Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ACIDO ZOLEDRONICO SANDOZ
1.
Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione
2.
Un flacone da 100 ml di soluzione per infusione contiene 4 mg di acido zoledronico, equivalenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato. 1 ml di soluzione contiene 0,04 mg di acido zoledronico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
3.Soluzione per infusione.
Soluzione limpida e incolore.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Prevenzione di eventi correlati al sistema scheletrico (fratture patologiche, compressione vertebrale, radioterapia o interventi chirurgici sulle ossa o ipercalcemia neoplastica) nei pazienti adulti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa. Trattamento dei pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).
4.2 posologia e modo di somministrazione
4.2 posologia e modo di somministrazioneAcido Zoledronico Sandoz deve essere prescritto e somministrato ai pazienti esclusivamente da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.
Ai pazienti trattati con Acido Zoledronico Sandoz deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente.
Posologia
Prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa
Adulti e pazienti anziani
La dose raccomandata nella prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che coinvolgono le ossa è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3–4 settimane.
Ai pazienti devono essere somministrati anche 500 mg di un integratore orale di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico deve considerare che l’insorgenza dell’effetto del trattamento avviene nell’arco di 2–3 mesi.
Trattamento della TIH
Adulti e pazienti anziani
1
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
La dose raccomandata nell’ipercalcemia (calcio sierico corretto con albumina ≥12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è una singola dose di 4 mg di acido zoledronico.
Compromissione renale
TIH:
Nei pazienti con TIH che soffrono anche di una grave compromissione renale il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere considerato solo dopo aver valutato i rischi e i benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica >400 micromol/l o >4,5 mg/dl. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con TIH con valori di creatinina sierica <400 micromol /l o <4,5 mg/dl (vedere il paragrafo 4.4).
Prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa:
Quando si inizia il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr si calcola dalla creatinina sierica usando la formula di Cockcroft- Gault.
Acido Zoledronico Sandoz non è raccomandato nei pazienti che prima dell’inizio della terapia presentano una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr <30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica >265 micromol /l o >3,0 mg/dl.
Nei pazienti con funzionalità renale normale (definita come CLcr >60 ml/min) acido zoledronico 4 mg/100 ml soluzione per infusione può essere somministrato direttamente senza alcuna ulteriore preparazione. Nei pazienti con metastasi ossee che prima dell’inizio della terapia presentano una compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomandano dosi ridotte di Acido Zoledronico Sandoz (vedere anche il paragrafo 4.4).
>60 4,0 mg di acido zoledronico
50–60 3,5 mg di acido zoledronico
40–49 3,3 mg di acido zoledronico
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso.
Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione deve essere somministrato come singola infusione endovenosa nell’arco di non meno di 15 minuti.
Nei pazienti con funzionalità renale normale, definita come CLcr >60 ml/min, acido zoledronico 4 mg/100 ml soluzione per infusione non deve essere ulteriormente diluito.
Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, si raccomanda una riduzione della dose di acido zoledronico (vedere il paragrafo “Posologia”, sopra, e il paragrafo 4.4).
Per preparare dosi ridotte per i pazienti con clearance della creatinina al basale ≤60 ml/min fare riferimento alla Tabella 1, sotto. Prelevare il volume indicato di Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione dal flacone e sostituirlo con un volume uguale di una soluzione sterile per iniezioni di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio al 5%.
Tabella 1 Preparazione di dosi ridotte di Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione
| Clearance della creatinina basale (ml/min) | Prelevare la seguente quantità di Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione (ml) | Sostituire con il seguente volume di una soluzione sterile per iniezioni di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio al 5% (ml) | Dose aggiustata (mg di acido zoledronico per 100 ml) |
| 50–60 | 12,0 | 12,0 | 3,5 |
| 40–49 | 18,0 | 18,0 | 3,3 |
| 30–39 | 25,0 | 25,0 | 3,0 |
Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa attraverso una linea di infusione separata.
Prima e dopo la somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz i pazienti devono essere mantenuti ben idratati.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Allattamento al seno (vedere il paragrafo 4.6).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Generali
Prima della somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz i pazienti devono essere esaminati attentamente per accertarsi che siano adeguatamente idratati.
Nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca si deve evitare un’idratazione eccessiva.
Una volta iniziata la terapia con Acido Zoledronico Sandoz è necessario monitorare attentamente i parametri metabolici standard correlati all’ipercalcemia, come i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può essere necessaria una terapia integrativa a breve termine. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di
3
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
compromissione renale, pertanto deve essere preso in considerazione un attento monitoraggio della funzionalità renale.
Per il trattamento dell’osteoporosi e della malattia ossea di Paget sono disponibili altri medicinali che contengono acido zoledronico come principio attivo. I pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Sandoz non devono essere trattati contemporaneamente con qualsiasi altro medicinale contenente acido zoledronico o con qualsiasi altro bisfosfonato, poiché gli effetti combinati di questi agenti sono sconosciuti.
Insufficienza renale
I pazienti con TIH e con evidenza di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato ed è necessario considerare se i potenziali benefici del trattamento con Acido Zoledronico Sandoz siano superiori agli eventuali rischi.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico deve considerare che l’insorgenza dell’effetto del trattamento avviene nell’arco di 2–3 mesi.
L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. I fattori che possono aumentare il potenziale di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati, così come l’uso di altri medicinali nefrotossici.
Sebbene con la somministrazione di una dose di acido zoledronico di 4 mg nell’arco di 15 minuti il rischio sia ridotto, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. In alcuni pazienti sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi già dopo la dose iniziale o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Anche in alcuni pazienti in trattamento cronico con Acido Zoledronico Sandoz alle dosi raccomandate per la prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico si può osservare un aumento della creatinina sierica, sebbene con frequenza minore.
