci sono state segnalazioni di un aumentato rischio di emorragia in pazienti riceventi diclofenac in concomitanza con anticoagulanti. Per questi pazienti si raccomanda quindi un attento monitoraggio.

Trombolitici ed agenti antiaggreganti: si raccomanda cautela in quanto la somministrazione contemporanea con FANS potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento a causa di un’inibizione della funzione piastrinica e di un danneggiamento della mucosa gastroduodonale.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): la somministrazione contemporanea di FANS sistemici, incluso diclofenac, e SSRIs può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Antidiabetici: gli studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere somministrato insieme ad antidiabetici orali senza che ne influenzi l'effetto clinico. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati di effetto sia ipo- sia iperglicemizzante, con la necessità di modificare la posologia degli agenti antidiabetici somministrati durante il trattamento con diclofenac. Per questo motivo, in caso di terapia concomitante, si raccomanda come misura precauzionale il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio.

Metotrexato : diclofenac può inibire la clearance tubulare renale di metotrexato aumentandone i livelli. E’ raccomandata cautela quando i FANS, incluso diclofenac, sono somministrati meno di 24 ore prima o dopo un trattamento con metotrexato poiché le concentrazioni ematiche di metotrexato e di conseguenza la tossicità di questa sostanza possono aumentare. Un monitoraggio settimanale della conta ematica durante le prime settimane di trattamento concomitante è raccomandato. Il monitoraggio dovrebbe essere prolungato nei pazienti con funzione renale ridotta e nei soggetti anziani.

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Pemetrexed in pazienti con una funzione renale normale CLcr> 80 ml/min: aumentato rischio di tossicità del pemetrexed dovuto ad una sua ridotta clearance. È raccomandato un monitoraggio biologico della funzione renale.

Inibitori della calcineurina (per esempio ciclosporina, tacrolimus): per i loro effetti sulle prostaglandine renali, i FANS possono aumentare la nefrotossicità degli inibitori della calcineurina. Durante il trattamento concomitante è raccomandato il monitoraggio della funzione renale, soprattutto negli anziani.

Deferasirox: l’uso concomitante di FANS e deferasirox potrebbe accrescere il rischio di tossicità gastrointestinale. L’associazione di questi medicinali richiede un attento monitoraggio clinico.

Antibatterici chinolonici: sono stati segnalati casi isolati di convulsioni, probabilmente dovuti all'uso concomitante dei chinoloni e dei FANS.

Fenitoina : quando si utilizza fenitoina insieme a diclofenac, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina per via di un’accresciuta esposizione a questa sostanza.

Colestipolo e colestiramina: questi agenti possono indurre un ritardo o una diminuzione nell’assorbimento di diclofenac. Quindi, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno un’ora prima o 4–6 ore dopo la somministrazione di colestipolo/co­lestiramina.

Potenti inibitori del CYP2C9: si raccomanda cautela quando si prescrive il diclofenac in associazione con potenti inibitori del CYP2C9 (come sulfinpirazone e voriconazolo), che potrebbero provocare un significativo aumento del picco di concentrazione plasmatica ed esposizione a diclofenac dovuti ad un’inibizione del metabolismo di quest’ultimo.

Mifepristone : non devono essere somministrati FANS per 8–12 giorni dopo la somministrazione di mifespristone, poiché possono ridurre gli effetti del mifepristone.

Tacrolimus: possibile rischio aumentato di nefrotossicità quando i FANS sono somministrati con tacrolimus. Questo potrebbe essere mediato dagli effetti antiprostaglan­dinici dei FANS e degli inibitori della calcineurina.

Zidovudina: aumentato rischio di tossicità ematologica in trattamento concomitante con FANS. Esistono evidenze di aumentato rischio di emartro ed ematomi in emofilici sieropositivi riceventi un trattamento concomitante di zidovudina e ibuprofene.

