ACIDO ZOLEDRONICO TILLOMED ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Acido zoledronico Tillomed Italia

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino da 100 ml contiene 5 mg di acido zoledronico (come monoidrato).

Ogni ml di soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro (come monoidrato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino (100 ml) come costituente degli eccipienti, cioè è praticamente ‘senza sodio’.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per infusione

Soluzione limpida e incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi in

ad aumentato rischio di fratture, inclusi i soggetti che hanno subito una recente frattura dell’anca da trauma lieve.

Trattamento dell’osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi in

ad aumentato rischio di frattura.

Trattamento del morbo di Paget osseo in adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

I pazienti devono essere adeguatamente idratati prima della somministrazione di acido zoledronico. Ciò è particolarmente importante per i pazienti anziani (≥ 65 anni) e per i pazienti in terapia con diuretici.

Si raccomanda un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in associazione con acido zoledronico.

Osteoporosi

Per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale, dell’osteoporosi nell’uomo e per il trattamento dell’osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi, la dose

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raccomandata è una singola infusione endovenosa da 5 mg di acido zoledronico somministrata una volta l’anno.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente, in funzione dei benefici e rischi potenziali di acido zoledronico, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

Nei pazienti con una recente frattura dell’anca da trauma lieve, si raccomanda la somministrazione dell’infusione di acido zoledronico almeno due settimane dopo la guarigione della frattura all’anca (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti con recente frattura dell’anca da trauma lieve, si raccomanda una dose di carico di 50.000–125.000 UI di vitamina D per via orale o per via intramuscolare prima della prima infusione di acido zoledronico.

Morbo di Paget

Per il trattamento del morbo di Paget, l’acido zoledronico deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget osseo. La dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di 5 mg di acido zoledronico. Nei pazienti con morbo di Paget, si consiglia vivamente di assicurare un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per almeno 10 giorni dopo la somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Ripresa del trattamento del morbo di Paget: dopo un trattamento iniziale con acido zoledronico nel morbo di Paget è stato osservato un periodo di remissione prolungato nei pazienti rispondenti. La ripresa del trattamento in pazienti con recidiva consiste in un’infusione endovenosa aggiuntiva di 5 mg di acido zoledronico dopo un intervallo di un anno o più dal trattamento iniziale. I dati disponibili sulla ripresa del trattamento del morbo di Paget sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Popolazioni speciali

Pazienti con danno renale

Acido zoledronico è controindicato in pazienti con clearance della creatinina < 35 ml/min (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 35 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione erano simili nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani non è necessario un aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

L’acido zoledronico viene somministrato in linea infusionale con membrana di ventilazione a velocità costante. Il tempo d’infusione non deve essere inferiore ai 15 minuti. Per informazioni sull’infusione di acido zoledronico, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

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Danno renale grave con clearance della creatinina < 35 ml/min (vedere paragrafo 4.4), Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Funzione renale

L’uso di acido zoledronico in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 35 ml/min) è controindicato a causa di un aumento del rischio di insufficienza renale in questa popolazione.

È stato osservato danno renale in seguito alla somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8), in particolare in pazienti con disfunzione renale pre-esistente e altri fattori di rischio inclusi età avanzata, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica (vedere paragrafo 4.5) o disidratazione successiva alla somministrazione di acido zoledronico. È stato osservato danno renale in pazienti dopo una singola somministrazione. Raramente si è verificata insufficienza renale che comportasse la necessità di dialisi o con esito fatale in pazienti con preesistente danno renale o con uno qualsiasi dei fattori di rischio sopra descritti.

Per minimizzare il rischio di reazioni avverse renali si devono prendere in considerazione le seguenti precauzioni:

Ipocalcemia

Un’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un adeguato apporto di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.3). Anche altre alterazioni del metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate (ad es. ridotta riserva paratiroidea, malassorbimento intestinale del calcio). Per questi pazienti i medici devono valutare la possibilità del monitoraggio clinico.

Un elevato ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo. A causa della rapida insorgenza dell’effetto dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei primi 10 giorni successivi all’infusione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di associare alla somministrazione di acido zoledronico un adeguato supplemento di calcio e vitamina D. In aggiunta, ai pazienti affetti dal morbo di Paget, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere informati sui sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio. Nei pazienti affetti dal morbo di Paget si raccomanda di misurare il calcio sierico prima dell’infusione di acido zoledronico.