Prima della somministrazione di ogni dose di Acido Zoledronico Sandoz devono essere valutati i livelli sierici di creatinina dei pazienti. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosi ridotte nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che durante il trattamento mostrano segni di deterioramento renale, il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere sospeso. Il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere ripreso solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere ripreso con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.
In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati di sicurezza clinica nei pazienti con grave compromissione renale basale (definita negli studi clinici come creatinina sierica rispettivamente ≥400 micromol/l o ≥4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥265 micromol/l o ≥3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) e della scarsità di dati farmacocinetici nei pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina <30 ml/min), l’uso di Acido Zoledronico Sandoz non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale.
Insufficienza epatica
Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, in questa popolazione di pazienti non è possibile formulare raccomandazioni specifiche.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riportata come evento non comune negli studi clinici e nel corso dell’esperienza post-marketing in pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Sandoz.
L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale, eccetto nelle situazioni di emergenza medica.
4
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del beneficio-rischio individuale.
Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:
potenza del bisfosfonato (il rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa di bifosfonato cancro, co-morbidità (es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo terapie concomitanti: chemioterapia, inibizione dell’angiogenesi (vedere paragrafo 4.5), radioterapia alla testa e al collo, corticosteroidi anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenzaTutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore, mancata guarigione di piaghe oppure secrezioni di muco nel cavo orale durante il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz.
Nel corso del trattamento, procedure dentali invasive devono essere eseguite solo dopo un’attenta valutazione ed evitate in prossimità della somministrazione di acido zoledronico.
Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la situazione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale non ci sono dati disponibili che suggeriscano che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola.
Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale con competenze in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento con acido zoledronico fino a completa risoluzione della condizione e all’attenuazione dei relativi fattori contribuenti, ove possibile.
Osteonecrosi di altri siti anatomici
E’ stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bifosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali, come infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del condotto uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bifosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.
Inoltre, sono stati riportati casi sporadici di osteonecrosi di altri siti, tra cui l'anca e il femore, prevalentemente in pazienti adulti con cancro trattati con cido Zolendronico Sandoz.
Dolore muscoloscheletrico
Durante l’esperienza post-marketing nei pazienti trattati con acido zoledronico è stato riportato dolore osseo, articolare e/o muscolare grave e occasionalmente invalidante. Tali segnalazioni sono tuttavia state infrequenti. Il tempo di insorgenza dei sintomi è variato da un giorno a diversi mesi dopo l’inizio del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha sperimentato un sollievo dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha sperimentato una recidiva dei sintomi quando è stato sottoposto a un ulteriore trattamento con Acido Zoledronico Sandoz o con un altro bisfosfonato.
Fratture atipiche del femore
In corso di terapia con i bisfosfonati sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente nei pazienti in terapia a lungo termine per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o
5
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC). oblique corte possono verificarsi lungo tutto il femore, a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sopracondiloidea. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima che si verifichi una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata anche riportata una guarigione limitata di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con i bisfosfonati, in attesa di una valutazione del paziente basata sulla determinazione a livello individuale del rapporto rischi/benefici.
Durante il trattamento con i bisfosfonati i pazienti devono essere istruiti affinché segnalino qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e i pazienti che dovessero manifestare tali sintomi devono essere valutati per la presenza di una frattura incompleta del femore.
Ipocalcemia
Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con Acido Zoledronico Sandoz. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l'ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Prestare particolare cautela quando Acido Zoledronico Sandoz è somministrato con medicinali noti per causare ipocalcemia, in quanto possono avere un effetto sinergico con conseguente grave ipocalcemia (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con Acido Zoledronico Sandoz deve essere misurato il calcio sierico e deve essere trattata l'ipocalcemia. I pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di calcio e vitamina D.
Eccipienti con effetto noto
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose ed è pertanto considerato praticamente “privo di sodio”.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza con agenti antitumorali, diuretici, antibiotici e analgesici di uso comune senza alcuna interazione clinica apparente. In vitro l’acido zoledronico dimostra di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo umano P450 (vedere il paragrafo 5.2), ma non sono stati effettuati specifici studi clinici di interazione.
Si raccomanda particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati siano somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell'ansa, poiché questi agenti possono avere un effetto additivo che provoca una diminuzione dei livelli sierici di calcio per periodi più prolungati del necessario (vedere paragrafo 4.4).
Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Sandoz viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Durante il trattamento si deve prestare attenzione anche all’eventuale insorgenza di ipomagnesemia.
Nei pazienti con mieloma multiplo il rischio di disfunzione renale può aumentare quando Acido Zoledronico Sandoz viene usato in combinazione con talidomide.
Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Sandoz viene somministrato con medicinali antiangiogenici dal momento che sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati concomitantemente con questi medicinali.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’acido zoledronico nelle donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione animale effettuati con acido zoledronico hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il
6
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Zoledronico Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido zoledronico venga escreto o meno nel latte materno. Acido Zoledronico Sandoz è controindicato nelle donne che allattano (vedere il paragrafo 4.3).
Fertilità
L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali effetti avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Il medicinale ha dimostrato effetti farmacologici molto evidenti, considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, con conseguente ipocalcemia nel periparto, un effetto tipico della classe dei bisfosfonati, distocia e cessazione anticipata dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la definitiva determinazione degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Le reazioni avverse, come capogiri e sonnolenza, possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, pertanto deve essere prestata cautela quando si guidano veicoli e si utilizzano macchinari in corso di trattamento con Acido Zoledronico Sandoz.