Anche se largamente legato alle proteine, AKIS non interferisce con il legame proteico di: salicilati, tolbutamide e prednisolone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentodocumento reso disponibile da aifa il 08/03/2019

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto spontaneo e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell'1% fino a circa l'1,5%.

È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organo-genetico. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, il diclofenac non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se il diclofenac è usato da una donna in attesa di concepimento, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile e la durata del trattamento più breve possibile.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a :

– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

– disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza a:

– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

– inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Conseguentemente, il diclofenac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza

Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto, il diclofenac non deve essere somministrato durante l’allattamento per evitare effetti indesiderati nel lattante.

Come per altri FANS, l’uso di diclofenac può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato in donne che desiderino concepire. Deve essere considerata la sospensione di diclofenac in donne che abbiano difficoltà di concepimento o che siano sottoposte ad accertamenti sull’infertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti nei quali si fossero verificati disturbi della visione, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale con l’uso di diclofenac dovrebbero astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Studi clinici

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I più comuni effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con AKIS sono di natura gastrointestinale o reazioni al sito di iniezione generalmente lievi e transitorie.

I risultati degli studi clinici suggeriscono che l’uso di diclofenac in soluzione iniettabile per via intramuscolare e sottocutanea è associato a reazioni al sito di iniezione, come dolore ed ematoma, la cui frequenza è risultata significativamente più bassa con le dosi di 25 e 50 mg rispetto a quelle di 75 mg. Dopo un’iniezione endovenosa in bolo di 75 mg con una velocità di somministrazione da 5 a 30 secondi, è stata riportata una sensazione di fastidio nell’area circostante il sito d’iniezione. Dopo una somministrazione di diclofenac sono stati anche riportati: nausea, vomito, diarrea e costipazione.

Esperienza post-marketing

Le reazioni avverse conosciute di AKIS somministrato per via intramuscolare o sottocutanea, sono state reazioni al sito di iniezione, spesso correlate alla procedura di somministrazione, inclusi dolore al sito di iniezione, eritema ed eruzione cutanea. In alcuni casi, dopo il trattamento sono state riportate anche reazioni di ipersensibilità con sintomi generalizzati.

Le reazioni avverse di seguito elencate sono in accordo alla classificazione MedDRA per classe organo sistemica (SOC) e per frequenza di osservazione, in accordo alla seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non possono essere stimate dai dati disponibili).

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Si è utilizzato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una specifica reazione. I sinonimi e le condizioni correlate non elencati devono comunque essere considerati come previsti.

Effetti di classe

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate per frequenza, per prima la più frequente, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non note: non possono essere stimate dai dati disponibili.

I seguenti effetti indesiderati includono quelli riportati con l’uso a breve o a lungo termine.

Tavola 1

Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2019

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Sperimentazioni cliniche e dati epidemiologici indicano in modo coerente un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio, infarto miocardico o ictus) associati all’uso di diclofenac, soprattutto ad alte dosi (150 mg/die) e al trattamento a lungo termine (vedere paragrafi 4.3 e 4.4. per Controindicazioni e Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Non esiste un tipico quadro clinico risultante da un sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi quali vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, capogiri, tinnito o convulsioni. Nel caso di avvelenamento significativo sono possibili insufficienza renale acuta e danni epatici.

Misure terapeutiche

Il trattamento dell’avvelenamento acuto da FANS, incluso diclofenac, consiste essenzialmente in misure di supporto e trattamento sintomatico. In caso di complicazioni come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria dovrebbero essere adottate le misure di supporto e trattamento sintomatico.

Terapie specifiche, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, non sono probabilmente di aiuto nell’eliminare i FANS, incluso diclofenac, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del loro notevole metabolismo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-infiammatori, non steroidei (FANS).

Codice ATC: M01AB05.

Sottogruppo terapeutico: sistema muscolo-scheletrico/ medicinali anti-infiammatori e medicinali antireumatici non steroidi/ derivati dell'acido acetico e sostanze correlate.

