ADRESTAT - riassunto delle caratteristiche del prodotto

ADRESTAT 20 mg compresse

ADRESTAT 40 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa da 20 mg contiene:

Principio attivo: 20 mg di pravastatina sodica.

Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato.

Una compressa da 40 mg contiene:

Principio attivo: 40 mg di pravastatina sodica.

Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Compressa.

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutichetrattamento dell’ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) è inadeguata.

Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia moderata o grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con storia di infarto miocardico o angina pectoris instabile e con livelli di colesterolo normali o elevati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione di iperlipidemia post-trapianto nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto di organo solido (vedere paragrafi, 4.2, 4.5 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Prima di iniziare la terapia con pravastatina, devono essere escluse cause secondarie di ipercolesterolemia e i pazienti devono essere sottoposti a dieta standard ipolipidemizzante, che deve essere continuata anche durante il trattamento.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Pravastatina è somministrata per via orale una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza cibo.

Ipercolestero­lemia: l’intervallo di dosi raccomandato è 10–40 mg in unica somministrazione giornaliera. La risposta terapeutica si evidenzia entro una settimana ed il pieno effetto del dosaggio somministrato si ottiene entro quattro settimane, perciò si devono effettuare periodiche valutazioni del quadro lipidico ed il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza. La dose massima giornaliera è 40 mg.

Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici di prevenzione di morbilità e mortalità, l’unica dose iniziale e di mantenimento studiata è stata 40 mg al giorno.

Dosaggio dopo trapianto: in pazienti in terapia immunosoppressiva, a seguito a trapianto d’organo , si raccomanda una dose iniziale di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 4.5). In base alla risposta dei parametri lipidici, la dose può essere aggiustata fino a 40 mg sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.5).

Bambini e adolescenti (8–18 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote: il dosaggioracco­mandato è 10–20 mg una volta al giorno, tra gli 8 e i 13 anni di età, dato che dosi maggiori di 20 mg non sono state studiate in questa popolazione, e di 10–40 mg al giorno tra i 14 e i 18 anni di età (per le bambine e le adolescenti in età fertile, vedere il paragrafo 4.6; per i risultati degli studi, vedere paragrafo 5.1).

Pazienti anziani: in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, a meno che non ci siano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale o epatica: in pazienti con insufficienza renale moderata o grave, o con insufficienza epatica significativa, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta dei parametri lipidici e sotto controllo medico.

Terapia concomitante: gli effetti ipolipemizzanti della pravastatina sul colesterolo totale e sul colesterolo LDL sono potenziati quando somministrata in combinazione con una resina sequestrante gli acidi biliari (es. colestiramina, colestipolo). La pravastatina deve essere somministrata un’ora prima o almeno quattro ore dopo la resina (vedere paragrafo 4.5).

Per i pazienti in terapia con ciclosporina, con o senza altri medicinali immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina una volta al giorno e il progressivo aumento del dosaggio fino a 40 mg deve essere attuato con cautela (vedere paragrafo 4.5).

4.3 controindicazioni

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– Epatopatie in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti delle transaminasi

– sieriche, eccedenti 3 volte i limiti superiori della norma (ULN) (vedere paragrafo 4.4).

– Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La pravastatina non è stata valutata su pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il trattamento non è adatto quando l’ipercoleste­rolemia è dovuta a un innalzamento del colesterolo HDL.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’associazione di pravastatina con fibrati non è raccomandata (Vedere paragrafo 4.5).

Nei bambini in età prepuberale, il rapporto rischio/beneficio del trattamento, dovrà essere attentamente valutato dal medico prima di iniziare la terapia.

Malattia interstiziale polmonare : con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto nel trattamento a lungo termine (vedi par 4.8). I sintomi di esordio della malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso, e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Disturbi epatici: come per altri agenti ipolipemizzanti, sono stati osservati moderati aumenti delle transaminasi epatiche. Nella maggioranza dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche sono tornati al loro valore basale senza dover interrompere il trattamento. Occorre prestare particolare attenzione a quei pazienti che sviluppano un incremento dei livelli delle transminasi e la terapia deve essere interrotta nel caso in cui gli aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) superano di tre volte i limiti superiori della norma e siano persistenti. Occorre prestare cautela quando si somministra pravastatina a pazienti con anamnesi di epatopatia o elevato consumo di alcool.