4.8 effetti indesiderati
4.8 effetti indesideratiRiassunto del profilo di sicurezza
Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, brividi febbrili e artrite; questi sintomi si sono in genere risolti entro alcuni giorni (vedere la descrizione delle reazioni avverse selezionate).
Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti derivati dall’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono elencate nella Tabella 2.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse, elencate nella Tabella 2, sono derivate dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing in seguito alla somministrazione in prevalenza cronica di acido zoledronico 4 mg.
Le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Non Comune: Raro: | Anemia Trombocitopenia, leucopenia Pancitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario Non Comune: Raro: | Reazione di ipersensibilità Edema angioneurotico |
| Disturbi psichiatrici Non Comune: Raro: 7 | Ansia, disturbi del sonno Confusione |
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
| Patologie del sistema nervoso Comune: Non Comune: Molto raro: | Mal di testa Capogiri, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondaria a ipocalcemia) |
| Patologie dell’occhio Comune: Non Comune: Raro: Molto Raro: | Congiuntivite Visione offuscata, sclerite e infiammazione dell’orbita Uveite Episclerite |
| Patologie cardiache Non Comune: Raro: | Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che provoca sincope o collasso circolatorio Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non Comune: Raro: | Dispnea, tosse, broncocostrizione Malattia polmonare interstiziale |
| Patologie gastrointestinali Comune: Non Comune: | Nausea, vomito, diminuzione dell’appetito Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza delle fauci |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non Comune: | Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso Non Comune: Spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola Molto Raro: Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bifosfonati) e di altri siti anatomici tra cui l’anca e il femore | |
| Patologie renali e urinarie Comune: Non Comune: Raro: | Compromissione renale Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria Sindrome di Fanconi acquisita |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusi affaticamento, brividi febbrili, malessere e vampate) Non Comune: Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore toracico, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria Raro Artrite e gonfiore alle articolazioni come un sintomo di reazione di fase acuta | |
Esami diagnostici
Molto Comune: Ipofosfatemia
8
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Comune: Aumento della creatininemia e dell’azotemia,
ipocalcemia
Non Comune: Ipomagnesemia, ipokaliemia
Raro: Iperkaliemia, ipernatriemia
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Compromissione della funzionalità renale
L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi su dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) è stata la seguente: mieloma multiplo (3,2%), tumore della prostata (3,1%), tumore del seno (4,3%), tumore del polmone e altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare il potenziale di un peggioramento della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione renale pre-esistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o l’adozione di un tempo di infusione più breve di quello attualmente raccomandato. In alcuni pazienti sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi già dopo la dose iniziale o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere il paragrafo 4.4).
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mandibola), principalmente nei pazienti con tumore trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Molti di questi pazienti erano anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi e hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite. La maggioranza delle segnalazioni si riferisce a pazienti con tumore sottoposti a estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali
Fibrillazione atriale
In uno studio randomizzato e controllato in doppio cieco della durata di 3 anni che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico 5 mg una volta all’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale è stata del 2,5% (96 su 3862) e dell’1,9% (75 su 3852) nelle pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di gravi eventi avversi di fibrillazione atriale è stata pari all’1,3% (51 su 3862) e allo 0,6% (22 su 3852) nelle pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo squilibrio osservato in questo studio non è stato rilevato in altri studi con acido zoledronico, compresi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane nei pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumento di incidenza della fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.
Reazione di fase acuta
Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite. Il tempo di insorgenza è ≤3 giorni dopo l’infusione di Acido Zoledronico Sandoz e la reazione viene anche definita come sintomi “simil-influenzali” o “post-dose”.
Fratture atipiche del femore
Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa tipica della classe dei bisfosfonati).
Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia
L'ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall'uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un'associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un'associazione tra
9
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere il paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione, poiché sono stati osservati compromissione renale (compresa insufficienza renale) e anomalie degli elettroliti sierici (inclusi calcio, fosforo e magnesio). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie dell’osso, bisfosfonati codice ATC: M05 BA 08.
L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell’assorbimento osseo osteoclastico.
L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato ma non si conosce ancora l’esatto meccanismo molecolare che determina l’inibizione dell’attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso.
Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che possono contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:
- In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed antidolorifica.
- In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione.
Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso
Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, Acido Zoledronico 4 mg è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. Acido Zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente –rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Acido Zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con Acido Zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con 10
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Acido Zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.
In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, Acido Zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Acido Zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 4.
Tabella 3: risultati di efficacia (pazienti affetti da tumore della prostata trattati con terapia ormonale)
| Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture* | Radioterapia all’osso | ||||
| Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Percentuale di pazienti con SRE (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| Valore di p | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Tempo mediano al SRE (giorni) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| Valore di p | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Rateo di morbidità scheletrica | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| Valore di p | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| Riduzione del rischio di insorgenza di eventi multipli** (%) | 36 | – | NA | NA | NA | NA |
| Valore di p | 0,002 | NA | NA | |||
NR
NA
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
Prende in considerazione tutti gli eventi scheletrici, il numero totale e il tempo a ogni evento durante la prova clinica
Non raggiunto
Non applicabile
Tabella 4: risultati di efficacia (tumori solidi diversi da quello della mammella o della prostata)
| Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture | Radioterapia all’osso | ||||
| Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Percentuale di pazienti con SRE (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| Valore di p | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
| Tempo mediano al SRE (giorni) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| Valore di p | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
| Rateo di morbidità scheletrica | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| Valore di p | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
11
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
| Riduzione del rischio di insorgenza di eventi multipli (%) | 30,7 | – | NA | NA | NA | NA |
| Valore di p | 0,003 | NA | NA | |||
NR
NA
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
Prende in considerazione tutti gli eventi scheletrici, il numero totale e il tempo a ogni evento durante la prova clinica
Non raggiunto
Non applicabile
In un terzo studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati Acido Zoledronico 4 mg o pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con Acido Zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con Acido Zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 5.