Meccanismo di azione:

AKIS soluzione iniettabile è un agente non steroideo con marcate proprietà analgesiche e anti-infiammatorie. È un inibitore della sintesi delle prostaglandine (ciclo-ossigenasi). Il diclofenac sodico in vitro non sopprime la biosintesi dei proteoglicani nella cartilagine a

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concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nell’uomo. Quando usato in concomitanza con oppioidi per il trattamento del dolore post-operatorio, il diclofenac spesso ne riduce il bisogno.

Efficacia clinica :

L’efficacia analgesica di AKIS 25, 50 e 75 mg soluzione iniettabile è stata valutata in due studi pivotal sul dolore dentale. In questi studi sono stati inclusi pazienti con dolore dentale da moderato a grave conseguente a estrazione chirurgica dentale.

In uno studio l’efficacia analgesica di AKIS 25, 50 e 75 mg/ml, somministrato per via sottocutanea, è stata confrontata con placebo. Tutti i dosaggi di AKIS hanno prodotto una più alta e statisticamente significativa riduzione del dolore (misurata in accordo alla scala analogica visiva VAS) comparata al placebo (p<0.001). AKIS ha prodotto un’analgesia significativamente maggiore rispetto al placebo, anche per quanto riguarda i parametri secondari di efficacia: insorgenza dell’azione analgesica, uso di altri analgesici di soccorso nelle 8 ore successive alla somministrazione del medicinale e numero di pazienti con una riduzione dell’intensità del dolore del 30% dopo 1,5 ore dalla somministrazione del medicinale (p<0.001 in tutti i confronti verso il placebo; nessuna differenza statisticamente rilevante nei confronti fra i dosaggi).

Nel secondo studio sul dolore dentale l’efficacia analgesica di AKIS 75 mg/ml, somministrato per via sottocutanea, è stata confrontata con quella di Voltarol® 75 mg/3 ml somministrato per via intramuscolare. Non è stata osservata nessuna differenza significativa fra i due trattamenti nelle 8 ore successive alla somministrazione. A 1,5 ore dopo l’assunzione (misura primaria di efficacia dello studio) l’intervallo di confidenza al 95%, relativo alla differenza fra i due trattamenti, era interamente al di sopra del margine stabilito di non inferiorità (-15 mm). AKIS è dunque risultato terapeuticamente equivalente a Voltarol®. Le differenze medie tra i due trattamenti e gli intervalli di confidenza al 95% ad ogni controllo nell’arco delle 8 ore seguenti alla somministrazione del medicinale sono illustrati nella tabella seguente.

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5.2 proprietà farmacocineticheiniezione intramuscolare

Dopo la somministrazione di AKIS 75mg/ml soluzione iniettabile per via i.m., l’assorbimento è rapido e il picco di concentrazione plasmatica di 2.603 ± 0.959 µg/ml (2.5 µg/ml corrispondono a circa 8 µmol/L) viene raggiunto dopo 34 minuti.

L’area sotto la curva di concentrazione è pari a AUC0-t250.07 ± 46.89 µg/ml.min. Negli studi clinici comparativi il picco medio di concentrazione plasmatica per il Voltarol® intramuscolare (75mg/3ml) è di 2.242 ± 0.566 µg/ml e viene raggiunto dopo 27 minuti mentre il valore di AUC0-t è 246.70± 39.74 µg/ml.min. L’AUC dopo somministrazione intramuscolare è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto del metabolismo di primo passaggio.

Iniezione sottocutanea

Dopo la somministrazione di AKIS 75mg/ml soluzione iniettabile per via s.c., l’assorbimento è rapido e il picco medio di concentrazione plasmatica di 2.138 ± 0.646 µg/ml (2,5 µg/ml corrispondono a circa 8 µmol/l) viene raggiunto in 40 minuti.

L’AUC0-t è 261.94 ± 53.29 µg/ml.min. Negli studi clinici comparativi il picco medio di concentrazione plasmatica per Voltarol® intramuscolare è di 2.242 ± 0.566 µg/ml a 27 minuti mentre il valore di AUC0-t è 246.70± 39.74 µg/ml.min.