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Nei pazienti in trattamento con bisfosfonati, compreso acido zoledronico, è stato riportato non frequentemente dolore grave e occasionalmente invalidante alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Nel periodo post-marketing, l’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riportata in pazienti in trattamento con acido zoledronico per l’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8).

L’inizio del trattamento o un nuovo ciclo di trattamento deve essere ritardato in pazienti con lesioni aperte dei tessuti molli in bocca. Prima di iniziare il trattamento con acido zoledronico in pazienti con concomitanti fattori di rischio si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive e una valutazione del profilo beneficio-rischio individuale.

Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:

– potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa della terapia di riassorbimento os­seo.

– cancro, comorbilità (ad esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo

– Terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della testa e del collo

– Scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi con scarsa aderenza, anamnesi di patologie dentali e procedure dentistiche invasive, ad es. estrazione dentale.

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli regolari dal dentista, e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale quale mobilità, dolore o gonfiore dei denti, mancata guarigione di lesioni o perdite durante il trattamento con acido zoledronico. Durante il trattamento, procedure dentistiche invasive devono essere eseguite con cautela ed evitate in prossimità del trattamento con acido zoledronico.

La gestione dei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere avviata in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale con esperienza nell’osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve considerare l’interruzione del trattamento con acido zoledronico fino alla risoluzione della patologia e fino all’attenuazione dei fattori di rischio che vi hanno contribuito, laddove possibile.

Osteonecrosi del condotto uditivo esterno

Con i bifosfonati è stato segnalato osteonecrosi del condotto uditivo esterno, principalmente in associazione con terapia a lungo termine. I possibili fattori di rischio per l’osteonecrosi del condotto uditivo esterno includono l’uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. La possibilità di osteonecrosi del condotto uditivo esterno devono essere tenute in considerazione in pazienti in trattamento con bifosfonati che presentano sintomi auricolari incluse infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bifosfonati per l’osteoporosi.

Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

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Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Generali

L’incidenza dei sintomi post-somministrazione che si verificano entro i primi 3 giorni dopo la somministrazione di acido zoledronico possono essere ridotti con la somministrazione di paracetamolo o ibuprofene subito dopo la somministrazione di acido zoledronico.

Per le indicazioni oncologiche sono disponibili altri prodotti contenenti il principio attivo acido zoledronico. I pazienti in trattamento con acido zoledronico non devono essere trattati con questi prodotti o con qualsiasi altro bifosfonato in concomitanza, poiché gli effetti combinati di questi agenti non sono noti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino da 100 ml, cioè è praticamente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con altri medicinali. L’acido zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l’attività degli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2). L’acido zoledronico non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa il 43–55% del farmaco risulta legato) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti dallo spiazzamento di farmaci che si legano saldamente alle proteine.

L’acido zoledronico è eliminato per escrezione renale. È necessaria cautela quando l’acido zoledronico viene somministrato in associazione con medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (ad es. aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione) (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti con danno renale, può aumentare l’esposizione sistemica a medicinali somministrati in concomitanza ed escreti principalmente per via renale.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

L’acido zoledronico non è raccomandato nelle donne in età fertile.

Gravidanza

Acido zoledronico è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali con acido zoledronico hanno evidenziato una tossicità riproduttiva comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Allattamento

Acido zoledronico è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte materno.

Fertilità

L’acido zoledronico è stato valutato nei ratti per i potenziali effetti avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ciò ha avuto come conseguenza effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione della mobilizzazione del calcio scheletrico da parte del composto, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto di classe dei bifosfonati, distocia e conclusione anticipata dello studio.

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Questi risultati non consentono quindi di determinare un effetto definitivo dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Reazioni avverse, come vertigini, possono avere un’influenza sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La percentuale complessiva di pazienti che hanno manifestato reazioni avverse era pari rispettivamente a 44,7%, 16,7% e 10,2% dopo la prima, la seconda e la terza infusione. L’incidenza di reazioni avverse individuali in seguito alla prima infusione era: febbre (17,1%), mialgia (7,8%), sintomi simil–influenzali (6,7%), artralgia (4,8%) e cefalea (5,1%). L’incidenza di queste reazioni è diminuita marcatamente con dosi annuali successive di acido zoledronico. La maggior parte di queste reazioni si verifica nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico. La maggior parte di queste reazioni è risultata da lieve a moderata e si è risolta entro tre giorni dalla comparsa dell’evento. In uno studio di dimensioni più ridotte, dove è stata effettuata la profilassi delle reazioni avverse, la percentuale di pazienti che hanno manifestato reazioni avverse è stata inferiore (rispettivamente del 19,5%, 10,4%, 10,7% dopo la prima, la seconda e la terza infusione).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse nella Tabella 1 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune ( ≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

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7

#

*

†

Osservato in pazienti che assumevano in concomitanza glucocorticos­teroidi.