Tabella 5: risultati di efficacia (pazienti affetti da tumore della mammella e mieloma multiplo)
| Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture | Radioterapia al | l’osso | |||
| Acido zoledronico 4 mg | Pam 90 mg | Acido zoledronico 4 mg | Pam 90 mg | Acido zoledronico 4 mg | Pam 90 m g | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Percentuale di pazienti con SRE (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| Valore di p | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Tempo mediano al SRE (giorni) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| Valore di p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Rateo di morbidità scheletrica | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Valore di p | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| Riduzione del rischio di insorgenza di eventi multipli (%) | 16 | – | NA | NA | NA | NA |
| Valore di p | 0,030 | NA | NA | |||
*
**
NR
NA
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
Prende in considerazione tutti gli eventi scheletrici, il numero totale e il tempo a ogni evento durante la prova clinica
Non raggiunto
Non applicabile
Acido Zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di Acido Zoledronico 4 mg sul rapporto di morbidità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto Acido Zoledronico 4 mg o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento Acido Zoledronico e placebo.
12
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per Acido Zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento Acido Zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento Acido Zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Acido Zoledronico 4 mg rispetto al placebo.
Nel gruppo di trattamento Acido Zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per Acido Zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.
Place Acido
Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH
13
13Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Studi clinici nell’ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell’acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell’escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2–2,5 mg.
Per verificare gli effetti di Acido Zoledronico 4 mg in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi predefinita. Acido Zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:
Tabella 6: percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa per giorno negli studi combinati sulla TIH
| Giorno 4 | Giorno 7 | Giorno 10 | |
| Acido zoledronico 4 mg (N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005) | 88,4% (p=0,002) |
| Acido zoledronico 8 mg (N=90) | 55,6% (p=0,021) | 83,3% (p=0,010) | 86,7% (p=0,015)* |
| Pamidronato 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| *valori di p rispetto a pamidronato. | |||
Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ≥2,9 mmol/l) è stato compreso tra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni nei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per acido zoledronico 4 mg e 0,007 per acido zoledronico 8 mg). Non vi sono state differenze statisticamente significative tra le due dosi di acido zoledronico.
In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di Acido Zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con Acido Zoledronico 8 mg. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg di Acido Zoledronico.
Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.
Popolazione pediatrica
Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età
Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4–9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e < 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.
14
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia di Acido Zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave in quanto parte del processo della malattia.
Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 7. La seguente classificazione convenzionale è utilizzata: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 7: reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave1
| Patologie del sistema nervoso Comune: | Cefalea |
| Patologie cardiache Comune: | Tachicardia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: | Nasofaringite |
| Patologie gastrointestinali Molto Comune: Comune: | Vomito, nausea Dolore addominale |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolore alle estremità, artralgia, dolore muscoloscheletrico | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto Comune: Piressia, affaticamento Comune: Reazione di fase acuta, dolore | |
| Esami diagnostici Molto Comune: Comune: | Ipocalcemia Ipofosfatemia |
¹Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto di Acido Zoledronico (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Acido Zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 proprietà farmacocinetiche
15
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, che sono risultati essere indipendenti dal dosaggio.
Dopo aver iniziato l’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.
L’acido zoledronico somministrato per via endovenosa è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con emivita plasmatica di (t½ α) 0,24 e (t½ β) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di (t½ γ) 146 ore. Non c’è accumulo dell’acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo.
Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso corporeo.
L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione ma non ha modificato il valore dell’area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).
Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro , l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.
La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione della funzionalità renale), o 50 ml/min (moderata compromissione della funzionalità renale), la corrispondente clearance prevista per l’acido zoledronico corrisponde rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
In uno studio in vitro, l'acido zoledronico ha mostrato una bassa affinità per i componenti cellulari del sangue umano, con un tasso medio di concentrazione plasmatica dello 0,59% in un intervallo da 30 ng/ml a 5000 ng/ml. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, con la frazione libera che va dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.
Categorie particolari di pazienti
Pazienti pediatrici
I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si
16
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC). considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.
Tossicità subcronica e cronica
La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2–3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.
Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.
I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell’animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels – NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06–0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell’uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo per l’acido zoledronico, ha prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonchè nei siti di iniezione.
Tossicità riproduttiva
L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi ≥ 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.
Mutagenicità e potenziale cancerogeno
Nei test di mutagenesi e di carcinogenesi condotti, l’acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Mannitolo (E421)
Sodio citrato (E331)
Acqua per iniezioni
6.2 incompatibilità
Questo medicinale non deve entrare in contatto con qualsiasi soluzione contenente calcio. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
6.3 periodo di validità
Flacone chiuso: 3 anni.
17
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Dopo la prima apertura: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Eliminare ogni residuo inutilizzato
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere il paragrafo 6.3.
6.5 natura e contenuto del contenitore
100 ml di soluzione per infusione in un flacone di plastica trasparente e incolore (copolimero cicloolefinico) chiuso da un tappo di gomma bromobutilica rivestito di polimero fluorocarburico e capsula di chiusura in alluminio/polipropilene con elemento a strappo in polipropilene di colore viola scuro.
Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione viene fornito in confezioni contenenti un flacone come unità singola o in confezioni multiple contenenti 3, 4 o 10 confezioni, ciascuna contenente un flacone.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Ulteriori informazioni sulla manipolazione di Acido Zoledronico Sandoz, inclusa la guida sulla preparazione delle dosi ridotte utilizzando il flacone pronto all’uso di Acido Zoledronico Sandoz, vengono fornite al paragrafo 4.2.
Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere adottate tecniche asettiche.
Solo per uso singolo.
Deve essere usata solo una soluzione limpida priva di particelle visibili e di decolorazione.
Gli operatori sanitari devono essere avvisati di non eliminare la quantità inutilizzata di Acido Zoledronico Sandoz attraverso il sistema di scarico domestico.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercioSandoz S.p.a.
Largo U. Boccioni 1
21040 Origgio ( VA)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOAIC n 042095012 – 4mg/100ml soluzione per infusione, 1 flacone in plastica
AIC n. 042095075 – 4mg/100ml soluzione per infusione, 3 flaconi in plastica
AIC n. 042095024 – 4mg/100ml soluzione per infusione, 4 flaconi in plastica
AIC n. 042095036 – 4mg/100ml soluzione per infusione, 10 flaconi in plastica
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione17/01/2013
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
18
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
7.
Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione
8.
Un flacone da 5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 4 mg di acido zoledronico, equivalenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.
Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 0,8 mg di acido zoledronico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
9.
9.19
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida e incolore.
10. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Prevenzione di eventi correlati al sistema scheletrico (fratture patologiche, compressione vertebrale, radioterapia o interventi chirurgici sulle ossa o ipercalcemia neoplastica) nei pazienti adulti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa. Trattamento dei pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).
4.2 posologia e modo di somministrazione
4.2 posologia e modo di somministrazioneAcido Zoledronico Sandoz deve essere prescritto e somministrato ai pazienti esclusivamente da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.
Ai pazienti trattati con Acido Zoledronico Sandoz deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente.
Posologia
Prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa
Adulti e pazienti anziani
La dose raccomandata nella prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che coinvolgono le ossa è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3–4 settimane.
Ai pazienti devono essere somministrati anche 500 mg di un integratore orale di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico deve considerare che l’insorgenza dell’effetto del trattamento avviene nell’arco di 2–3 mesi.
Trattamento della TIH
Adulti e pazienti anziani
La dose raccomandata nell’ipercalcemia (calcio sierico corretto con albumina ≥12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è una singola dose di 4 mg di acido zoledronico.
Compromissione renale
TIH:
Nei pazienti con TIH che soffrono anche di una grave compromissione renale il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere considerato solo dopo aver valutato i rischi e i benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica >400 micromol/l o >4,5 mg/dl. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con TIH con valori di creatinina sierica <400 micromol /l o <4,5 mg/dl (vedere il paragrafo 4.4).
Prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa:
Quando si inizia il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr si calcola dalla creatinina sierica usando la formula di Cockcroft- Gault.
20
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Acido Zoledronico Sandoz non è raccomandato nei pazienti che prima dell’inizio della terapia presentano una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr <30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica >265 micromol /l o >3,0 mg/dl.
Nei pazienti con metastasi ossee che prima dell’inizio della terapia presentano una compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda la seguente dose di Acido Zoledronico Sandoz (vedere anche il paragrafo 4.4):
>60 4,0 mg di acido zoledronico
50–60 3,5 mg di acido zoledronico
40–49 3,3 mg di acido zoledronico sodio allo 0,9% p/v o di soluzione di glucosio al 5% p/v. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa di durata non inferiore a 15 minuti.
Acido Zoledronico Sandoz concentrato non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come per esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa attraverso una linea di infusione separata.
Prima e dopo la somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz i pazienti devono essere mantenuti ben idratati.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Allattamento al seno (vedere il paragrafo 4.6).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Generali
Prima della somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz i pazienti devono essere esaminati attentamente per accertarsi che siano adeguatamente idratati.
Nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca si deve evitare un’idratazione eccessiva.
Una volta iniziata la terapia con Acido Zoledronico Sandoz è necessario monitorare attentamente i parametri metabolici standard correlati all’ipercalcemia, come i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può essere necessaria una terapia integrativa a breve termine. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere preso in considerazione un attento monitoraggio della funzionalità renale.
Per il trattamento dell’osteoporosi e della malattia ossea di Paget sono disponibili altri medicinali che contengono acido zoledronico come principio attivo. I pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Sandoz non devono essere trattati contemporaneamente con qualsiasi altro medicinale contenente acido zoledronico o con qualsiasi altro bisfosfonato, poiché gli effetti combinati di questi agenti sono sconosciuti.
Insufficienza renale
I pazienti con TIH e con evidenza di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato ed è necessario considerare se i potenziali benefici del trattamento con Acido Zoledronico Sandoz siano superiori agli eventuali rischi.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico deve considerare che l’insorgenza dell’effetto del trattamento avviene nell’arco di 2–3 mesi.
L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. I fattori che possono aumentare il potenziale di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati, così come l’uso di altri medicinali nefrotossici.
Sebbene con la somministrazione di una dose di acido zoledronico di 4 mg nell’arco di 15 minuti il rischio sia ridotto, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. In alcuni pazienti sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi già dopo la dose iniziale o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Anche in alcuni pazienti in trattamento cronico con Acido Zoledronico Sandoz alle dosi raccomandate per la prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico si può osservare un aumento della creatinina sierica, sebbene con frequenza minore.
22
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Prima della somministrazione di ogni dose di Acido Zoledronico Sandoz devono essere valutati i livelli sierici di creatinina dei pazienti. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosi ridotte nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che durante il trattamento mostrano segni di deterioramento renale, il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere sospeso. Il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere ripreso solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere ripreso con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.
In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati di sicurezza clinica nei pazienti con grave compromissione renale basale (definita negli studi clinici come creatinina sierica rispettivamente ≥400 micromol/l o ≥4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥265 micromol/l o ≥3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) e della scarsità di dati farmacocinetici nei pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina <30 ml/min), l’uso di Acido Zoledronico Sandoz non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale.