Disturbi muscolari: come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine), pravastatina è stata associata all’insorgenza di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi.

Una miopatia deve essere considerata in tutti i pazienti sottoposti a terapia con statine che presentino sintomi muscolari di naturasconosciuta, come dolore o indolenzimento, debolezza muscolare o crampi muscolari. In tali casi, devono essere misurati i livelli di creatinchinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta quando i livelli di CK sono >5 volte i limiti superiori della norma o in caso di sintomi clinici gravi. Molto raramente (in circa 1 caso in 100.000 anni/pa­ziente), si è verificata rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una malattia acuta, potenzialmente fatale, della muscolatura scheletrica che può svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento ed è caratterizzata da distruzione massiva muscolare associata ad un aumento consistente della CK (di solito >30 o 40 volte i limiti superiori della norma), che porta a mioglobinuria. Il rischio di miopatia con l’uso delle statine sembra essere

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dipendente dall’esposizione e pertanto può variare in relazione alle caratteristiche individuali dei farmaci (a causa di differenze della lipofilia e della farmacocinetica), incluso il dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non vi siano controindicazioni muscolari alla prescrizione di una statina, alcuni fattori predisponenti possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e pertanto giustificare un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed un particolare controllo clinico. Prima di iniziare la terapia con una statina in tali pazienti è indicato il controllo della CK (vedere di seguito). Il rischio e la gravità di disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla co-somministrazione di farmaci che interagiscono con essa. L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. L’uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. La co-somministrazione di statine e acido nicotinico deve essere effettuata con cautela. Un aumento dell’incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può risultare dalle interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Se associati alla terapia con statine, i sintomi muscolari di solito si risolvono con l’interruzione della terapia.

in pazienti asintomatici in terapia con statine non è raccomandato il controllo periodico dei livelli di creatinchinasi (CK) o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda il controllo della CK prima di iniziare la terapia con statine nei pazienti con specifici fattori predisponenti ed in pazienti che hanno sviluppato sintomi muscolari durante la terapia con una statina, come descritto di seguito. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiorie della norma), questi dovranno essere nuovamente misurati dopo circa 5–7 giorni per confermare i risultati. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare danno muscolare transitorio, quali esercizio fisico strenuo o traumi muscolari.

Prima di iniziare il trattamento: occorre prestare cautela in pazienti con fattori predisponenti, come insufficienza renale, ipotiroidismo, storia pregressa di tossicità muscolare con una statina o con fibrati, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o abuso di alcol. In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima di iniziare la terapia. Occorre anche prendere in considerazione la misurazione dei livelli della CK prima di iniziare il trattamento in persone di età superiore a 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato e i livelli dovranno essere nuovamente controllati dopo 5–7 giorni. I livelli basali di CK potranno essere utili anche come riferimento in caso di successivo aumento durante la terapia con una statina.

Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di dolori, indolenzimento, debolezza o crampi muscolari inspiegabili. In questi casi, devono essere misurati i livelli di CK. Se viene rilevato un livello di CK marcatamente elevato (>5 volte i limiti superiori della norma), la terapia con la statina deve essere interrotta. Inoltre,

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l’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se l'aumento della CK rimane ≤ 5 volte i limiti superiori della norma. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, può essere considerata la ripresa della terapia con la statina al dosaggio più basso e sotto stretto controllo. Se in tali pazienti si sospetta un disturbo muscolare ereditario, la reintroduzione della terapia con la statina non è raccomandata.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Diabete mellito: alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 – 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Fibrati: l’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. È stato segnalato un aumento del rischio di eventi avversi a carico dell’apparato muscolare, inclusa rabdomiolisi, quando i fibrati vengono somministrati in associazione ad altre statine. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l’uso di pravastatina; pertanto, l'uso combinato di pravastatina e fibrati (ad es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). Se questa combinazione è ritenuta necessaria, è richiesto un attento controllo clinico e della CK dei pazienti che assumono tale terapia.