Comune solo nel morbo di Paget.

Sulla base delle segnalazioni post-marketing. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Identificate durante l’esperienza post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Fibrillazione atriale

Nello studio HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vedere paragrafo 5.1), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era pari al 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico e placebo. La percentuale di eventi avversi gravi di fibrillazione atriale aumentava nei pazienti in trattamento con acido zoledronico (1,3%) (51 su 3.862) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,6%) (22 su 3.852). Il meccanismo dietro l’aumentata incidenza di fibrillazione atriale è sconosciuto. Negli studi sull’osteoporosi (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) l’incidenza combinata della fibrillazione atriale è stata paragonabile tra acido zoledronico (2,6%) e placebo (2,1%). Per gli eventi avversi gravi di fibrillazione atriale l’incidenza combinata è stata pari a 1,3% per l’acido zoledronico e a 0,8% per il placebo.

Effetti di classe:

Danno renale

L’acido zoledronico è stato associato a danno renale evidenziato dal deterioramento della funzionalità renale (ovvero aumento della creatinina sierica) e in rari casi da insufficienza renale acuta. In seguito a somministrazione di acido zoledronico, si è osservato danno renale soprattutto in pazienti con preesistente disfunzione renale o con ulteriori fattori di rischio (ad esempio età avanzata, pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica, grave disidratazione), la maggioranza dei quali era in trattamento con una dose di 4 mg ogni 3–4 settimane, ma l’alterazione è stata rilevata anche dopo una singola somministrazione.

In studi clinici sull’osteoporosi, le variazioni di clearance della creatinina (misurate annualmente prima della somministrazione) e l’incidenza dell’insufficienza e del danno renale sono risultate paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento con acido zoledronico e placebo nell’arco dei tre anni. Si è verificato un aumento transitorio della creatinina sierica osservato entro 10 giorni nell’1,8% dei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo.

Ipocalcemia

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In studi clinici sull’osteoporosi, circa lo 0,2% dei pazienti ha mostrato una considerevole diminuzione dei livelli di calcio sierico (meno di 1,87 mmol/l) in seguito a somministrazione di acido zoledronico. Non sono stati osservati casi sintomatici di ipocalcemia.

Negli studi sul morbo di Paget, l’ipocalcemia sintomatica è stata osservata nell’1% circa dei pazienti, risolvendosi in tutti i casi.

Sulla base di valori di laboratorio, livelli di calcio transitori asintomatici sotto l’intervallo di riferimento normale (meno di 2,10 mmol/l) si sono verificati nel 2,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico in uno studio clinico di grandi dimensioni rispetto al 21% dei pazienti trattati con acido zoledronico negli studi sul morbo di Paget. La frequenza dell’ipocalcemia era molto più bassa dopo le infusioni successive.

È stato somministrato un adeguato supplemento di vitamina D e di calcio a tutti i pazienti arruolati nello studio sull’osteoporosi postmenopausale, nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo frattura dell’anca e negli studi sul morbo di Paget (vedere anche paragrafo 4.2). Nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo una recente frattura dell’anca, non sono stati misurati di routine i livelli di vitamina D ma la maggioranza dei pazienti aveva ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni locali

In uno studio clinico di grandi dimensioni sono state riportate reazioni locali nel sito di infusione (0,7%) come rossore, gonfiore e/o dolore dopo la somministrazione dell’acido zoledronico.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, principalmente in pazienti con tumore trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, inclusi acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). In un ampio studio clinico in 7.736 pazienti, è stata segnalata osteonecrosi della mandibola/mascella in un paziente trattato con acido zoledronico e in un paziente trattato con placebo. Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati segnalati nel periodo post-marketing per acido zoledronico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

L’esperienza clinica con sovradosaggio acuto è limitata. Pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione. In caso di sovradosaggio che comporti un’ipocalcemia clinicamente significativa, può essere effettuata una terapia sintomatica mediante la somministrazione di un supplemento di calcio per via orale e/o di calcio gluconato per infusione endovenosa.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa, bifosfonati, codice ATC: M05BA08

Meccanismo d’azione

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L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bifosfonati contenenti azoto ed agisce principalmente sul tessuto osseo. È un inibitore del processo di riassorbimento del tessuto osseo mediato dagli osteoclasti.