Insufficienza epatica
Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, in questa popolazione di pazienti non è possibile formulare raccomandazioni specifiche.
Osteonecrosi della mandibola/ mascella
L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riportata come evento non comune negli studi clinici e nel corso dell’esperienza post-marketing in pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Sandoz.
L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale, eccetto nelle situazioni di emergenza medica. Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del beneficio-rischio individuale.
Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:
potenza del bisfosfonato (il rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa di bifosfonato cancro, co-morbidità (es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo terapie concomitanti: chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi (vedere paragrafo 4.5), radioterapia alla testa e al collo, corticosteroidi. anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenzaTutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore, mancata guarigione di piaghe, oppure secrezione di muco nel cavo orale durante il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz.
Nel corso del trattamento, procedure dentali invasive devono essere eseguite solo dopo un’attenta valutazione ed evitate in stretta prossimità della somministrazione di acido zoledronico.
Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la situazione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale non ci sono dati disponibili che suggeriscano che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola.
Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale competente in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea del
23
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
trattamento con acido zoledronico fino a completa risoluzione della condizione e all’attenuazione dei relativi fattori contribuenti, ove possibile.
Osteonecrosi di altri siti anatomici
E’ stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bifosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali, quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del condotto uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bifosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.
Inoltre, sono stati riportati casi sporadici di osteonecrosi di altri siti, tra cui l'anca e il femore, prevalentemente in pazienti adulti con cancro trattati con Acido Zolendronico Sandoz.
Dolore muscoloscheletrico
Durante l’esperienza post-marketing nei pazienti trattati con acido zoledronico è stato riportato dolore osseo, articolare e/o muscolare grave e occasionalmente invalidante. Tali segnalazioni sono tuttavia state infrequenti. Il tempo di insorgenza dei sintomi è variato da un giorno a diversi mesi dopo l’inizio del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha sperimentato un sollievo dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha sperimentato una recidiva dei sintomi quando è stato sottoposto a un ulteriore trattamento con Acido Zoledronico Sandoz o con un altro bisfosfonato.
Fratture atipiche del femore
In corso di terapia con i bisfosfonati sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente nei pazienti in terapia a lungo termine per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi lungo tutto il femore, a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sopracondiloidea. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima che si verifichi una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata anche riportata una guarigione limitata di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con i bisfosfonati, in attesa di una valutazione del paziente basata sulla determinazione a livello individuale del rapporto rischi/benefici.
Durante il trattamento con i bisfosfonati i pazienti devono essere istruiti affinché segnalino qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e i pazienti che dovessero manifestare tali sintomi devono essere valutati per la presenza di una frattura incompleta del femore.
Ipocalcemia
Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con Acido Zoledronico Sandoz. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l'ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Prestare particolare cautela quando Acido Zoledronico Sandoz è somministrato con medicinali noti per causare ipocalcemia, in quanto possono avere un effetto sinergico con conseguente grave ipocalcemia (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con Acido Zoledronico Sandoz deve essere misurato il calcio sierico e deve essere trattata l'ipocalcemia. I pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di calcio e vitamina D.
Eccipienti con effetto noto
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose ed è pertanto considerato praticamente “privo di sodio”.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
24
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza con agenti antitumorali, diuretici, antibiotici e analgesici di uso comune senza alcuna interazione clinica apparente. In vitro l’acido zoledronico dimostra di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo umano P450 (vedere il paragrafo 5.2), ma non sono stati effettuati specifici studi clinici di interazione.
Si raccomanda particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati siano somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell'ansa, poiché questi agenti possono avere un effetto additivo che provoca una diminuzione dei livelli sierici di calcio per periodi più prolungati del necessario (vedere paragrafo 4.4).
Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Sandoz viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Durante il trattamento si deve prestare attenzione anche all’eventuale insorgenza di ipomagnesemia.
Nei pazienti con mieloma multiplo il rischio di disfunzione renale può aumentare quando Acido Zoledronico Sandoz viene usato in combinazione con talidomide.
Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Sandoz viene somministrato con medicinali antiangiogenici dal momento che sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati concomitantemente con questi medicinali.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’acido zoledronico nelle donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione animale effettuati con acido zoledronico hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Zoledronico Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido zoledronico venga escreto o meno nel latte materno. Acido Zoledronico Sandoz è controindicato nelle donne che allattano (vedere il paragrafo 4.3).
Fertilità
L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali effetti avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Il medicinale ha dimostrato effetti farmacologici molto evidenti, considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, con conseguente ipocalcemia nel periparto, un effetto tipico della classe dei bisfosfonati, distocia e cessazione anticipata dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la definitiva determinazione degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Le reazioni avverse, come capogiri e sonnolenza, possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, pertanto deve essere prestata cautela quando si guidano veicoli e si utilizzano macchinari in corso di trattamento con Acido Zoledronico Sandoz.
4.8 effetti indesiderati
4.8 effetti indesideratiRiassunto del profilo di sicurezza
Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, brividi febbrili e artrite; questi sintomi si sono in genere risolti entro alcuni giorni (vedere la descrizione delle reazioni avverse selezionate).
25
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti derivati dall’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono elencate nella Tabella 1.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse, elencate nella Tabella 1, sono derivate dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing in seguito alla somministrazione in prevalenza cronica di acido zoledronico 4 mg.