AKIS 75 mg somministrato sottocute è risultato bioequivalente a Voltarol® 75mg/3 ml somministrato intramuscolo sia in termini di AUC che di Cmax. L’AUC dopo somministrazione sottocutanea è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto del metabolismo di primo passaggio.

La linearità della dose in termini di AUC è stata dimostrata a seguito di somministrazione sottocutanea di diclofenac. La Cmax è risultata non essere proporzionale alla dose, con valori medi di Cmax di 1090 ng/ml, 1648.9 ng/ml e 1851.1 ng/ml rispettivamente dopo somministrazione di 25 mg, 50 mg e 75 mg di AKIS.

Iniezione endovenosa in bolo

Dopo la somministrazione di AKIS 75 mg/mL soluzione iniettabile per bolo endovenoso, l’assorbimento è immediato e il picco medio di concetrazione plasmatica di circa 16,505 ± 2,829 µg/ml viene raggiunto in 3 minuti. In studi comparativi di farmacocinetica, dove il diclofenac era stato misurato dopo circa 8 ore dalla somministrazione, AKIS 75 mg/mL bolo e.v. è risultato bioequivalente in termini di esposizione sistemica a Voltarol® 75 mg/3 mL fiala somministrato con un’infusione di 30 minuti (100 mL) (AUC0-t : 5193.46 ± 1285 ng/ml.h e 4584.13 ± 1014.20 ng/ml.h per AKIS e Voltarol® rispettivamente), ma con un grado di assorbimento sostanzialmente più elevato (Cmax di Voltarol® 75 mg/3 mL in infusione era di 6.117 ± 1.051 µg/ml). Inoltre, il picco di concentrazione plasmatica di diclofenac (Cmax) dopo un’iniezione e.v. di AKIS in bolo è risultato paragonabile a quello

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riportato in letteratura per una soluzione iniettabile simile contenente diclofenac sodico e idrossipropil­betaciclodestri­na (Dyloject® 75 mg/2 mL, Javelin Pharm. Ltd., UK) somministrato per la stessa via (Cmax: 15.147 ± 2.829 µg/ml). L’AUC del diclofenac dopo somministrazione endovenosa in bolo è circa il doppio di quella di una somministrazione orale o rettale, poiché questa via evita l’effetto del metabolismo di primo passaggio.

Il diclofenac si lega alle proteine plasmatiche per il 99.7%, principalmente con l’albumina (99.4%). Il diclofenac penetra nel fluido sinoviale, dove le concentrazioni massime sono rilevate dopo 2–4 ore dal raggiungimento dei picchi plasmatici. L’emivita apparente di eliminazione dai liquidi sinoviali è di 3–6 ore. Due ore dopo il raggiungimento dei picchi plasmatici, le concentrazioni di sostanza attiva sono maggiori nel liquido sinoviale che nel plasma e rimangono tali fino a 12 ore.

La biotrasformazione del diclofenac avviene in parte tramite glucuronazione della molecola come tale, ma principalmente si ha un’idrossilazione singola o multipla e metossilazione risultante in numerosi metaboliti fenolici, molti dei quali sono convertiti in coniugati glucuronici. Due metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma in misura molto inferiore a quella del diclofenac.

La clearance sistemica totale del diclofenac nel plasma è di 263 ± 56 mL/min (valore medio ± SD). L’emivita terminale nel plasma è di 1–2 ore. Quattro dei metaboliti, inclusi i due attivi, hanno anch’essi una breve emivita di 1–3 ore.

Circa il 60% della dose somministrata è escreta con le urine sotto forma di coniugato glucuronico della molecola come tale e come metaboliti, molti dei quali sono convertiti in coniugati glucuronici; meno dell’1% viene escreto come sostanza immodificata. La parte rimanente della dose somministrata viene escreta con la bile e con le feci.