Effetti farmacodinamici

L’azione selettiva dei bisfosfonati sull’osso è dovuta alla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato.

Il principale target molecolare dell’acido zoledronico è l’enzima farnesil pirofosfato sintetasi nell’osteoclasta. La lunga durata d’azione dell’acido zoledronico è attribuibile alla sua elevata affinità di legame per il sito attivo della farnesil pirofosfato (FPP) sintetasi e alla sua forte affinità nei confronti dell’osso mineralizzato.

Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto rapidamente la velocità di turnover osseo dagli elevati livelli postmenopausali con il nadir dei marker di riassorbimento osservato al giorno 7 e dei marker di formazione alla settimana 12. Successivamente i marker ossei si sono stabilizzati nei range premenopausali. Non si è verificata riduzione progressiva dei marker di turnover osseo con dosaggio annuale ripetuto.

Efficacia clinica nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausa­le (PFT)

L’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico 5 mg una volta all’anno per 3 anni consecutivi sono state dimostrate in donne in postmenopausa (7.736 donne di età 65–89 anni) con: T–score della densità minerale ossea (BMD) del collo femorale ≤ –1,5 e almeno due fratture vertebrali pre–esistenti lievi o una moderata; oppure T–score della BMD del collo femorale ≤ –2,5 con o senza evidenza di fratture vertebrali preesistenti. L’85% delle pazienti era al primo trattamento con bifosfonati. Le donne valutate per l’incidenza di fratture vertebrali non hanno ricevuto terapia concomitante per l’osteoporosi, che era invece concessa alle donne valutate per le fratture all’anca e per tutte le fratture cliniche. La terapia concomitante per l’osteoporosi ha incluso: calcitonina, raloxifene, tamoxifene, terapia ormonale sostitutiva, tibolone; ma ha escluso altri bifosfonati. Tutte le donne hanno ricevuto giornalmente da 1.000 a 1.500 mg di calcio elementare e da 400 a 1.200 UI di supplemento di vitamina D.

Effetto sulle fratture vertebrali morfometriche

L’acido zoledronico ha ridotto in modo significativo l’incidenza di una o più nuove fratture vertebrali in tre anni e già alla rilevazione del primo anno (vedere Tabella 2 ).

Tabella 2 Riassunto dell’efficacia nelle fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi

I pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni trattati con acido zoledronico hanno mostrato una riduzione del rischio di fratture vertebrali del 60% rispetto ai pazienti trattati con placebo (p<0,0001).

Effetto sulle fratture dell’anca

L’acido zoledronico ha dimostrato un consistente effetto in 3 anni determinando una riduzione del 41% nel rischio di fratture dell’anca (95% CI, da 17% a 58%). Il tasso degli episodi di frattura all’anca

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è stato 1,44% nel gruppo trattato con acido zoledronico, rispetto al 2,49% nel gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio è stata del 51% nei pazienti al primo trattamento con bifosfonati e del 42% nei pazienti a cui era stata concessa l’assunzione della terapia concomitante per l’osteoporosi.

Effetto su tutte le fratture cliniche

Tutte le fratture cliniche sono state esaminate sulla base di evidenze radiografiche e/o cliniche. Un riassunto dei risultati è presentato nella Tabella 3.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

L’acido zoledronico ha aumentato in modo significativo il valore della BMD a livello della colonna lombare, anca e radio distale in relazione al trattamento con placebo in tutte le rilevazioni (6, 12, 24 e 36 mesi). Il trattamento con acido zoledronico ha evidenziato un aumento del 6,7% della BMD alla colonna lombare, del 6,0% all’anca in totale, del 5,1% al collo femorale e del 3,2% al radio distale rispetto al placebo nei 3 anni di trattamento.