Le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Non Comune: Raro: | Anemia Trombocitopenia, leucopenia Pancitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario Non Comune: Raro: | Reazione di ipersensibilità Edema angioneurotico |
| Disturbi psichiatrici Non Comune: Raro: | Ansia, disturbi del sonno Confusione |
| Patologie del sistema nervoso Comune: Non Comune: Molto raro: | Mal di testa Capogiri, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondaria a ipocalcemia) |
| Patologie dell’occhio Comune: Non Comune: Raro: Molto Raro: | Congiuntivite Visione offuscata, sclerite e infiammazione dell’orbita Uveite Episclerite |
| Patologie cardiache Non Comune: Raro: | Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che provoca sincope o collasso circolatorio Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non Comune: Raro: | Dispnea, tosse, broncocostrizione Malattia polmonare interstiziale |
| Patologie gastrointestinali Comune: Non Comune: | Nausea, vomito, diminuzione dell’appetito Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza delle fauci |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non Comune: | Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo 26
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
| Comune: Non Comune: Molto raro: | Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso Spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati) e di altri siti anatomici tra cui l’anca e il femore |
| Patologie renali e urinarie Comune: Non Comune: Raro: | Compromissione renale Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria Sindrome di Fanconi acquisita |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusi affaticamento, brividi febbrili, malessere e vampate) Non Comune: Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore toracico, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria Raro Artrite e gonfiore alle articolazioni come un sintomo di reazione di fase acuta | |
| Esami diagnostici Molto Comune: Comune: Non Comune: Raro: | Ipofosfatemia Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia Ipomagnesemia, ipokaliemia Iperkaliemia, ipernatriemia |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Compromissione della funzionalità renale
L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi su dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) è stata la seguente: mieloma multiplo (3,2%), tumore della prostata (3,1%), tumore del seno (4,3%), tumore del polmone e altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare il potenziale di un peggioramento della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione renale pre-esistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o l’adozione di un tempo di infusione più breve di quello attualmente raccomandato. In alcuni pazienti sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi già dopo la dose iniziale o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere il paragrafo 4.4).
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mandibola), principalmente nei pazienti con tumore trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Molti di questi pazienti erano anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi e hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite. La maggioranza delle segnalazioni si riferisce a pazienti con tumore sottoposti a estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali
Fibrillazione atriale
27
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
In uno studio randomizzato e controllato in doppio cieco della durata di 3 anni che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico 5 mg una volta all’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale è stata del 2,5% (96 su 3862) e dell’1,9% (75 su 3852) nelle pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di gravi eventi avversi di fibrillazione atriale è stata pari all’1,3% (51 su 3862) e allo 0,6% (22 su 3852) nelle pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo squilibrio osservato in questo studio non è stato rilevato in altri studi con acido zoledronico, compresi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane nei pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumento di incidenza della fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.
Reazione di fase acuta
Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite. Il tempo di insorgenza è ≤3 giorni dopo l’infusione di Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml e la reazione viene anche definita come sintomi “simil-influenzali” o “post-dose”.
Fratture atipiche del femore
Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa tipica della classe dei bisfosfonati).
Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia
L'ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall'uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un'associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un'associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere il paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione, poiché sono stati osservati compromissione renale (compresa insufficienza renale) e anomalie degli elettroliti sierici (inclusi calcio, fosforo e magnesio). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.
11. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: medicinali per il trattamento delle patologie dell’osso, bisfosfonati. codice ATC: M05 BA 08.
L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell’assorbimento osseo osteoclastico.
L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato ma non si conosce ancora l’esatto meccanismo molecolare che determina l’inibizione dell’attività
28
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso.
Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che possono contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:
- In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed antidolorifica.
- In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione.
Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso
Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, Acido Zoledronico 4 mg è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. Acido Zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente –rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Acido Zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con Acido Zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con Acido Zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.
In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, Acido Zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Acido Zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 2: risultati di efficacia (pazienti affetti da tumore della prostata trattati con terapia ormonale)
| Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture* | Radioterapia all’osso | ||||
| Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Percentuale di pazienti con SRE (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| Valore di p | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Tempo mediano al SRE (giorni) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| Valore di p | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Rateo di morbidità scheletrica | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| Valore di p | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| Riduzione del rischio di insorgenza di eventi multipli** (%) | 36 | – | NA | NA | NA | NA |
| Valore di p | 0,002 | NA | NA | |||
29
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
NR
NA
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
Prende in considerazione tutti gli eventi scheletrici, il numero totale e il tempo a ogni evento durante la prova clinica
Non raggiunto
Non applicabile
Tabella 3: risultati di efficacia (tumori solidi diversi da quello della mammella o della prostata)
| Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture | Radioterapia all’osso | ||||
| Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | Acido zoledronico 4 mg | Placeb o | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Percentuale di pazienti con SRE (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| Valore di p | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
| Tempo mediano al SRE (giorni) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| Valore di p | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
| Rateo di morbidità scheletrica | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| Valore di p | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
| Riduzione del rischio di insorgenza di eventi multipli (%) | 30,7 | – | NA | NA | NA | NA |
| Valore di p | 0,003 | NA | NA | |||
NR
NA
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
Prende in considerazione tutti gli eventi scheletrici, il numero totale e il tempo a ogni evento durante la prova clinica
Non raggiunto
Non applicabile
In un terzo studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati Acido Zoledronico 4 mg o pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con Acido Zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con Acido Zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.