Colestiramina/Co­lestipolo: la somministrazione concomitante ha comportato una diminuzione di circa il 40–50% della biodisponibilità della pravastatina. Non vi è stata una riduzione clinicamente significativa della biodisponibilità o dell'effetto terapeutico quando la pravastatina è stata somministrata un'ora prima o quattro ore dopo la colestiramina o un'ora prima del colestipolo (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: la somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina comporta un aumento di circa quattro volte dell'esposizione sistemica alla pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l'aumento dell'esposizi­one alla

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pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti che ricevono questa associazione (vedere paragrafo 4.2).

Warfarin e altri anticoagulanti orali: i parametri di biodisponibilità allo stato stazionario per la pravastatina non sono risultati alterati a seguito della somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due prodotti non ha prodotto modificazioni dell'azione anticoagulante di warfarin.

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450: la pravastatina non è metabolizzata in misura clinicamente significativa dal sistema del citocromo P450. Questo è il motivo per cui i medicinali che vengono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o ne sono inibitori, possono essere aggiunti ad un regime stabile con pravastatina senza causare modificazioni significative dei livelli plasmatici di pravastatina, come è stato riscontrato con altre statine. L'assenza di una significativa interazione farmacocinetica con la pravastatina è stata specificamente dimostrata per numerose sostanze, in particolare per quelle che sono substrati/inibitori del CYP3A4, come diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo).

In uno dei due studi sulle interazioni con pravastatina ed eritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio analogo con claritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene queste variazioni fossero di entità modesta, occorre prestare cautela nell'associare pravastatina a eritromicina o claritromicina.

Colchicina: l'uso concomitante di colchicina e pravastatina può portare ad un aumento del rischio di miopatia/rabdo­miolisi.

Altrifarmaci: negli studi sulle interazioni con aspirina, antiacidi (assunti un'ora prima della pravastatina), cimetidina, gemfibrozil, acido nicotinico o probucol

non sono state osservate differenze statisticamente

significative della

Gravidanza: pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo se non hanno intenzione di

concepire e siano state informate del rischio potenziale. Si raccomanda una particolare cautela nelle adolescenti in età fertile, al fine di garantire un’adeguata comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con

pravastatina durante la gravidanza. In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.

Allattamento: una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte umano, pertanto la pravastatina è controindicata durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La pravastatina non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione la possibilità che si verifichino vertigini e alterazioni della vista durante il trattamento.

4.8 effetti indesiderati

La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1000); molto rara (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Studi clinici: la pravastatina è stata studiata al dosaggio di 40 mg in sette studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo, che hanno coinvolto oltre 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N=10.764) o placebo (N=10.719), rappresentanti più di 47.000 pazien­ti/anni di esposizione alla pravastatina. Oltre 19.000 pazienti sono stati seguiti per una media di 4.8–5.9 anni. Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna si è verificata ad una frequenza superiore allo 0,3% nel gruppo in trattamento con pravastatina rispetto al gruppo in trattamento con placebo.

Patologie del sistema nervoso :

Non comuni: vertigini, cefalea, disturbi del sonno, insonnia

Patologie dell’occhio :

Non comuni: disturbi della visione (incluso offuscamento della visione e diplopia)

Patologie gastrointestinali :

Non comuni: dispepsia/bruciore di stomaco, dolore addominale, nausea/vomito, stipsi, diarrea, flatulenza

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo :

Non comuni: prurito, eruzione cutanea, orticaria, anomalie del cuoio capelluto/dei capelli (inclusa alopecia)

Patologie renali e urinarie :

Non comuni: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia)

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella :

Non comuni: disfunzione sessuale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : Non comuni: affaticamento

Muscolo scheletrico : negli studi clinici sono stati riportati effetti sul muscolo scheletrico, ad esempio dolore muscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La percentuale di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs <0,1% placebo) e l’incidenza dei livelli di CK >3 volte i limiti

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superiori della norma e >10 volte i limiti superiori della norma negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID sono simili nei gruppi trattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedere paragrafo 4.4).

Effetti epatici : è stato segnalato un innalzamento delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine, controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate alterazioni nei livelli di ALT e AST (>3 volte i limiti superiori della norma) con frequenza simile (≤ 1,2%) in ambedue i gruppi di trattamento.