Istologia ossea

In 152 pazienti in post–menopausa con osteoporosi trattate con acido zoledronico (N=82) o placebo (N=70), le biopsie ossee sono state ottenute dalla cresta iliaca 1 anno dopo la terza dose annuale. L’analisi istomorfometrica ha mostrato una riduzione del 63% del turnover osseo. Nelle pazienti trattate con acido zoledronico non sono state rilevate osteomalacia, fibrosi del midollo e formazione di osso non lamellare. Con l’eccezione di un caso, il marcatore delle tetracicline è stato rintracciato in tutte le 82 biopsie eseguite sulle pazienti trattate con acido zoledronico. La tomografia microcomputerizzata (µCT) ha dimostrato un aumento del volume dell’osso trabecolare e il mantenimento dell’architettura dell’osso trabecolare nelle pazienti trattate con acido zoledronico in confronto al gruppo trattato con placebo.

Marker di turnover osseo

Sono state eseguite valutazioni di fosfatasi alcalina osso–specifica (BSAP), propeptide sierico N– terminale del collagene di tipo I (P1NP) e telopeptidi beta–C (b–CTx) sierici in sottogruppi da 517 a 1.246 pazienti ad intervalli periodici nel corso dello studio. Il trattamento con una dose annuale di 5 mg di acido zoledronico ha ridotto in modo significativo la BSAP del 30% rispetto al valore basale a 12 mesi, mantenuto al 28% sotto il livello basale a 36 mesi. Il P1NP è diminuito significativamente del 61% al di sotto del livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 52% al di sotto del livello basale a 36 mesi. Il b–CTx è risultato ridotto in modo significativo del 61% rispetto al livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 55% al di sotto dei livelli basali a 36 mesi. In tutto il periodo di tempo osservato i

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marker di turnover osseo sono rimasti all’interno del range pre-menopausale alla fine di ogni anno. La ripetizione del dosaggio non ha provocato ulteriori riduzioni dei marker di turnover osseo.

Effetto sulla statura

Nello studio di tre anni sull’osteoporosi, è stata misurata annualmente la statura in posizione eretta con l’ausilio di uno stadiometro. Il gruppo trattato con acido zoledronico ha evidenziato circa 2,5 mm in meno di riduzione della statura rispetto al gruppo trattato con placebo (95% CI 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

Giorni di disabilità

Rispetto al placebo, l’acido zoledronico ha ridotto in modo significativo la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a dolore lombare rispettivamente di 17,9 giorni e di 11,3 giorni, riducendo altresì la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a fratture rispettivamente di 2,9 giorni e di 0,5 giorni in confronto con placebo (tutti p < 0,01).

Efficacia clinica nel trattamento dell’osteoporosi in pazienti ad aumentato rischio di fratture dopo una recente frattura dell’anca (RFT)

L’incidenza di fratture cliniche, comprese quelle vertebrali, non vertebrali e fratture dell’anca incluse, è stata valutata in 2.127 uomini e donne di età compresa tra 50–95 anni (età media 74,5 anni) con una recente (entro 90 giorni) frattura dell’anca da trauma lieve che sono stati seguiti per una media di 2 anni nell’ambito di uno studio. In circa il 42% dei pazienti il T–score del collo del femore era inferiore a –2,5 e in circa il 45% dei pazienti il T–score del collo del femore era superiore a –2,5. L’acido zoledronico è stato somministrato una volta all’anno, finché le fratture cliniche sono state confermate in almeno 211 pazienti della popolazione in studio. I livelli di vitamina D non sono stati misurati di routine ma è stata somministrata alla maggioranza dei pazienti, 2 settimane prima dell’infusione, una dose di carico di vitamina D (da 50.000 a 125.000 UI per via orale o per via intramuscolare). Tutti i partecipanti avevano assunto giornalmente da 1.000 a 1.500 mg di calcio elementare oltre ad un supplemento di vitamina D da 800 a 1.200 UI. Il 95% dei pazienti aveva ricevuto l’infusione dopo due o più settimane dalla riparazione della frattura dell’anca e il tempo mediano dell’infusione era di circa sei settimane dopo la guarigione della frattura dell’anca. La variabile primaria di efficacia è stata l’incidenza di fratture cliniche per tutta la durata dello studio.

Effetto su tutte le fratture cliniche

Le percentuali di incidenza delle principali variabili di frattura clinica sono presentate nella Tabella 4.

Tabella 4: Confronto tra trattamenti nell’incidenza delle principali variabili di frattura clinica

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Lo studio non era stato disegnato per misurare differenze significative nella frattura dell’anca, ma è stato osservato un andamento a favore della riduzione di nuove fratture dell’anca.