Anziani: Non sono state osservate differenze rilevanti dipendenti dall’età nell’assorbimento, metabolismo o escrezione del medicinale.

Pazienti con danni renali: nei pazienti con danno renale, se viene osservato il normale schema posologico, negli studi di cinetica dopo somministrazione di dose singola non si osserva accumulo del principio attivo. Con valori di clearance della creatinina < 10 ml/minuto, i livelli plasmatici allo steady-state dei metaboliti idrossilati sono circa 4 volte più alti che in soggetti normali. Tuttavia, i metaboliti sono eliminati attraverso la bile.

Pazienti con disturbi epatici: in pazienti con epatite cronica o cirrosi scompensate, la cinetica ed il metabolismo del diclofenac rimangono uguali a quelle dei pazienti senza disturbi epatici.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti nuovi studi preclinici sul diclofenac sodico. Il profilo di sicurezza del prodotto è ben noto.

Lo studio di tollerabilità locale ha dimostrato che la formulazione non dà luogo a significativa o inaspettata tossicità locale sia dopo somministrazioni intramuscolo che sottocutanee.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Idrossipropil­betaciclodestri­na,

Polisorbato 20,

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 periodo di validità

2 anni

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura: l’eventuale soluzione rimasta deve essere eliminata.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare o congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita di vetro trasparente di tipo I, cappuccio in mescola sintetica di isoprene e bromobutile, pistone in gomma cloro butilica, in accordo con la Ph. Eur. per quanto riguarda le chiusure in gomma e asta in polistirene.

1 ago per iniezione sottocutanea (27 gauge) di colore grigio

1 ago per iniezione intramuscolare ed endovenosa (21 gauge) di colore verde

Confezioni da 1, 3 e 5 siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6. 6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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Il prodotto non deve essere usato se si notano cristalli o precipitati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IBSA Farmaceutici Italia Srl, via Martiri di Cefalonia, 2, 26900 Lodi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 040528287 – „25 mg/ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita“ 1 Siringa In Vetro + 1

Ago Per Iniezione Sottocutanea + 1 Ago Per Iniezione Intramuscolare E Endovenosa

AIC n. 040528299 – „25 mg/ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita“ 3 Siringhe In Vetro + 3

Aghi Per Iniezione Sottocutanea + 3 Aghi Per Iniezione Intramuscolare E Endovenosa

AIC n. 040528301 – „25 mg/ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita“ 5 Siringhe In Vetro + 5

Aghi Per Iniezione Sottocutanea + 5 Aghi Per Iniezione Intramuscolare E Endovenosa

AIC n. 040528313 – „50 mg/ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita“ 1 Siringa In Vetro + 1

Ago Per Iniezione Sottocutanea + 1 Ago Per Iniezione Intramuscolare E Endovenosa

AIC n. 040528325 – „50 mg/ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita“ 3 Siringhe In Vetro + 3

Aghi Per Iniezione Sottocutanea + 3 Aghi Per Iniezione Intramuscolare E Endovenosa

AIC n. 040528337 – „50 mg/ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita“ 5 Siringhe In Vetro + 5

Aghi Per Iniezione Sottocutanea + 5 Aghi Per Iniezione Intramuscolare E Endovenosa

AIC n. 040528349 – „75 mg/ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita“ 1 Siringa In Vetro + 1

Ago Per Iniezione Sottocutanea + 1 Ago Per Iniezione Intramuscolare E Endovenosa

AIC n. 040528352 – „75 mg/ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita“ 3 Siringhe In Vetro + 3

Aghi Per Iniezione Sottocutanea + 3 Aghi Per Iniezione Intramuscolare E Endovenosa

AIC n. 040528364 – „75 mg/ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita“ 5 Siringhe In Vetro + 5

Aghi Per Iniezione Sottocutanea + 5 Aghi Per Iniezione Intramuscolare E Endovenosa

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’

AUTORIZZAZIONE