In aggiunta a quanto sopra riportato, durante l’esperienza post-marketing con pravastatina sono stati segnalati i seguenti effetti avversi:

Patologie del sistema nervoso

Molto rara: polineuropatia periferica, in particolare in seguito all’utilizzo a lungo termine, parestesia

Disturbi del sistema immunitario

Molto rara: reazioni di ipersensibilità: anafilassi, angioedema, sindrome lupus eritematoso simile

Patologie gastrointestinali

Molto rara: pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto rara: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto rara: rabdomiolisi, che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4); miosite, polimiosite.

Casi isolati di disturbi tendinei, talvolta complicati da rottura.

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti effetti avversi sono stati riportati con alcune statine (effetti di classe):

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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafar­maco.gov.it/it/res­ponsabili”.

4.9 sovradosaggio

Ad oggi, l’esperienza di sovradosaggio con pravastatina è limitata. Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico e devono essere istituite appropriate misure di supporto.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamicheagenti ipolipemizzanti/ipocolesterolemizzanti e ipotrigliceridemizzanti/inibitori della hmg-coa reduttasi; codice atc: c10aa03

La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza il passaggio iniziale e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipemizzante in due modi. In primo luogo, con l’inibizione competitiva specifica e reversibile della HMG-CoA reduttasi, la pravastatina provoca una modesta riduzione nella sintesi del colesterolo intracellulare. Ciò produce un aumento del numero dei recettori LDL sulla superficie della cellula ed aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l’eliminazione del colesterolo LDL circolante. In secondo luogo, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.

Sia nei soggetti sani che nei pazienti con ipercolesterolemia, la pravastatina sodica abbassa i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre sono elevati il colesterolo HDL e l’apolipoprote­ina A.

Prevenzione primaria

Il „West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)“ è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 6595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni, con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL: 155–232 mg/dl [4,0–6,0 mmol/l]) e senza storia di infarto miocardico, trattati per un periodo medio di 4,8 anni con pravastatina 40 mg al giorno o placebo, in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati hanno evidenziato:

– una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e di infarto miocardico non fatale (la riduzione del rischio relativo RRR è stata del 31%; p=0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei

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pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sull’incidenza di questi eventi cardiovascolari cumulativi si sono evidenziati già dopo 6 mesi di trattamento;

– una riduzione del numero totale di morti per evento cardiovascolare (RRR 32%; p=0,03);

– tenendo in considerazione i fattori di rischio, è stata osservata anche una RRR del 24% (p=0.039) di mortalità totale tra i pazienti trattati con pravastatina:

– una riduzione del rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (intervento di by-pass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p=0,009) e ad angiografia coronarica del 31% (p=0,007).

Non è noto il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, nei pazienti di età superiore a 65 anni, che non è stato possibile includere nello studio.

In assenza di dati sui pazienti con ipercolesterolemia associata a un livello di trigliceridi superiore a 6 mmol/l (5,3 g/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio non è stato stabilito il beneficio del trattamento con pravastatina in questo tipo di pazienti.

Prevenzione secondaria

Lo studio „Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)“ è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) con placebo su 9014 pazienti di età compresa tra 31 e 75 anni di età, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale=155–271 mg/dl [4,0–7,0 mmol/l], colesterolo totale medio=219 mg/dl [5,66 mmol/l]), con livelli variabili dei trigliceridi fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con storia di infarto miocardico o angina pectoris instabile nei 3– 36 mesi precedenti.

Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p=0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale) del 24% (p<0,0001) e il rischio relativo di infarto miocardico fatale o non fatale del 29% (p<0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati hanno dimostrato:

– una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p<0.0001) e di mortalità cardiovascolare del 25% (p<0,0001);

– una riduzione del rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione miocardica (intervento di by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 20% (p=0,0001);

– una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p=0,048).

Lo studio “Cholesterol and Recurrent Events (CARE)” è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronarica e sull’infarto miocardico non fatale, per una media di 4,9 anni, su 4.159 pazienti di età compresa tra i 21 e i 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale <240 mg/dl) che avevano subito infarto miocardico nei 3–20 mesi precedenti. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente:

– l’incidenza di recidive di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale) del 24% (p=0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);

– il rischio relativo di subire interventi di rivascolarizzazione (intervento di bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 27% (p<0,001).

Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p=0,032) e il rischio combinato di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) è stato ridotto del 27% (p=0,02).

Non è noto il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, nei pazienti di età superiore ai 75 anni, che non è stato possibile includere negli studi CARE e LIPID.

In assenza di dati sui pazienti con ipercolesterolemia associata a un livello di trigliceridi superiore a 4 mmol/l (3,5 g/l) o superiore a 5 mmol/l (4,45 g/l), dopo una dieta di 4–8 settimane, rispettivamente negli studi CARE e LIPID, non è stato stabilito il beneficio del trattamento con pravastatina in questo tipo di pazienti.

Negli studi CARE e LIPID, circa l’80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico (ASA) come parte della terapia.

Trapianto cardiaco e renale

L’efficacia della pravastatina nei pazienti in trattamento con immunosoppressori a seguito di:

– trapianto cardiaco è stata accertata in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n=97). I pazienti sono stati trattati contemporaneamente con pravastatina (20–40 mg) o senza pravastatina, e con una terapia immunosoppressiva standard di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha significativamente ridotto l’incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha migliorato la sopravvivenza a un anno (p=0,025) e ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica durante il trapianto, come dimostrato dall’angiografia e dall’autopsia (p=0,049).

– Trapianto renale è stato valutato in uno studio prospettico, non controllato, non randomizzato (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati contemporaneamente con pravastatina (20 mg) o senza pravastatina, e con una terapia immunosoppressiva standard di ciclosporina e prednisone. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la pravastatina ha ridotto significativamente sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo che l’incidenza di

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episodi di rigetto acuto confermati da biopsia e l’uso di iniezioni in bolo sia di prednisolone che di Muromonab-CD3.

Bambini e adolescenti (8–18 anni di età)

Uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, su 214 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, è stato condotto nell’arco di 2 anni. I bambini (8–13 anni) sono stati randomizzati al placebo (n=63) o a 20 mg di pravastatina al giorno (n=65) e gli adolescenti (14–18 anni) sono stati randomizzati al placebo (n=45) o a 40 mg di pravastatina al giorno (n=41).

L’inserimento nello studio ha richiesto l’esistenza di un genitore con diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio dell’LDL-C al basale era di 239 mg/dl e di 237 mg/dl, rispettivamente nei gruppi pravastatina (intervallo 151–405 mg/dl) e placebo (intervallo 154–375 mg/dl). Vi è stata una significativa riduzione percentuale media dell’LDL-C pari a 22,9% e anche del colesterolo totale (-17,2%) derivante dall’analisi dei dati combinati, sia nei bambini che negli adolescenti, simile all’efficacia dimostrata negli adulti trattati con 20 mg di pravastatina.

Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età sono stati simili. L’LDL-C medio raggiunto è stato di 186 mg/dl (intervallo: 67–363 mg/dl) nel gruppo pravastatina, rispetto a 236 mg/dl (intervallo: 105–438 mg/dl) nel gruppo placebo.

Nei soggetti che ricevevano pravastatina, non sono state osservate differenze in alcuno dei parametri endocrini monitorati [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)] relativamente al placebo. Non sono state osservate differenze dello sviluppo, modificazioni del volume testicolare o differenze della stadiazione di Tanner rispetto al placebo. L’efficacia di questo studio nel rilevare una differenza tra i due gruppi di trattamento è stata bassa.

L’efficacia a lungo termine della terapia con pravastatina nell’infanzia, per ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta, non è stata stabilita.

5.2 proprietà farmacocinetichela pravastatina viene somministrata per via orale nella forma attiva. viene rapidamente assorbita e i livelli sierici massimi si raggiungono dopo 1-1,5 ore dall’ingestione. in media, viene assorbito il 34% della dose somministrata per via orale, con una biodisponibilità assoluta del 17%. la presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta a una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è identico sia che l’assunzione avvenga con o senza cibo.

Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una estrazione di primo passaggio attraverso il fegato, che è il sito principale della sua azione e il sito principale della sintesi del colesterolo e dell’eliminazione del colesterolo LDL. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti e in misura sostanzialmente minore in altre cellule. Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipemizzante.

Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.

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Circa il 50% della pravastatina in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Il volume di distribuzione è circa 0,5 l/kg.

Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte materno umano.

La pravastatina non viene significativamente metabolizzata dal citocromo P450, né sembra essere un substrato o un inibitore della glicoproteina P, bensì un substrato di altre proteine di trasporto.

Dopo la somministrazione orale, il 20% della dose iniziale viene eliminato con le urine e il 70% con le feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina somministrata per via orale è compresa tra 1,5 e 2 ore. Dopo la somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per escrezione renale e il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione della pravastatina è il metabolita isomerico 3-α-idrossi. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi pari a un decimo/un quarantesimo del composto progenitore.

La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg, ciò indicando secrezione tubulare.

Soggetti pediatrici: i valori medi di Cmax e AUC della pravastatina nei soggetti pediatrici raggruppati per età e sesso sono stati simili ai valori osservati negli adulti dopo una dose orale di 20 mg.

Insufficienza epatica : l’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale.

Insufficienza renale : nessuna modificazione significativa è stata osservata nei pazienti con insufficienza renale lieve. Tuttavia, l’insufficienza renale grave e moderata può comportare un aumento di due volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute e tossicità sulla riproduzione, non vi sono altri rischi per i pazienti oltre a quelli attesi dovuti al meccanismo d’azione farmacologico.

Gli studi con somministrazioni ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti erano evidenti solo a dosi di 50 o più volte superiori alla dose massima nell’uomo in mg/kg.

Gli studi in vitro e in vivo di tossicologia genetica non hanno mostrato evidenza di potenziale mutageno. Nei topi, uno studio di cancerogenesi della durata di 2 anni con pravastatina, a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (≥ 310 volte la dose massima umana in mg/kg), dimostra un incremento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinomi epatocellulari, nei maschi e nelle femmine, e di adenomi polmonari solo nelle femmine. Nei ratti, uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni, a un dosaggio di 100 mg/kg/die (125

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volte la dose massima umana in mg/kg), dimostra un incremento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.

Quando somministrata a ratti giovani (da 4 a 80 giorni dopo la nascita [PND], da 5 a 45 mg/kg/die, è stato osservato assottigliamento del corpo calloso a livelli sierici di pravastatina pari o superiori di circa 1 volta (AUC) la dose massima pediatrica e adolescenziale di 40 mg.

A livelli di pravastatina di circa 2 volte (AUC) la dose umana di 40 mg, sono stati osservati cambiamenti neurocomporta­mentali (potenziata risposta di sobbalzo e aumentati errori di apprendimento nel labirinto d’acqua) Nessun assottigliamento del corpo calloso è stato osservato nei ratti trattati con pravastatina (≥ 250 mg/kg/die) a partire da PND 35 per 3 mesi e questo suggerisce una potenziata sensibilità nei ratti più giovani. La causa e l’importanza dell’assottigli­amenti del corpo calloso e gli effetti neurocomporta­mentali nei ratti giovani sono sconosciuti.

Gli endpoints sperma alterato e ridotta fertilità nei maschi sono stati osservati a 335 volte (AUC) la dose umana. Per gli endpoints riproduttivi la soglia NOEL (effetto-non-osservato) sono stati 1 (maschio) e 2 (femmina) volte (AUC) la dose umana di 40 mg.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Compresse da 20 mg e 40 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ferro ossido giallo (E172), ossido di magnesio.

6.2. incompatibilità

Non pertinente.

6.3. periodo di validità

18 mesi.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C. Conservare nel contenitore originale.

6.5. natura e contenuto del contenitore

ADRESTAT 20 mg compresse: Astuccio in cartone litografato e blister

termosaldato bianco opaco PVC-PVDC/Al contenente 10 compresse

ADRESTAT 40 mg compresse: Astuccio in cartone litografato e blister

termosaldato bianco opaco PVC-PVDC/Al contenente 14 compresse

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

I.G. Farmaceutici di Irianni Giuseppe

Via San Rocco, 6

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85033 – Episcopia (PZ)