Nel gruppo di trattamento con acido zoledronico la mortalità per tutte le cause è risultata pari al 10% (101 pazienti) rispetto al 13% (141 pazienti) nel gruppo placebo. Ciò corrisponde ad una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause del 28% (p=0,01).

L’incidenza di un ritardo della guarigione delle fratture dell’anca è stato confrontabile tra acido zoledronico (34 [3,2%]) e placebo (29 [2,7%]).

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Nello studio HORIZON–RFT, il trattamento con acido zoledronico ha aumentato in modo significativo il valore della BMD dell’anca totale e del collo femorale in relazione al trattamento con placebo su tutte le rilevazioni. Il trattamento con acido zoledronico ha evidenziato un aumento del 5,4% della BMD dell’anca totale e del 4,3% del collo femorale nei 24 mesi di trattamento rispetto al placebo.

Efficacia clinica negli uomini

Nello studio HORIZON–RFT sono stati randomizzati 508 uomini e 185 pazienti sono stati valutati per la BMD dopo 24 mesi. Nei pazienti trattati con acido zoledronico è stato osservato dopo 24 mesi un aumento significativo simile del 3,6% della BMD dell’anca totale paragonabile agli effetti osservati nelle donne in post–menopausa nell’ambito dello studio HORIZON–PFT. Lo studio non era stato dimensionato per dimostrare una riduzione delle fratture cliniche negli uomini; l’incidenza di fratture cliniche è stata del 7,5% negli uomini trattati con acido zoledronico rispetto all’8,7% nel placebo.

In un altro studio nell’uomo (studio CZOL446M2308) la percentuale di variazione della BMD della colonna vertebrale dopo 24 mesi rispetto al basale è risultata non inferiore dopo un’infusione annuale di acido zoledronico rispetto ad alendronato somministrato settimanalmente.

Efficacia clinica nell’osteoporosi indotta dalla terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi L’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi indotta da terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, stratificato, con controllo attivo su 833 uomini e donne di età tra 18–85 anni (età media per gli uomini 56,4 anni; per le donne 53,5 anni) trattati con >7,5 mg/die di prednisone per via orale (o equivalente). I pazienti erano stati stratificati in funzione della durata del trattamento con glucocorticoidi prima della randomizzazione (≤3 mesi rispetto a >3 mesi). La durata dello studio è stata di un anno. I pazienti erano stati randomizzati ad acido zoledronico 5 mg in singola infusione o a risedronato per via orale 5 mg al giorno per un anno. Tutti i partecipanti allo studio avevano ricevuto giornalmente 1.000 mg di calcio elementare più un supplemento di vitamina D da 400 a 1.000 UI. L’efficacia è stata dimostrata se la non inferiorità rispetto a risedronato si mostrava in modo sequenziale relativamente alla variazione percentuale della BMD della colonna vertebrale dopo 12 mesi rispetto al basale rispettivamente nelle sottopopolazioni trattamento e prevenzione. La maggioranza dei pazienti ha continuato l’assunzione di glucocorticoidi per la durata di un anno dello studio.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Gli aumenti della BMD alla colonna vertebrale e al collo femorale dopo 12 mesi sono stati significativamente maggiori nel gruppo in trattamento con acido zoledronico rispetto a risedronato (p<0,03 per tutte le valutazioni). Nella sottopopolazione di pazienti che aveva ricevuto glucocorticoidi per più di 3 mesi prima della randomizzazione, l’acido zoledronico ha prodotto un aumento della BMD alla colonna vertebrale del 4,06% rispetto al 2,71% di risedronato (differenza media: 1,36%; p<0,001). Nella sottopopolazione di pazienti che aveva ricevuto glucocorticoidi per 3 mesi o meno prima della randomizzazione, l’acido zoledronico ha prodotto un aumento della BMD alla colonna vertebrale del 2,60% rispetto allo 0,64% di risedronato (differenza media: 1,96%; p<0,001). Lo studio non era stato dimensionato per dimostrare una riduzione delle fratture rispetto a risedronato. L’incidenza di fratture è stata 8 per i pazienti trattati con acido zoledronico rispetto a 7 per i pazienti trattati con risedronato (p=0,8055).

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Efficacia clinica nel trattamento del morbo di Paget osseo

L’acido zoledronico è stato studiato in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con morbo di Paget osseo di grado principalmente da lieve a moderato (media del livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6–3,0 volte il limite superiore della norma specifico per l’età al momento dell’arruolamento nello studio) confermato da esame radiologico.