Tabella 4: risultati di efficacia (pazienti affetti da tumore della mammella e mieloma multiplo)
| Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture | Radioterapia al | l’osso | |||
| Acido zoledronico 4 mg | Pam 90 mg | Acido zoledronico 4 mg | Pam 90 mg | Acido zoledronico 4 mg | Pam 90 m g | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Percentuale di pazienti con SRE (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| Valore di p | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Tempo mediano al SRE (giorni) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| Valore di p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
30
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
| Rateo di morbidità scheletrica | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Valore di p | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| Riduzione del rischio di insorgenza di eventi multipli (%) | 16 | – | NA | NA | NA | NA |
| Valore di p | 0,030 | NA | NA | |||
*
**
NR
NA
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
Prende in considerazione tutti gli eventi scheletrici, il numero totale e il tempo a ogni evento durante la prova clinica
Non raggiunto
Non applicabile
Acido Zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di Acido Zoledronico 4 mg sul rapporto di morbidità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto Acido Zoledronico 4 mg o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento Acido Zoledronico e placebo.
Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per Acido Zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento Acido Zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento Acido Zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Acido Zoledronico 4 mg rispetto al placebo.
Nel gruppo di trattamento Acido Zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per Acido Zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.
31
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH
Studi clinici nell’ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell’acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell’escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2–2,5 mg.
Per verificare gli effetti di Acido Zoledronico 4 mg in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi predefinita. Acido Zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:
Tabella 5: percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa per giorno negli studi combinati sulla TIH
Giorno 4
Giorno 7
Giorno 10
32
32Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
| Acido zoledronico 4 mg (N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005) | 88,4% (p=0,002) |
| Acido zoledronico 8 mg (N=90) | 55,6% (p=0,021) | 83,3% (p=0,010) | 86,7% (p=0,015)* |
| Pamidronato 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| *valori di p rispetto a pamidronato. | |||
Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ≥2,9 mmol/l) è stato compreso tra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni nei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per acido zoledronico 4 mg e 0,007 per acido zoledronico 8 mg). Non vi sono state differenze statisticamente significative tra le due dosi di acido zoledronico.
In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di Acido Zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con Acido Zoledronico 8 mg. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg di Acido Zoledronico.
Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.
Popolazione pediatrica
Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età
Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4–9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e < 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.
L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia di Acido Zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave in quanto parte del processo della malattia.
Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. La seguente classificazione
33
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
convenzionale è utilizzata: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 6: reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave1
| Patologie del sistema nervoso Comune: | Cefalea |
| Patologie cardiache Comune: | Tachicardia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: | Nasofaringite |
| Patologie gastrointestinali Molto Comune: Comune: | Vomito, nausea Dolore addominale |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolore alle estremità, artralgia, dolore muscoloscheletrico | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto Comune: Piressia, affaticamento Comune: Reazione di fase acuta, dolore | |
| Esami diagnostici Molto Comune: Comune: | Ipocalcemia Ipofosfatemia |
¹Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto di Acido Zoledronico (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Acido Zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 proprietà farmacocinetiche
Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, che sono risultati essere indipendenti dal dosaggio.
Dopo aver iniziato l’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.
L’acido zoledronico somministrato per via endovenosa è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con emivita plasmatica di (t½ α) 0,24 e (t½ β) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di (t½ γ) 146 ore. Non c’è accumulo dell’acido zoledronico nel plasma dopo dosi 34
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo.
Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso corporeo.
L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione ma non ha modificato il valore dell’area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).
Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro , l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.
La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione della funzionalità renale), o 50 ml/min (moderata compromissione della funzionalità renale), la corrispondente clearance prevista per l’acido zoledronico corrisponde rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
In uno studio in vitro, l'acido zoledronico ha mostrato una bassa affinità per i componenti cellulari del sangue umano, con un tasso medio di concentrazione plasmatica dello 0,59% in un intervallo da 30 ng/ml a 5000 ng/ml. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, con la frazione libera che va dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.
Categorie particolari di pazienti
Pazienti pediatrici
I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.
Tossicità subcronica e cronica
La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2–3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.
35
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.
I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell’animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels – NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06–0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell’uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo per l’acido zoledronico, ha prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonchè nei siti di iniezione.
Tossicità riproduttiva
L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi ≥ 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.
Mutagenicità e potenziale cancerogeno
Nei test di mutagenesi e di carcinogenesi condotti, l’acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.
12. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Mannitolo (E421)
Sodio citrato (E331)
Acqua per iniezioni
6.2 incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali a eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.
Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come per esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.
6.3 periodo di validità
3 anni.
Dopo la prima apertura: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Eliminare ogni residuo inutilizzato
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione ricostituita vedere il paragrafo 6.3.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione viene fornito in confezioni contenenti 1, 4 o 10 flaconi.
36
Documento reso disponibile da AIFA il 25/05/2018
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Flacone: flacone da 5 ml di plastica trasparente e incolore costituita da copolimero cicloolefinico con tappo di gomma bromobutilica e capsula in alluminio con linguetta a strappo di plastica.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Prima della somministrazione, 5,0 ml di concentrato contenuto in un flacone o il volume richiesto di concentrato prelevato devono essere ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% p/v o soluzione di glucosio al 5% p/v).
Ulteriori informazioni sulla manipolazione di Acido Zoledronico Sandoz, inclusa la guida sulla preparazione delle dosi ridotte, vengono fornite al paragrafo 4.2.
Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere adottate tecniche asettiche.
Solo per uso singolo.
Deve essere usata solo una soluzione limpida priva da particelle visibili e di decolorazione.
Gli operatori sanitari devono essere avvisati di non eliminare la quantità inutilizzata di Acido Zoledronico Sandoz attraverso il sistema di scarico domestico.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercioSandoz Spa
Largo U. Boccioni 1
21040 Origgio ( VA)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOAIC n. 042095048 – 4mg/5ml soluzione per infusione, 1 flacone in plastica
AIC n. 042095051 – 4mg/5ml soluzione per infusione, 4 flaconi in plastica
AIC n. 042095063 – 4mg/5ml soluzione per infusione, 10 flaconi in plastica
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione17/01/2013