L’efficacia di un’infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi di confronto della durata di 6 mesi. Dopo 6 mesi, l’acido zoledronico ha evidenziato percentuali pari al 96% (169/176) e 89% (156/176) di risposta terapeutica e normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica (SAP) rispetto al 74% (127/171) e 58% (99/171) ottenute con risedronato (sempre p<0,001).

Con i risultati aggregati, è stata evidenziata per acido zoledronico e risedronato una diminuzione simile nei punteggi relativi alla severità del dolore e all’interferenza del dolore nell’arco dei 6 mesi rispetto al basale.

I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata. Dei 153 pazienti trattati con acido zoledronico e dei 115 pazienti trattati con risedronato che sono entrati nel periodo di osservazione prolungata dello studio, dopo una durata media di follow–up di 3,8 anni dalla somministrazione, la quota di pazienti che hanno completato il Periodo di Osservazione Prolungato per la necessità di una ripresa del trattamento (giudizio clinico) è risultata maggiore per il risedronato (48 pazienti, oppure 41,7%) rispetto all’acido zoledronico (11 pazienti, oppure 7,2%). Il tempo medio di conclusione del Periodo di Osservazione Prolungato a causa della necessità di una ripresa del trattamento per il morbo di Paget dalla dose iniziale è risultato maggiore per l’acido zoledronico (7,7 anni) rispetto al risedronato (5,1 anni).

Sei pazienti che hanno ottenuto una risposta terapeutica 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di acido zoledronico, e che successivamente hanno avuto una recidiva nel periodo di follow up prolungato, sono stati ritrattati con acido zoledronico dopo un periodo medio di 6,5 anni dal trattamento iniziale alla ripresa del trattamento. Cinque dei 6 pazienti hanno avuto livelli di SAP nei limiti della norma al mese 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).

L’istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con morbo di Paget 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di acido zoledronico. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale dell’osso senza evidenze di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di mineralizzazione. Questi risultati erano in accordo con il marker biochimico di evidenza di normalizzazione del ricambio osseo.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il morbo di Paget osseo, l’osteoporosi in donne in post–menopausa ad aumentato rischio di frattura, l’osteoporosi in uomini ad aumentato rischio di frattura e la prevenzione di fratture cliniche dopo una frattura dell’anca in uomini e donne (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Infusioni singole e multiple di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti hanno evidenziato i seguenti dati di farmacocinetica, indipendentemente dalla dose.

Distribuzione

Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo sono aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, seguito da una diminuzione rapida <10% del picco dopo 4 ore e <1% del picco dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% dei livelli di picco.

Eliminazione

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Dopo somministrazione endovenosa l’acido zoledronico è eliminato attraverso un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida con un andamento bifasico dalla circolazione sistemica, con emivita di t½α 0,24 e t½β 1,87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con emivita terminale di eliminazione di t½γ 146 ore. Non si è osservato accumulo di principio attivo nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. Le fasi iniziali di eliminazione (α e β con i valori di t½ di cui sopra) rappresentano presumibilmente la rapida captazione ossea e l’escrezione per via renale.

L’acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Nell’arco delle prime 24 ore, 39 ± 16% della dose somministrata viene recuperata nelle urine, mentre la parte rimanente è legata principalmente al tessuto osseo. Questo assorbimento nell’osso è comune per tutti i bifosfonati ed è presumibilmente una conseguenza dell’analogia strutturale al pirofosfato. Come per altri bifosfonati, il tempo di ritenzione dell’acido zoledronico nelle ossa è molto lungo. Dal tessuto osseo il farmaco viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose, e non viene influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo. La variazione della clearance plasmatica di acido zoledronico tra individui, ed all’interno dello stesso individuo, è risultata rispettivamente pari al 36% e al 34%. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha determinato una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione, ma non ha avuto alcun effetto sull’area sotto la curva della concentrazione plasmatica verso il tempo.

Relazioni farmacocinetiche/ farmacodinamiche

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicinali e l’acido zoledronico. Poiché l’acido zoledronico non viene metabolizzato negli esseri umani e poichè è stato riscontrato che il principio attivo ha scarsa o nessuna capacità come inibitore ad azione diretta e/o irreversibile metabolismo– dipendente degli enzimi del P450, è improbabile che l’acido zoledronico possa ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate attraverso i sistemi enzimatici del citocromo P450. L’acido zoledronico non è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (legame pari a circa il 43–55%) e il legame è indipendente dalla concentrazione. Pertanto, le interazioni risultanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame proteico sono improbabili.

Popolazioni speciali (vedere paragrafo 4.2)

Danno renale

La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, dal momento che la clearance renale rappresenta il 75 ± 33% della clearance della creatinina, la quale nei 64 pazienti studiati è risultata in media pari a 84 ± 29 ml/min (intervallo da 22 a 143 ml/min). I piccoli aumenti osservati nella AUC(0–24hr), tra circa il 30% e 40% nella compromissione renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, e l’assenza di accumulo del farmaco a seguito di dosi multiple indipendentemente dalla funzionalità renale, suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose di acido zoledronico in caso di compromissione renale lieve (Clcr = 50–80 ml/min) e moderata fino a clearance della creatinina pari a 35 ml/min. L’uso di acido zoledronico in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) è controindicato a causa di un aumento del rischio di insufficienza renale in questa popolazione.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è stata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e pari a 0,6 mg/kg nel ratto. In studi di infusione di una dose singola nel cane, 1,0 mg/kg (6 volte l’esposizione terapeutica umana raccomandata in base alla AUC) somministrati nell’arco di 15 minuti sono stati ben tollerati senza effetti renali.

Tossicità subcronica e cronica

In studi di infusione endovenosa, la tollerabilità renale di acido zoledronico è stata stabilita nel ratto con somministrazione di 0,6 mg/kg sotto forma di infusioni da 15 minuti a intervalli di 3 giorni, per un totale di sei infusioni (per una dose cumulativa che corrisponde a livelli di AUC pari a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo) mentre cinque infusioni da 15 minuti di 0,25 mg/kg

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somministrate a intervalli di 2–3 settimane (una dose cumulativa corrispondente a 7 volte l’esposizione terapeutica umana) sono state ben tollerate nel cane. Negli studi con bolo endovenoso, le dosi che risultavano ben tollerate diminuivano all’aumentare della durata dello studio: le dosi di 0,2 e 0,02 mg/kg al giorno sono state ben tollerate per 4 settimane nel ratto e nel cane, rispettivamente, ma solo le dosi di 0,01 mg/kg e 0,005 mg/kg sono state ben tollerate nei ratti e nei cani, rispettivamente, quando somministrate per 52 settimane.

La somministrazione ripetuta a lungo termine, ad esposizioni cumulative sufficientemente superiori all’esposizione massima prevista nell’uomo, ha prodotto effetti tossicologici in altri organi, compresi il tratto gastrointestinale e il fegato, e nel sito di somministrazione endovenosa. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo con quasi tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica anti–riassorbitiva del prodotto.

Tossicità riproduttiva

Gli studi di teratologia sono stati effettuati in due specie, entrambi tramite somministrazione sottocutanea. Teratogenicità è stata osservata in ratti a dosi ≥0,2 mg/kg e si è manifestata con malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. Distocia è stata osservata alla dose minima testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati osservati nei conigli effetti teratogeni o embrio/fetali, sebbene la tossicità materna fosse marcata alla dose di 0,1 mg/kg a causa dei ridotti livelli sierici di calcio.

Mutagenicità e potenziale cancerogeno

L’acido zoledronico non è risultato mutageno nei test di mutagenesi eseguiti ed i test di carcinogenesi non hanno fornito prove di potenziale cancerogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Sodio citrato

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio. L’acido zoledronico non deve essere miscelato o somministrato per via endovenosa con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

Flaconcino chiuso: 2 anni

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2° C – 8° C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

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Acido zoledronico Tillomed Italia è contenuto in un flaconcino da 100 ml in vetro trasparente trattato di tipo I chiuso con un tappo grigio in gomma bromobutilica con sigillo in alluminio a scatto.

Acido zoledronico è fornito in confezioni contenenti un flaconcino in confezione unitaria o in confezioni multiple da 5 confezioni, contenente ciascuna un flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Solo monouso.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida, priva di particelle o di alterazione del colore.

Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione refrigerata raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.

Durante la preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l., viale G. Richard 1, Torre A, 20143 Milano, I­talia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044735013 – " 5mg soluzione per infusione " 1 flaconcino in vetro

044735025 – " 5mg soluzione per infusione " 5 flaconcini in vetro

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

18/03/2017